• -Principe actif :
• +Principes actifs :
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable (pour injection souscutanée).
• -Solution aqueuse, limpide, incolore à légèrement jaune ; pH 7,4.
• -Nature et contenu de l'emballage extérieur : flacon de 2 ou 3 ml (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylique, d’un sceau en aluminium et d'un couvercle de type flip off en polypropylène.
• -·Strensiq 40 mg/ml solution injectable
• -Chaque ml de solution contient 40 mg d’asfotase alfa.
• -1 emballage 12 mg/0.3 ml contient 1 ou 12 flacon(s)
• -Chaque flacon contient 0,3 ml de solution et 12 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -1 emballage 18 mg/0.45 ml contient 1 ou 12 flacon(s)
• -Chaque flacon contient 0,45 ml de solution et 18 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -1 emballage 28 mg/0.7 ml contient 1 ou 12 flacon(s)
• -Chaque flacon contient 0,7 ml de solution et 28 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -1 emballage 40 mg/1 ml contient 1 ou 12 flacon(s)
• -Chaque flacon contient 1 ml de solution et 40 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -·Strensiq 100 mg/ml solution injectable
• -Chaque ml de solution contient 100 mg d’asfotase alfa.
• -1 emballage 80 mg/0.8 ml contient 1 ou 12 flacon(s)
• -Chaque flacon contient 0,8 ml de solution et 80 mg d’asfotase alfa (100 mg/ml).
• -Indications / Possibilités d’emploi
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie / Mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -·Posologie
• +·Posologie usuelle
• -·Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance rénale ou hépatique
• +·Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• -Sujets âgés
• +Patients âgés
• -·Méthode d’administration
• +·Mode d’administration
• -Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, des nausées, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus d’un an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, un rash, un prurit et une hypoesthésie buccale. En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• +Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus d’1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, un rash, un prurit et une hypoesthésie buccale. En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• -L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, rash, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). L’alternance des sites d’injection contribue généralement à gérer efficacement ces réactions. En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives.
• +L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, rash, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. L’alternance des sites d’injection contribue généralement à gérer efficacement de telles réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa et certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
• +Lipodystrophie
• +Des cas de lipodystrophie localisée, notamment de lipoatrophie et de lipohypertrophie, aux sites d’injection ont été rapportés après plusieurs mois de traitement chez les patients recevant Strensiq dans les études cliniques (voir rubrique « Effets indésirables »). Il est recommandé aux patients d’utiliser une technique d'injection correcte et d’alterner les sites d'injection (voir rubrique
• +« Posologie / Mode d’emploi »).
• -Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), comprenant également l’aggravation d’une craniosynostose préexistante, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée ; dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. La craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), comprenant également l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et des cas de malformation d’Arnold-Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée ; dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. La craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• -Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser régulièrement un examen ophtalmologique et une échographie rénale chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser régulièrement un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• -La phosphatase alcaline (PA) est utilisée comme réactif de détection dans de nombreux dosages de routine. La présence d’asfotase alfa dans les échantillons de biologie clinique peut entraîner l’obtention de valeurs aberrantes.
• +La phosphatase alcaline (PA) est utilisée comme réactif de détection dans de nombreux dosages de routine. La présence d’asfotase alfa dans les échantillons biologiques peut entraîner l’obtention de valeurs aberrantes.
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de l’asfotase alfa chez la femme enceinte.
• +Les données concernant l’utilisation de l’asfotase alfa chez la femme enceinte sont insuffisantes.
• -Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu.
• -L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par l’asfotase alfa.
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’asfotase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Des réactions graves liées à l’injection ont été rapportées chez deux patients sans entraîner l’arrêt du traitement par l’asfotase alfa : fièvre et frissons chez un patient atteint de la forme infantile de l’hypophosphatasie et hypoesthésie buccale, extrémités douloureuses, frissons et céphalées chez un patient atteint de la forme juvénile de l’hypophosphatasie.
• +Les données de sécurité soumises correspondent aux données d’exposition de 112 patients atteints de la forme périnatale/infantile (n = 89), juvénile (n = 22) ou adulte (n = 1) de l’hypophosphatasie (l’âge à l’inclusion allait de 1 jour à 66,5 ans) traités par l’asfotase alfa, avec une durée de traitement comprise entre 1 jour et 391,9 semaines [7,5 ans]). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont été rapportés au cours des études cliniques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent : hypocalcémie
• -Fréquent: lipohypertrophie, cutis laxa, coloration anormale de la peau incluant hypopigmentation, troubles cutanés (vergetures).
• +Fréquent: coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: néphrolithiase
• +
• -Très fréquent: réactions au site d’injection1, fièvre, irritabilité.
• +Très fréquent: réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
• -Les réactions au site d’injection (incluant érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, ecchymose, hypertrophie, induration, atrophie, nodule, rash, papule, hématome, inflammation, urticaire, chaleur, hémorragie, cellulite et tuméfaction au site d’injection) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 73 % des patients dans les études cliniques. La fréquence des réactions au site d’injection a été plus élevée chez les patients atteints de la forme juvénile de l’hypophosphatasie et chez les patients qui recevaient des injections 6 fois par semaine (versus 3 fois par semaine). Dans la majorité des cas, les réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et aucune n’a été rapportée comme étant un effet indésirable grave. Deux patients ont présenté des réactions au site d’injection ayant entraîné des réductions de leur dose d’asfotase alfa.
