• -Principe actif: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
• -Excipients: Excipiens pro capsula.
• +Principes actifs:
• +Lenvatinib sous forme de mésilate de lenvatinib.
• +Excipients
• +Excipiens pro capsula.
• -Kisplyx est indiqué en association avec l'évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales (CCR) avancé ayant reçu un traitement antérieur contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).
• +Carcinome à cellules rénales (RCC)
• +·Kisplyx est indiqué en association avec le pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +·Kisplyx est indiqué en association avec l'évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ayant reçu un traitement antérieur contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).
• -Posologie recommandée
• -La dose recommandée de Kisplyx est de 18 mg une fois par jour (une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg) associée à 5 mg d'évérolimus. La dose quotidienne de Kisplyx, et éventuellement celle de l'évérolimus, doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance.
• -Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient.
• -Une prise en charge médicale optimale des nausées, des vomissements et/ou de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement ou réduction de la dose du lenvatinib. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Dose recommandée
• +Traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales (RCC) avancé
• +La posologie recommandée de Kisplyx est de 20 mg par voie orale une fois par jour, en association avec 200 mg de pembrolizumab, administrés en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La dose quotidienne de lenvatinib doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance. Le traitement par le lenvatinib est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration du pembrolizumab doit être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la durée maximale de traitement telle qu'elle est indiquée dans l'Information professionnelle du pembrolizumab. Se référer à l'Information professionnelle pour des informations complémentaires concernant la posologie et le mode d'emploi du pembrolizumab.
• +Patients prétraités atteints d'un carcinome à cellules rénales (RCC) avancé
• +La dose recommandée de Kisplyx est de 18 mg une fois par jour associée à 5 mg d'évérolimus. La dose quotidienne de Kisplyx, et éventuellement celle de l'évérolimus, doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient. Se référer à l'Information professionnelle pour des informations complémentaires concernant la posologie et le mode d'emploi de l'évérolimus.
• -Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de Kisplyx. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Kisplyx, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Kisplyx, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration. En cas de toxicité vraisemblablement imputable au lenvatinib, le traitement doit être poursuivi après résolution ou amélioration des effets indésirables, à une posologie réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant. En cas de toxicité vraisemblablement imputable à l'évérolimus, l'administration de ce dernier doit être interrompue ou réduite à une administration un jour sur deux (voir l'information professionnelle de l'évérolimus). En cas de toxicité supposée du lenvatinib et de l'évérolimus, la dose de lenvatinib doit être réduite avant celle de l'évérolimus.
• -En cas de toxicité menaçant le pronostic vital (grade 4) à l'exception d'anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital qui dans ce cas doivent être traités comme des effets indésirables sévères (grade 3), le traitement doit être interrompu. Le traitement doit être également arrêté en cas de survenue d'un syndrome néphrotique et d'événement thromboembolique artériel.
• +Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Kisplyx. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Kisplyx, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Kisplyx, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration.
• +Une prise en charge médicale optimale des nausées, des vomissements et/ou de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement ou réduction de la dose de lenvatinib. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir «Mise en garde et précautions»).
• +En cas de toxicité menaçant le pronostic vital (grade 4) à l'exception d'anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital qui dans ce cas doivent être traitées comme des effets indésirables sévères (grade 3), le traitement doit être interrompu. Le traitement doit être également arrêté en cas de survenue d'un syndrome néphrotique et d'événement thromboembolique artériel.
• +Si Kisplyx est utilisé en association avec le pembrolizumab, la posologie de Kisplyx doit être interrompue, réduite ou le cas échéant arrêtée, conformément au tableau suivant. Il convient d'interrompre ou d'arrêter le traitement par le pembrolizumab conformément aux instructions figurant dans l'Information professionnelle du pembrolizumab. Aucune réduction de la dose n'est recommandée pour le pembrolizumab.
• +En association avec l'évérolimus: En cas de toxicité vraisemblablement imputable à Kisplyx, le traitement doit être poursuivi après résolution ou amélioration des effets indésirables, à une posologie réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant.
