• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Gabapentinum.
• -Hilfsstoffe:
• -Kapseln:
• -Gabapentin-Mepha 100 mg, 400 mg: Excipiens pro capsula.
• -Gabapentin-Mepha 300 mg: Color.: Erythrosinum (E127), Gelborange S (E110), excipiens pro capsula.
• +Composition
• +Principe actif: Gabapentinum.
• +Excipients:
• +Capsules:
• +Gabapentin-Mepha à 100 mg, 400 mg: Excipiens pro capsula.
• +Gabapentin-Mepha à 300 mg: Color.: Erythrosinum (E127), jaune orangé S (E110), excipiens pro capsula.
• -Gabapentin-Mepha 600 mg, 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 100 mg, 300 mg, 400 mg Gabapentin.
• -Lactab zu 600 mg, 800 mg Gabapentin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Gabapentin-Mepha à 600 mg, 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules à 100 mg, 300 mg, 400 mg de gabapentine.
• +Lactab à 600 mg, 800 mg de gabapentine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Monotherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung. Zusatztherapie bei Patienten ab 3 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung.
• -Neuropathische Schmerzen
• -Zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei diabetischer Neuropathie oder postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Epilepsie
• -Mono- und Zusatztherapie für Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene
• -Es haben sich Tagesdosen von 900–1200 mg Gabapentin, verteilt auf drei Dosen, als wirksam gezeigt. Die Behandlung soll mit 3× täglich 300 mg vom ersten Tag an oder durch Aufdosierung gemäss folgendem Schema begonnen werden:
• - Zieldosis 900 mg pro Tag Zieldosis 1200 mg pro Tag
• -Tag 1 300 mg pro Tag (1× tgl. 300 mg oder 3× tgl. 100 mg) 400 mg pro Tag (1× tgl. 400 mg)
• -Tag 2 600 mg pro Tag (2× tgl. 300 mg) 800 mg pro Tag (2× tgl. 400 mg)
• -Ab Tag 3 900 mg pro Tag (3× tgl. 300 mg) 1200 mg pro Tag (3× tgl. 400 mg)
• +En monothérapie chez les patients à partir de 12 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire. Traitement complémentaire à partir de 3 ans pour les crises focales avec et sans généralisation secondaire.
• +Douleurs neuropathiques
• +Traitement des douleurs neuropathiques en cas de neuropathie diabétique ou de névralgie post-herpétique chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Épilepsie
• +Traitement en monothérapie et en traitement adjuvant chez l'enfant à partir de 12 ans et chez l'adulte
• +Des doses quotidiennes de 900 à 1200 mg de gabapentine, réparties en trois prises, se sont avérées efficaces. Le traitement doit être commencé par 300 mg 3× par jour dès le premier jour ou par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:
• + Dose cible de 900 mg par jour Dose cible de 1200 mg par jour
• +Jour 1 300 mg par jour (300 mg 1× par jour ou 100 mg 3× par jour) 400 mg par jour (400 mg 1× par jour)
• +Jour 2 600 mg par jour (300 mg 2× par jour) 800 mg par jour (400 mg 2× par jour)
• +A partir du 3e jour 900 mg par jour (300 mg 3× par jour) 1200 mg par jour (400 mg 3× par jour)
• -Bei ungenügendem Ansprechen können alle 3–4 Wochen weitere Dosissteigerungen von maximal 400 mg/Tag bis zu einer möglichen Maximaldosis von 2400 mg/Tag vorgenommen werden. Da die Wirkung allmählich eintritt, ist eine schnellere Aufdosierung nicht sinnvoll.
• -Zusatztherapie bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren
• -Die Aufdosierung auf eine erste Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag kann über drei Tage erfolgen, beginnend mit 10 mg/kg/Tag am 1. Tag, 20 mg/kg/Tag am 2. Tag und 30 mg/kg/Tag am 3. Tag. Siehe die folgenden 2 Tabellen.
• -Aufdosierungsschema
• -Gewichtsbereich Tag 1 Tag 2 Tag 3
• -17-25 kg 1× tgl. 200 mg 2× tgl. 200 mg 3× tgl. 200 mg
• -≥26 kg 1× tgl. 300 mg 2× tgl. 300 mg 3× tgl. 300 mg
• +Lors de réponse insuffisante, il est possible de continuer à augmenter la dose de 400 mg/jour au maximum toutes les 3 à 4 semaines jusqu'à obtention d'une dose maximale de 2400 mg/jour. Comme l'effet s'installe progressivement, il n'est pas judicieux d'augmenter la dose plus rapidement.
• +Traitement adjuvant chez les enfants âgés de 3 à 12 ans
• +La dose d'entretien de 30 mg/kg/jour peut être obtenue en l'espace de trois jours, en commençant par 10 mg/kg/jour le premier jour, suivis de 20 mg/kg/jour le deuxième jour et de 30 mg/kg/jour le troisième jour. Voir les 2 tableaux suivants.
• +Schéma de l'augmentation posologique
• +Fourchette de poids Jour 1 Jour 2 Jour 3
• +17-25 kg 200 mg 1× par jour 200 mg 2× par jour 200 mg 3× par jour
• +≥26 kg 300 mg 1× par jour 300 mg 2× par jour 300 mg 3× par jour
• -Erhaltungsdosis:
• -Gewichtsbereich Tagesdosis
• -17-25 kg 600 mg (3× tgl. 200 mg)
• -26-36 kg 900 mg (3× tgl. 300 mg)
• -37-50 kg 1200 mg (3× tgl. 400 mg)
• -51-72 kg 1800 mg (3× tgl. 600 mg)
• +Dose d'entretien:
• +Fourchette de poids Dose quotidienne
• +17-25 kg 600 mg (200 mg 3× par jour)
• +26-36 kg 900 mg (300 mg 3× par jour)
• +37-50 kg 1200 mg (400 mg 3× par jour)
• +51-72 kg 1800 mg (600 mg 3× par jour)
• -Die maximale Tagesdosis beträgt 40 mg/kg.
