• -Principes actifs :
• +Principes actifs
• -Phosphate disodique heptahydraté
• -Phosphate monosodique monohydraté
• -Eau pour préparations injectables
• +Phosphate disodique 7 H2O
• +Phosphate monosodique 1 H2O
• +Eau pour solution injectable
• -Strensiq est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus avant l'âge de 18 ans pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.
• +Strensiq est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie dont les premiers signes sont apparus dans l’enfance et l’adolescence, pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.
• -·Posologie usuelle
• -Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie souscutanée trois fois par semaine ou de 1 mg/kg par voie souscutanée six fois par semaine.
• -Se reporter au tableau de la posologie cidessous pour des informations plus détaillées.
• -Poids (kg) En cas d’injection 3 fois par semaine En cas d’injection 6 fois par semaine
• +·Posologie
• +Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois fois par semaine ou de 1 &mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.
• +Se reporter au tableau de la posologie ci-dessous pour des informations plus détaillées.
• +Poids (kg) En cas d’injection 3 x par semaine En cas d’injection 6 x par semaine
• -90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x 2)
• +90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2)
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• -La sécurité et l’efficacité de Strensiq chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées et aucun schéma posologique spécifique ne peut être recommandé chez ces patients.
• +Troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +La sécurité et l’efficacité de Strensiq chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées. C’est pourquoi, aucun schéma posologique spécifique ne peut être recommandé chez ces patients.
• -Strensiq doit être administré uniquement par voie souscutanée. Il n’est pas destiné à être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Strensiq doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Il n’est pas destiné à être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Les patients ne peuvent s’autoinjecter le médicament qu’après avoir été correctement formés aux procédures d’administration.
• +Les patients ne peuvent s’auto-injecter le médicament qu’après avoir été correctement formés aux procédures d’administration.
• -Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus d’1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, un rash, un prurit et une hypoesthésie buccale. En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• -Les risques et les bénéfices de la réadministration de Strensiq chez des patients ayant présenté une réaction sévère doivent être évalués en prenant en compte les autres facteurs susceptibles de contribuer au risque de réaction d’hypersensibilité, tels qu’une infection concomitante et/ou l’utilisation d’antibiotiques. S’il est décidé de ré-administrer le médicament, la réintroduction doit se faire sous surveillance médicale et l’utilisation d’un traitement médicamenteux préalable approprié doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la réapparition de signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
• +Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus de 1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, une éruption cutanée, un prurit et une hypoesthésie buccale En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• +Les risques et les bénéfices de la réadministration de Strensiq chez des patients ayant présenté une réaction sévère doivent être évalués en prenant en compte les autres facteurs susceptibles de contribuer au risque de réaction d’hypersensibilité, tels qu’une infection concomitante et/ou l’utilisation d’antibiotiques. S’il est décidé de réadministrer le médicament, la réintroduction doit se faire sous surveillance médicale et l’utilisation d’un traitement médicamenteux préalable approprié doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la réapparition de signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
• -L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, rash, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. Le changement de site d'injection peut contribuer à minimiser ces réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa et certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
• +L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, éruption cutanée, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. Le changement de site d'injection peut contribuer à minimiser ces réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa Certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
• -Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne ou l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et l'apparition d'une malformation d'Arnold Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée ; dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Une craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), ou l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et l'apparition d'une malformation d'Arnold Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Une craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• -Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• -Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfostase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
• +Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfotase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est, par conséquent, recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Le cas échéant, une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
• -Excipients
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’estàdire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Excipients :
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -L’asfotase alfa contient un domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissuspécifique. L’administration de l’asfotase alfa interférera avec le dosage de routine de la phosphatase alcaline sérique par les laboratoires hospitaliers, en générant des valeurs d’activité de phosphatase alcaline sérique de plusieurs milliers d’unités par litre. Les résultats d’activité de l’asfotase alfa ne doivent pas être comparés à ceux de l’activité de la phosphatase alcaline sérique en raison des caractéristiques différentes des deux enzymes.
• +L’asfotase alfa contient un domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu spécifique. L’administration de l’asfotase alfa interférera avec le dosage de routine de la phosphatase alcaline sérique par les laboratoires hospitaliers, en générant des valeurs d’activité de phosphatase alcaline sérique de plusieurs milliers d’unités par litre. Les résultats d’activité de l’asfotase alfa ne doivent pas être comparés à ceux de l’activité de la phosphatase alcaline sérique en raison des caractéristiques différentes des deux enzymes.
• -Grossesse, Allaitement
• -Grossesse
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse :
• -Après administrations répétées par voie souscutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf. « Données précliniques »). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -Allaitement
• -Les données concernant l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel sont insuffisantes. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’asfotase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.6
• +Après administrations répétées par voie sous-cutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Allaitement :
• +Les données concernant l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel sont insuffisantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’asfotase alfa. Il convient de prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Résumé du profil de sécurité
• +Résumé du profil de sécurité d’emploi
• -Les effets indésirables ont été observés dans des études cliniques. Les effets indésirables observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables ont été observés dans des études cliniques. Les effets indésirables suivants observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• -Fréquent: réactions anaplylactoïdes, hypersensibilité
• +Fréquent : réactions anaphylactoïdes, hypersensibilité
• -Fréquent: cellulite au site d’injection.
• +Fréquent : cellulite au site d’injection.
• -Fréquent: tendance ecchymotique.
• +Fréquent : tendance ecchymotique.