• +En cas de toxicité vraisemblablement imputable à l'évérolimus, l'administration de ce dernier doit être interrompue ou réduite à une administration un jour sur deux (voir l'Information professionnelle de l'évérolimus). En cas de toxicité supposée du lenvatinib et de l'évérolimus, la dose de Kisplyx doit être réduite avant celle de l'évérolimus.
• +
• -Palier de dose Dose quotidienne Nombre de capsules
• -Dose quotidienne recommandée 18 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg
• -Première réduction posologique 14 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg plus une capsule de 4 mg
• -Deuxième réduction posologique 10 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg
• -Troisième réduction posologique 8 mg une fois par jour Deux capsules de 4 mg
• +Traitement Dose quotidienne Réduction posologique
• +première deuxième troisième
• +RCC (en première ligne) 20 mg 14 mg 10 mg 8 mg
• +RCC (patients prétraités) 18 mg 14 mg 10 mg 8 mg
• +* Seules des données limitées sont disponibles pour les doses inférieures à 8 mg.
• -* Les données disponibles concernant les doses inférieures à 8 mg sont limitées.
• -Il n'existe pas de données concernant l'association pour la plupart des populations particulières. Les informations ci-après sont issues de l'expérience clinique du lenvatinib en monothérapie chez les patients présentant un cancer thyroïdien différencié (DTC; voir Information professionnelle de Lenvima®).
• +Il n'existe pas de données concernant l'association de lenvatinib avec l'évérolimus pour la plupart des populations particulières, quelques données sont disponibles pour l'association de lenvatinib et de pembrolizumab. Les autres informations sont issues de l'expérience clinique du lenvatinib en monothérapie chez les patients présentant un cancer thyroïdien différencié (DTC; voir Information professionnelle de Lenvima®).
• +Hormis pour les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux sévères (voir ci-dessous), il est recommandé d'instaurer le traitement de première ligne à la dose de 20 mg de Kisplyx une fois par jour en association avec le pembrolizumab, ou chez les patients prétraités à la dose de 18 mg de Kisplyx en association avec l'évérolimus, et de l'ajuster ensuite selon la tolérance individuelle.
• +
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de Kisplyx est de 10 mg une fois par jour, en association avec la dose d'évérolimus recommandée (voir Information professionnelle de l'évérolimus). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'association ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.
• +Les données relatives à l'association de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sont limitées. Aucune adaptation de la dose initiale recommandée de l'association n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour. Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab pour des informations concernant la posologie du pembrolizumab chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), aucune adaptation de la dose initiale recommandée de l'association de lenvatinib et d'évérolimus n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de Kisplyx est de 10 mg une fois par jour, en association avec la dose d'évérolimus recommandée (voir Information professionnelle de l'évérolimus). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'association ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 10 mg de Kisplyx et 5 mg d'évérolimus une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 10 mg de Kisplyx une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée. Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab ou de l'évérolimus pour des informations concernant la posologie du pembrolizumab ou de l'évérolimus chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données sont limitées chez les sujets de plus de 75 ans. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible.
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible (voir «Mises en garde et Précautions d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
• +La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Appartenance ethnique
• +Les données disponibles concernant l'utilisation et la posologie chez les patients d'origines ethniques autres qu'européenne ou asiatique sont limitées à ce jour.
• +Poids corporel inférieur à 60 kg
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données disponibles concernant les patients atteints d'un RCC dont le poids corporel est inférieur à 60 kg sont limitées.
• -Kisplyx doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.
• +Kisplyx doit être pris à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau. Le personnel soignant ne doit pas ouvrir les capsules afin d'éviter tout contact répété avec leur contenu.
• +Prise retardée
• -L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4,9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
• -Traitement anti-hypertensif recommandé:
• +L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4.9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
• +Traitement antihypertenseur recommandé:
• -L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• -Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlé régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kysplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
• +Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kisplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
• -Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
• +Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à la totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
• -Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En
• +cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentant des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.