• -Parmi les patients traités dans les études cliniques, un patient a présenté une réaction sévère au site d’injection consistant en une coloration anormale du site d’injection ayant entraîné l’arrêt du traitement.
• +Les réactions au site d’injection (incluant atrophie, abcès, érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, contusion, ecchymose, lipodystrophie (lipoatrophie ou lipohypertrophie), induration, nodule, rash, papule, hématome, inflammation, urticaire, calcification, chaleur, hémorragie, cellulite, cicatrice, tuméfaction, extravasation, exfoliation et vésicules) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 74 % des patients dans les études cliniques. La plupart des réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et, dans la majorité des cas (> 99 %), elles ont été rapportées comme étant non graves.
• +Un patient est sorti de l’étude en raison d’une hypersensibilité au site d’injection.
• -Les réactions d’hypersensibilité comprennent: érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, irritabilité, nausées, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie.
• +Les réactions d’hypersensibilité comprennent: érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, rash, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
• -Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 69 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données après l’inclusion sont disponibles, 56 (81,2 %) ont été testés positifs pour les anticorps antimédicament à un certain moment après avoir reçu le traitement par Strensiq. Sur ces 56 patients, 25 (44,6 %) présentaient également des anticorps neutralisants. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité.
• -Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. En outre, les patients ayant été testés positifs pour les anticorps n’ont pas présenté de signes d’hypersensibilité ni de tachyphylaxie après l’administration de l’asfotase alfa par voie souscutanée.
• +Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps antimédicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après l’inclusion. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
• +Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité ; cependant il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Propriétés / Effets
• -Classe pharmacothérapeutique : <non encore attribuée>, Code ATC : <non encore attribué>
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC : A16AB13
• -Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 et +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
• +Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 ou +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
• -La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis.
• +La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des « Centers for Disease Control and Prevention », États-Unis.
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus et neuf patients participent toujours à l’étude. Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’inclusion dans l’étude.
• +L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus et neuf patients participent toujours à l’étude. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et dix patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels neuf patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
• -Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI-C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion.
• -Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
• +Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI-C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez quatre patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
• +Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. Lors de la dernière évaluation (n = 10, dont 9 patients traités pendant au moins 72 mois), les améliorations des scores Z médians par rapport à l’inclusion étaient de 1,93 pour la longueur/taille et de 2,43 pour le poids. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
• +Étude ENB-010-10
• +L’étude ENB-010-10 était une étude en ouvert, contrôlée, menée chez 69 patients âgés de 1 jour à 72 mois et atteints de la forme périnatale/infantile de l’hypophosphatasie. L’âge moyen lors de l’apparition des signes/symptômes était de 1,49 mois. Les patients ont reçu STRENSIQ à la dose de 6 mg/kg par semaine pendant les 4 premières semaines. Tous les patients ont commencé l’étude à la dose de 6 mg/kg d’asfotase alfa par semaine. La dose d’asfotase alfa a été augmentée chez 11 patients au cours de l’étude. Chez 9 de ces 11 patients, la dose a été augmentée dans le but précis d’améliorer la réponse clinique. Trente-huit patients ont été traités pendant au moins 2 ans (24 mois) et 6 patients ont été traités pendant au moins 5 ans (60 mois).
• +À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation RGI-C ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
• +La taille, le poids et le périmètre crânien étaient tracés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), États-Unis. Au total, 24 patients sur 69 (35 %) présentaient un rattrapage statural apparent et 32 patients sur 69 (46 %) présentaient un rattrapage pondéral apparent objectivé par le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Quarante patients sur 69 et 32 patients sur 69 n’ont pas présenté de rattrapage apparent respectivement de la taille et du poids. Chez 4 patients, les données étaient insuffisantes pour se permettre de statuer et chez 1 patient, elles ne permettaient pas de conclure avec certitude.
• +
• -Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB-010-10 (26 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 310 semaine(s) lors de l’inclusion, 21 des 37 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique à un certain moment pendant l'étude.
• -Quatorze patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation: de 24 à 168 semaines); tous les patients avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2. Trois patients ont été maintenus sous ventilation mécanique, score RGI-C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Sept patients ont été mis sous ventilation non invasive (mode BiPAP ou CPAP) après l’inclusion (2 patients ont eu besoin d’une assistance de courte durée par ventilation invasive). Chez 5 de ces patients le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé (durée sous ventilation : de 4 à 48 semaines). Deux patients sont décédés.
• +Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB-010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
• +Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation: de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI-C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.
• -La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie souscutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie souscutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection souscutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie souscutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASCt) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie souscutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASCt moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième doses.
• -L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie souscutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• -·Elimination :
• -
• +·Élimination :
• +Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, ce qui justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie souscutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie souscutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection souscutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie souscutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASCt) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie souscutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASCt moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième doses.
• +L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie souscutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• -·Stabilité :
• +·Stabilité
• -·Remarques concernant le stockage :
• +·Remarques particulières concernant le stockage
• -1 flacon à 0.3ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 0.45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 0.7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A)
• +1 flacon à 0.3 ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,3 ml contenant 12 mg d'asfotase alpha (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +1 flacon à 0.45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,45 ml contenant 18 mg d’asfotase alpha (A)
• +1 flacon à 0.7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,7 ml contenant 28 mg d’asfotase alfa (A)
• +1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 40 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 1ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A)
• +1 flacon à 1ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 100 mg d’asfotase alfa (A)
• -Mars 2019
• +Janvier 2020