• -Fréquent : hypocalcémie
• +Fréquent : Hypocalcémie
• -Très fréquent: céphalées.
• +Très fréquent : Céphalées.
• -Fréquent: bouffées de chaleur.
• -Affections gastrointestinales
• -Fréquent: hypoesthésie buccale, nausées.
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Très fréquent: érythème.
• -Fréquent: coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
• +Fréquent : bouffées de chaleur.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent : hypoesthésie buccale, nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent : érythème.
• +Fréquent : coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
• -Fréquent: néphrolithiase
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Très fréquent: extrémités douloureuses.
• -Fréquent: myalgies.
• +Fréquent : néphrolithiase
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent : extrémités douloureuses.
• +Fréquent : myalgies.
• -Très fréquent: réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
• -Fréquent: frissons.
• +Très fréquent : réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
• +Fréquent : frissons.
• -Très fréquent: contusion.
• -Fréquent: cicatrice.
• +Très fréquent : contusion
• +Fréquent : cicatrice
• -Les réactions d’hypersensibilité comprennent: érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, éruption cutanée, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
• +Les réactions d’hypersensibilité comprennent : érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, éruption cutanée, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
• -Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps antimédicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après l’inclusion. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
• -Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité ; cependant il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs.
• +Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti médicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après le début du traitement. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
• +Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps dirigés contre le médicament ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité. Cependant, au cours des études, il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs pour les anticorps anti-médicament pendant toute la durée de l’étude.
• -Aucun cas de surdosage n’a été reporté à ce jour.
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• -Code ATC : A16AB13
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• -L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FCdécaaspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du décaaspartate.
• +Code ATC :
• +A16AB13
• +Mécanisme d’action
• +L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés, composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du déca aspartate.
• -L’asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcline non tissu-spécifique et un fragment FCdécaaspartate possédant une activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• +L’asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate possédant une activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• +Pharmacodynamique
• +Voir « Mécanisme d’action »
• +
• -Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants: élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphysométaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphysométaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
• -Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit: -3 = aggravation sévère, -2 = aggravation modérée, -1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasicomplète ou complète. Individual studies had additional key parameters as indicated.
• +Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants : élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphyso-métaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphyso-métaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
• +Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit : 3 = aggravation sévère, 2 = aggravation modérée, 1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasi complète ou complète. Dans chaque étude, des paramètres importants supplémentaires ont été définis, comme indiqué dans chaque cas.
• -L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). 5 patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatase avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
• +L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). Cinq patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
• -La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde:
• -l’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) mm lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) mm à la semaine 24 ;
• -le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24 ;
• -le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
• +La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde :
• +-L’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) m lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) m à la semaine 24.
• +-Le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.
• +-Le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
• -Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa : 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC ; 1 patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
• -Chez les témoins historiques: 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
• +Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa, 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Un patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
• +Chez les témoins historiques, 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et dix patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels neuf patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI-C à la semaine 24 :
• -Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI-C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez quatre patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
• +L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et 10 patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels 9 patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
• +L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI C à la semaine 24 :
• +Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez 4 patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
• -À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation RGI-C ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
• +À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation « Radiographic Global Impression of Change » ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
• -L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. 19 patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois) Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
• -Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa :
• -groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24 ;
• -groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48 ;
• +L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois). Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les résultats obtenus à partir des biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
• +Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa. Les conclusions suivantes ont été tirées :
• +groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24.
• +groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48.
• -L'évaluation de la fonction respiratoire était un critère secondaire clé dans les études infantiles. L’histoire naturelle des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie semble indiquer que la mortalité est élevée lorsqu’une ventilation mécanique est nécessaire
• -Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB-010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
• -Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation: de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI-C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.
• +L'évaluation de la fonction respiratoire était un critère secondaire clé dans les études des patients atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie. L’histoire naturelle des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie semble indiquer que la mortalité est élevée lorsqu’une ventilation mécanique est nécessaire.
• +Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB- 010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
• +Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation : de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.
• -·Absorption :
• -La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie souscutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
• -·Distribution :
• -Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5).
• -·Élimination :
• +Absorption
• +La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie sous-cutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
• +Distribution
• +Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5)
• +Métabolisme
• +Aucune donnée
• +Elimination
• -Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie souscutanée, la demivie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
• -Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, ce qui justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
• -·Cinétique pour certains groupes de patients
• -La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie souscutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie souscutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection souscutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie souscutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASCt) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie souscutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASCt moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième doses.
• -L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie souscutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• -·Linéarité/nonlinéarité
• -Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie souscutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité et il a été estimé globalement que les expositions pharmacocinétiques étaient diminuées de moins de 20 %.
• +Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
• +Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique. Ceci justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection sous-cutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie sous-cutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASC) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie sous-cutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASC moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième dose.
• +L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• +Linéarité/non linéarité
• +Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie sous-cutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité. Il a été estimé globalement que l’exposition pharmacocinétique était diminuée de moins de 20 %.
• -Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie souscutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines. Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
• +Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines.Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
• -·Incompatibilités
• +Incompatibilités
• -·Stabilité
• -24 mois
• -La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 3 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
• -·Remarques particulières concernant le stockage
• +Stabilité
• +30 mois
• +La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 3 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -·Remarques concernant la manipulation
• +Tenir hors de portée des enfants
• +Remarques concernant la manipulation
• -Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 100 mg d’asfotase alfa (A)
• -Juin 2020
• +Décembre 2020