• +Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentaient des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.
• -Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
• +Des cas de thromboembolie artérielle (incluant accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement thromboembolique artériel.
• +Contraceptifs oraux
• +On ne sait pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire non hormonale. On ignore si le lenvatinib augmente le risque d'événements thromboemboliques lorsqu'il est administré en association avec les contraceptifs oraux.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la prise de Kisplyx et la poursuivre pendant un mois après l'arrêt du traitement.
• -Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible.
• -Contraceptifs oraux
• -On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
• +Le lenvatinib doit être utilisé avec prudence chez les patients de plus de 75 ans, car ils ont montré une tolérance plus faible.
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP
• +Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP:
• -Agents modifiant le pH gastrique
• +Agents modifiant le pH gastrique:
• -Autres agents de chimiothérapie
• +Autres agents de chimiothérapie:
• -Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT
• -Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
• -Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase
• +Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT:
• +Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5' -diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
• +Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase:
• +Fertilité
• +Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (voir «Données précliniques»).
• -Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'information professionnelle de Lenvima®).
• +Le profil de sécurité du lenvatinib se base sur les données groupées de 497 patients atteints de RCC, qui ont été traités entre autres dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581 par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab, de 62 patients atteints de RCC qui ont été traités dans le cadre de l'étude 205 par le lenvatinib en association avec l'évérolimus et de 458 patients atteints de DTC et 496 patients atteints de CHC qui ont été traités par le lenvatinib en monothérapie.
• +Lenvatinib en association avec le pembrolizumab dans le traitement du RCC
• +Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab se base sur les données de 497 patients atteints de RCC. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée (61.8%), hypertension (51.5%), fatigue (47.1%), hypothyroïdie (45.1%), diminution de l'appétit (42.1%), nausées (39.6%), stomatite (36.6%), protéinurie (33.0%), dysphonie (32.8%) et arthralgie (32.4%). L'événement thromboembolique artériel le plus fréquent dans le groupe traité par le lenvatinib et le pembrolizumab était l'infarctus du myocarde (3.2 %).
• +Les effets indésirables sévères (grade ≥3) les plus fréquents étaient (≥5%) étaient: hypertension (26.2%), augmentation de la lipase (12.9%), diarrhée (9.5%), protéinurie (8.0%), augmentation de l'amylase (7.6%), perte de poids (7.2%) et fatigue (5.2%). Une tolérance réduite/une toxicité plus élevée a été mise en évidence avec le lenvatinib chez les patients âgés de plus de 75 ans. Chez les patients, chez lesquels, la dose a été réduite en raison d'événements indésirables, aucun effet défavorable sur l'efficacité du médicament n'a été constaté.
• +Des ajustements posologiques (interruptions, réductions de dose) du traitement par le lenvatinib, le pembrolizumab ou les deux en raison d'effets indésirables ont été effectués chez 80.1% des patients; le traitement par le lenvatinib a été interrompu chez 75.3% des patients et l'administration des deux médicaments chez 38.6% des patients. La dose de lenvatinib a été réduite chez 68.4% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) ayant entraîné une réduction de la dose de lenvatinib ou une interruption du traitement étaient: diarrhée (25.6%), hypertension (16.1%), protéinurie (13.7%), fatigue (13.1%), appétit réduit (10.9%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (10.7%), nausées (9.7%), asthénie (6.6%), stomatite (6.2%), augmentation de la lipase (5.6%) et vomissements (5.6%).
• +Un arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable est survenu chez 33.4 % des patients:. 23.7 %, pour le lenvatinib et 12.9 % pour les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt du lenvatinib, du pembrolizumab ou des deux étaient: infarctus du myocarde (2.4%), diarrhée (2.0%), protéinurie (1.8%) et éruption cutanée (1.4%). Les effets indésirables ayant entraîné le plus souvent (≥1%) un arrêt du lenvatinib étaient: infarctus du myocarde (2.2%), protéinurie (1.8%) et diarrhée (1.0%). Se référer à l'Information professionnelle du pembrolizumab pour des informations concernant l'arrêt du pembrolizumab.
• +Lenvatinib en association avec l'évérolimus dans le traitement du RCC
• +Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'Information professionnelle de Lenvima®).
• -Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11,3%), thromboembolie artérielle (3,9%)*, défaillance cardiaque (1,6%), hémorragies cérébrales (1,6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0,2%)* et insuffisance rénale (0,2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].
• -Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67,7% des patients et un arrêt du traitement chez 29,0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21,0%), thrombopénie (6,5%) et vomissements (6,5%).
• -Dans les études sur les DTC et RCC, des effets indésirables similaires ont été observés. Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.
• -Effets indésirables dans les études sur les DTC et RCC:
• -
• +Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11.3%), thromboembolie artérielle (3.9%)*, défaillance cardiaque (1.6%), hémorragies cérébrales (1.6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0.7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0.2%)* et insuffisance hépatique (0.2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].
• +Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67.7% des patients et un arrêt du traitement chez 29.0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21.0%), thrombopénie (6.5%) et vomissements (6.5%).
• +Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec l'association lenvatinib et pembrolizumab par rapport au lenvatinib en monothérapie étaient: hypothyroïdie (y compris THS sanguine augmentée), hypercholestérolémie, diarrhée, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse) et augmentation de la créatinine sanguine.
• +Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association de lenvatinib et d'évérolimus par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.
• +Dans les études sur les DTC et les RCC, des effets indésirables similaires ont été observés.
• +Effets indésirables du lenvatinib dans les études sur les RCC, DTC et les HCC (Kisplyx n'est pas autorisé pour les DTC et les HCC):
• +Les indications de fréquences des effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques se basent sur les fréquences des événements indésirables imputables à toute cause. Cela signifie qu'une partie des événements enregistrés comme étant des effets indésirables donnés pourraient être imputables à d'autres causes que le médicament, par exemple la maladie sous-jacente, d'autre(s) médicaments(s) ou des causes indépendantes des facteurs mentionnés. La classification est effectuée selon la fréquence observée la plus élevée, indépendamment de l'indication et de l'étude.
• +
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence effet indésirable
• -Infections et infestations très fréquent Infection urinaire (10,5%)
• -occasionnel Abcès périnéal
• -Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquent Thrombopéniea (14. 5%)
• -fréquent Lymphopéniea
• -occasionnel Infarctus splénique
• -Affections endocriniennes très fréquent Hypothyroïdie* (24,2%), TSH sanguine augmentée* (11,3%)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent Diminution de l'appétit (53,7%)‡, perte de poids (52,6%)‡, hypercholestérolémie*,b (35,5%), hypocalcémie (12,9%), déshydratation (12,9%), hypokaliémie (10.0%)
• -fréquent Hypomagnésémieb
• -Affections psychiatriques très fréquent Insomnie (16,1%)
• -Affections du système nerveux très fréquent Céphalées (35,8%), dysgueusie (16,8%), vertiges (16,2%)
• -fréquent Accident vasculaire cérébral
• -occasionnel Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, monoparésie, accident ischémique transitoire
• -Affections cardiaques fréquent Infarctus du myocarde**,c, insuffisance cardiaque, intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée
• -Affections vasculaires très fréquent Hypertensione (70,1%)‡, hémorragies**,d (40,4%), hypotension (11,1%)
• -indéterminée Anévrismes et dissections artérielles
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquent Dysphonie (35,6%), toux (37,1%)
• -fréquent Embolie pulmonaire**
• -occasionnel Pneumothorax#
• -Affections gastro-intestinales très fréquent Diarrhée (80,6%), vomissements (48,4%), nausées (45,2%), inflammations buccalesg (43,5%), douleurs abdominales f (37,1%), constipation (25,6%), douleurs buccalesh (24,5%), sécheresse buccale (16,6%), dyspepsie (16,1%)
• -fréquent Fistule anale, flatulence
• -Affections hépatobiliaires fréquent Aspartate aminotransférase augmentée, hypoalbuminémie, alanine-aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée, bilirubinémie augmentée
• -occasionnel Atteinte hépatocellulaire/hépatitei
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané très fréquent Érythrodysesthésie palmo-plantaire (34,1%)‡, rash (22,6%), alopécie (13,3%)
• -fréquent Hyperkératose
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques très fréquent Arthralgie (30,8%), dorsalgie (24,2%), myalgie (19,7%), douleurs des extrémités (18,1%), douleur musculosquelettique (17,5%)
• -occasionnel Ostéonécrose de la mâchoire
• -Affections du rein et des voies urinaires très fréquent Protéinurie (38,9%)‡
• -fréquent Insuffisance rénale**,j, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée
• -occasionnel Syndrome néphrotique#
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration très fréquent Fatigue (59,7%), œdème périphérique (33,9%), asthénie (25,1%),
• -fréquent Malaise
• -occasionnel Troubles de la cicatrisation#
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Monothérapie ou association avec l'évérolimus Association avec le pembrolizumab
• +Infections et infestations très fréquent Infection urinaire (10.5%)
• +fréquent Infection des voies urinaires
• +occasionnel Abcès périnéal Abcès périnéal
• +Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquent Thrombopénie* (28.5%), leucopénie* (12.5%), neutropénie* (13.1%)
• +fréquent Lymphopéniea Lymphopéniea, thrombopéniea, leucopéniea, neutropénie
• +occasionnel Infarctus splénique
• +Affections endocriniennes très fréquent Hypothyroïdie* (24.2%), TSH sanguine augmentée* (11.3%) Hypothyroïdie* (45.1%), TSH sanguine augmentée (10.5%)
• +fréquent Hyperthyroïdie§ Insuffisance surrénale§
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent Diminution de l'appétit‡ (53.7%), perte de poids (52.6%)‡, hypercholestérolémie*, b (35.5%), hypocalcémie (12.9%), déshydratation (12.9%), hypokaliémie (10.0%) Diminution de l'appétit (42.1%), perte de poids (29.6%), hypercholestérolémieb (12.7%)
• +fréquent Hypomagnésémieb Hypocalcémie, hypokaliémie, déshydratation, hypomagnésémieb
• +Affections psychiatriques très fréquent Insomnie (16.1%) Insomnie (11.5%)
• +Affections du système nerveux très fréquent Céphalées (35.8%), dysgueusie (16.8%), vertiges (16.2%) Céphalées (24.5%), dysgueusie (12.7%), vertiges (12.3%)
• +fréquent Accident vasculaire cérébral
• +occasionnel Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, monoparésie, accident ischémique transitoire Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral
• +Affections cardiaques fréquent Infarctus du myocarde**, c, insuffisance cardiaque, intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée Infarctus du myocarde **, c, intervalle QT prolongé à l'ECG
• +occasionnel Insuffisance cardiaque**, diminution de la fraction d'éjection
• +Affections vasculaires très fréquent Hypertension‡e (70.1%), hémorragies**, d (40.4%), hypotension (11.1%) Hypertension**, e (52.1%), hémorragies**, d (29.4%)
• +fréquent Hypotension
• +indéterminée Anévrismes et dissections artérielles Anévrismes et dissections artérielles**
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquent Dysphonie (35.6%), toux (37.1%) Dysphonie (32.8%) toux (27.4%)
• +fréquent Embolie pulmonaire** Embolie pulmonaire**
• +occasionnel Pneumothorax#
• +Affections gastro-intestinales très fréquent Diarrhée (80.6%), vomissements (48.4%), nausées (45.2%), inflammations buccalesg (43.5%), douleurs abdominales f (37.1%), constipation (25.6%), douleurs buccalesh (24.5%), sécheresse buccale (16.6%), dyspepsie (16.1%) Diarrhée (61.8%), inflammations buccalesg (39.0%), nausées (29.6%), douleurs abdominalesf (29.6%), vomissements (27.2%), constipation (26.6%), amylase augmentée (16.3%), lipase augmentée (15.5%), douleurs buccalesh (15.1%), dyspepsie (11.7%), sécheresse buccale (11.1%)
• +fréquent Fistule anale, flatulence Pancréatitei, flatulence
• +occasionnel Pancréatite, colite Fistule anale, colite
• +Affections hépatobiliaires très fréquent Bilirubinémie augmentée *,‡ (16.5%), hypoalbuminémie (12.1%), alanine-aminotransférase augmentée* (11.1%), aspartate aminotransférase augmentée* (13.7%) Alanine-aminotransférase augmentée (11.9%), aspartate aminotransférase augmentée* (11.1%)
• +fréquent Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, trouble de la fonction hépatique, gamma-glutamyltransférase augmentéek Cholécystite, troubles de la fonction hépatique, hypoalbuminémie, bilirubinémie augmentéej, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentéek
• +occasionnel Atteinte hépatocellulaire/hépatitem Insuffisance hépatique**, k, encéphalopathie hépatiquel, atteinte hépatocellulaire/hépatitem
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané très fréquent Érythrodysesthésie palmo-plantaire‡ (34.1%), rash (22.6%), alopécie (13.3%) Érythrodysesthésie palmo-plantaire (29.0%), rash (23.9%)
• +fréquent Hyperkératose
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques très fréquent Arthralgie (30.8%), dorsalgie (24.2%), myalgie (19.7%), douleurs des extrémités (18.1%), douleur musculo-squelettique (17.5%) Arthralgie (32.4%), dorsalgie (17.7%), myalgie (15.3%), douleurs des extrémités (13.9%), douleur musculo-squelettique (13.5%)
• +occasionnel Ostéonécrose de la mâchoire
• +Affections du rein et des voies urinaires très fréquent Protéinurie ‡ (38.9%) Protéinurie (33.0%), créatininémie augmentée ** (14.9%)
• +fréquent Insuffisance rénale**, j, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée Insuffisance rénale, urée sanguine augmentée
• +occasionnel Syndrome néphrotique# Troubles de la fonction rénale, syndrome néphrotique
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration très fréquent Fatigue (59.7%), œdème périphérique (33.9%), asthénie (25.1%), Fatigue (47.1%), asthénie (16.9%), œdème périphérique (13.5%)
• +fréquent Malaise Malaise
• +occasionnel Troubles de la cicatrisation# Troubles de la cicatrisation, fistules non gastro-intestinaleso
• +Fréquence inconnue Fistules non gastro-intestinales #, o
• -*: Ces effets indésirables sont mentionnés dans la catégorie de fréquence selon l'incidence du traitement en combinaison dans l'étude pivot sur les RCC, les quels sont plus hauts que dans la monothérapie dans l'étude pivot sur les DTC.
• +*: Ces effets indésirables sont plus fréquemment observés avec le traitement en association qu'avec le lenvatinib en monothérapie.
• +§: Observée uniquement en association avec le pembrolizumab, mais pas avec Kisplyx en monothérapie
• -a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
• +a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée. Le terme neutropénie inclut neutropénie et numération de neutrophiles diminuée. Le terme leucopénie inclut leucopénie et numération de globules blancs diminuée.
• -i: Le terme lésions hépatocellulaires et hépatites inclut: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
• -j: Le terme insuffisance rénale inclut: défaillance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
• +i: Le terme pancréatite inclut pancréatite et pancréatite aiguë.
• +j: Le terme bilirubinémie augmentée inclut hyperbilirubinémie, bilirubine sanguine augmentée, ictère et bilirubine conjuguée augmentée. Le terme hypoalbuminémie inclut hypoalbuminémie et albumine sanguine diminuée.
• +k: Le terme insuffisance hépatique inclut insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique chronique.
• +l: Le terme encéphalopathie hépatique inclut encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique et encéphalopathie.
• +m: Le terme atteinte hépatocellulaire et hépatite incluent atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
• +n: Le terme insuffisance rénale inclut insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
• +o: Le terme fistules non gastro-intestinales inclut les fistules touchant des régions du corps autres que l'estomac et l'intestin, par ex. les fistules trachéales, les fistules œsophagiennes, les fistules cutanées et les fistules de l'appareil génital féminin.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +
• -Code ATC
• +Code ATC:
• -Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
• +Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET. Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal dirigé contre PD-1, qu'avec chacun des deux traitements en monothérapie.
• -Electrophysiologie cardiaque
• +Électrophysiologie cardiaque
• -Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique. L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolismus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13,6 mg de lenvatinib (75,4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4,7 mg d'évérolimus (93,7% de la dose prévue de 5 mg).
• -Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basé sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).
• +Traitement de première ligne des patients atteints de RCC en association avec le pembrolizumab
• +L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée dans le cadre de l'étude 307/Keynote-581, une étude multicentrique, randomisée en ouvert effectuée chez 1'069 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé avec un contingent à cellules claires, incluant d'autres composantes histologiques telles que des caractéristiques sarcomatoïdes et papillaires et traités en première ligne. Les patients ont été inclus indépendamment du statut de l'expression tumorale de PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou une autre affection nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée par région géographique (Amérique du Nord et Europe de l'Ouest versus le «reste du monde») et par groupe de pronostics selon la classification MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (favorable, intermédiaire, défavorable).
• +Les patients ont été affectés par randomisation à l'un des bras de traitement suivants: lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec le pembrolizumab à la dose de 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 355) ou lenvatinib à la dose de 18 mg par voie orale, une fois par jour, en association avec l'évérolimus à la dose de 5 mg par voie orale, une fois par jour (n = 357) ou sunitinib à la dose de 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines sans traitement (n = 357). Tous les patients du groupe de traitement lenvatinib plus pembrolizumab ont commencé le lenvatinib à la dose de 20 mg par voie orale, une fois par jour. Le délai médian jusqu'à la première réduction de la dose de lenvatinib était de 1.9 mois. La dose quotidienne moyenne médiane de lenvatinib était de 14 mg. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie, qui a été confirmée par le médecin investigateur et par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Radiologic Review Committee, IRC) selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1). La poursuite du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était autorisée même au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST, dans la mesure où le patient était cliniquement stable et que l'investigateur jugeait qu'il continuait à tirer un bénéfice du traitement.
• +L'administration du pembrolizumab a été poursuivie pendant au maximum 24 mois; le traitement par le lenvatinib a pu toutefois aussi être poursuivi au-delà de 24 mois. L'évaluation du statut tumoral effectuée à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
• +La répartition des 355 patients du bras lenvatinib-pembrolizumab et des 357 patients du bras sunitinib dans les catégories de pronostic selon la classification du MSKCC était de 27% pour le pronostic favorable, de 64% pour le pronostic intermédiaire et 9% pour le pronostic défavorable; la répartition de ces patients dans les catégories de risque de l'IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) était de 33% pour le risque favorable, de 56% pour le risque intermédiaire et 10% pour le risque défavorable. Les caractéristiques du sous-groupe évalué ici avec un profil pronostique MSKCC intermédiaire/défavorable (259 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 260 patients dans le bras sunitinib) étaient: âge médian de 62 ans (intervalle: 30 à 86 ans); 40% des patients avaient 65 ans ou plus, 75% des patients étaient des hommes; 76% des patients étaient blancs, 20% des patients étaient d'origine asiatique, 1% des patients étaient noirs et 1% des patients étaient d'autres origines ethniques; 21% et 78% des patients présentaient un KPS à l'inclusion de 70 à 80 ou de 90 à 100. 99 % des patients avaient une maladie métastatique et 1 % une maladie localement avancée. Les sites fréquents de métastases chez les patients étaient les poumons (71 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (30 %). Les caractéristiques à l'inclusion pour les sous-groupes IMDC à risque intermédiaire/défavorable (243 patients dans le bras lenvatinib-pembrolizumab et 229 patients dans le bras sunitinib) étaient comparables. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur les critères RECIST 1.1 et déterminée par l'IRC. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif (ORR). La durée médiane du traitement par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab était de 17.0 mois par rapport à 7.8 mois dans le cas du traitement par le sunitinib.
• +L'association de lenvatinib et de pembrolizumab a permis des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR, par rapport au sunitinib. L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab par rapport au sunitinib pour les patients présentant un risque intermédiaire/faible selon la classification MSKCC et l'IMDC est résumée ci-dessous.
• +Profil pronostique intermédiaire/défavorable selon la classification MSKCC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.5 mois)
• +·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.7; 27.6) versus 7.2 mois (5.6; 9.2), Hazard Ratio (HR, rapport de risque) 0.40 (IC à 95% 0.31; 0.52), p < 0.0001
• +·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois 88.6 % versus 75.0%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 64.1%, HR (0.63 (0.46; 0.87), p 0.0041
• +·ORR: 71.4% (IC à 95%: 65.9; 76.9) versus 29.2% (23.7; 34.8). La proportion de réponses complètes et partielles était de 15.1% et 56.4%, respectivement 3.5% et 25.8%.
• +Profil pronostique intermédiaire/défavorable IMDC (pour une durée de suivi de l'OS de 26.7 mois)
• +·PFS médiane: 22.1 mois (IC à 95%: 16.6; 27.6) versus 5.9 mois (5.6; 7.5), Hazard Ratio (HR) 0.36 (IC à 95% 0.28; 0.47), p < 0.0001
• +·OS médiane: non atteinte, taux d'OS à 12 mois88.7 % versus 73.4%, taux d'OS à 24 mois 74.4 % versus 61.1%, HR (0.58 (0.42; 0.80), p 0.0009
• +·ORR: 72.4% (IC à 95%: 66.8; 78.0) versus 28.8% (23.0; 34.7). La proportion de réponses complètes et partielles était de 14.0% et 58.4%, respectivement de 3.9% et 24.9%.
• +Patients atteints de RCC prétraités en association avec l'évérolimus
• +Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique (étude 205). L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolimus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11.5 g/dl vs >11.5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13.6 mg de lenvatinib (75.4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4.7 mg d'évérolimus (93.7% de la dose prévue de 5 mg).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basée sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).
• -L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1.Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.
• -L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12,8 versus 5,6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0,45, [IC 95%: 0,26; 0,79], p = 0,003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35,5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.
• +L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.
• +L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12.8 versus 5.6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0.45, [IC 95%: 0.26; 0.79], p = 0.003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35.5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.
• +Statut de performance
• +Les patients présentant un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus étaient exclus de l'étude 205, les patients ayant un score KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 étaient exclus de l'étude 307. Le rapport bénéfice-risque chez ces patients n'a pas été évalué.
• +
• -Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (tmaxde 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.
• -Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.
• +Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (tmax de 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.
• +Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3.2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.
• -Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).
• -Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6.
• +Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (0.3 - 30 μg/ml, mésilate) (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).
• +Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6. Des liaisons comparables aux protéines plasmatiques (97% à 99%) sans dépendance aux concentrations de lenvatinib (0.2 à 1.2 μg/ml) ont été observées dans le plasma des patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux et de sujets présentant des caractéristiques identiques.
• -Elimination
• -La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2,5%).
• +Élimination
• +La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2.5%).
• -Age, sexe, poids, origine ethnique
• +Âge, sexe, poids, origine ethnique
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +
• -Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. A des doses de 1,0 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.
• -Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0,03 mg/kg (environ 0,03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0,03 mg/kg. Des doses de 0,5 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.
• +Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. À des doses de 1.0 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.
• +Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.03 mg/kg (environ 0.03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0.03 mg/kg. Des doses de 0.5 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.
• -Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1,2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.
• +Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1.2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 ºC. Le médicament est à tenir hors de portée des enfants et dans son blister original.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 ºC. Conserver le médicament hors de portée des enfants et dans le blister original.
• -Mars 2021.
• +Mai 2022.