• -Neuropathische Schmerzen
• -Die initiale Zieldosis beträgt 900 mg/Tag, aufgeteilt auf drei gleiche Einzeldosen. Die Behandlung kann durch Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:
• -Tag 1 300 mg pro Tag (1× tgl. 300 mg oder 3× tgl. 100 mg)
• -Tag 2 600 mg pro Tag (2× tgl. 300 mg)
• -Ab Tag 3 900 mg pro Tag (3× tgl. 300 mg)
• +La dose quotidienne maximale est de 40 mg/kg.
• +Douleurs neuropathiques
• +La posologie-cible initiale est de 900 mg/jour, répartie en trois prises égales. Le traitement peut être commencé par une augmentation progressive de la dose selon le schéma suivant:
• +Jour 1 300 mg par jour (300 mg 1× par jour ou 100 mg 3× par jour)
• +Jour 2 600 mg pro Tag (300 mg 2× par jour)
• +A partir du 3e jour 900 mg pro Tag (300 mg 3× par jour)
• -Als Erhaltungsdosis ist eine Tagesdosis von 900 bis 3600 mg anzustreben, verteilt auf drei Einzeldosen. In klinischen Studien wurde die Tagesdosis nach einer Woche auf 1800 mg, nach zwei Wochen auf 2400 mg und nach drei Wochen auf 3600 mg erhöht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 80 ml/min) und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Dosierung entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden.
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) Tagesdosis* (mg/Tag)
• +Comme traitement d'entretien, il faut viser une dose journalière de 900 à 3600 mg par jour, répartie en trois prises. Lors des études cliniques, la dose journalière a été portée à 1800 mg après une semaine, à 2400 mg après deux semaines et à 3600 mg après trois semaines.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Posologie en cas de diminution de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de moins de 80 ml/min.) et chez les patients soumis à une hémodialyse, la posologie devrait être réduite selon le tableau suivant.
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Dose journalière* (mg/jour)
• -* Die Tagesdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden.
• -** 1 Kapsel Gabapentin-Mepha 300 mg jeden zweiten Tag.
• -Hämodialyse
• -Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten wird eine Anfangsdosis (Loading dose) von 300–400 mg Gabapentin-Mepha (3–4 Kapseln zu 100 mg oder 1 Kapsel zu 300 mg oder 1 Kapsel zu 400 mg) empfohlen.
• -Danach werden 200–300 mg Gabapentin-Mepha nach jeweils 4 Stunden Hämodialyse eingenommen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin-Mepha erfolgen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge einer altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»). Somnolenz (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.
• -Pädiatrische Population
• -Epilepsie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gabapentin-Mepha als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren und als Zusatztherapie bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht untersucht. Eine entsprechende Anwendung in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen.
• -Neuropathische Schmerzen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gabapentin-Mepha zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht; eine Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Art der Einnahme/Therapiedauer
• -Gabapentin-Mepha Kapseln und Lactab sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten erfolgen. Bei der dreimal täglichen Anwendung sollte darauf geachtet werden, dass nicht mehr als 12 Stunden zwischen zwei Einnahmezeitpunkten verstreichen. Es ist nicht notwendig, eine einmal vergessene Dosis von Gabapentin-Mepha durch eine spätere Zusatzdosis auszugleichen.
• -Im Gegensatz zu anderen Antiepileptika ist es bei Gabapentin-Mepha nicht notwendig, die Gabapentin-Plasmakonzentration zu bestimmen, um die Therapie mit Gabapentin-Mepha zu optimieren.
• -Wenn die Therapie mit Gabapentin-Mepha beendet werden soll oder eine Therapie mit einem anderen Antiepileptikum zusätzlich erfolgen soll, sollte dies aus- bzw. einschleichend über mindestens eine Woche geschehen, auch wenn es bei Gabapentin-Mepha keinerlei Hinweise auf ein Rebound-Phänomen (verstärktes Auftreten von epileptischen Anfällen bei abruptem Absetzen der Therapie) gibt.
• -Von anderen Antiepileptika ist jedoch bekannt, dass abruptes Absetzen der Behandlung einen Status epilepticus auslösen kann.
• -Für die Dauer der Anwendung ist keine bestimmte Begrenzung vorgesehen.
• -Kontraindikationen
• -Gabapentin-Mepha darf nicht bei bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile angewendet werden. Gabapentin-Mepha 300 mg Kapseln enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110), deshalb dürfen diese von Patienten mit Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern nicht angewandt werden.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendung bei Kindern
• -Zur Anwendung von Gabapentin als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren und als Zusatztherapie bei Kindern unter 3 Jahren liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.
• -Bei Kindern – besonders mit vorbestehender Behinderung, Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorder) oder Verhaltensstörungen – können vermehrt Aggressivität, emotionale Labilität und andere psychische Nebenwirkungen auftreten. In diesen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Gabapentin erfolgen.
• -Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (>36 Wochen) mit Gabapentin-Mepha auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen verlängerten Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
• -Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
• -Systematische Untersuchungen mit Gabapentin bei Patienten ≥65 Jahre wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen wurde bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Somnolenz, peripheren Ödemen und Asthenie beobachtet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen, die von denen bei jüngeren Patienten abweichen.
• -DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
• -Bei Patienten die Antiepileptika wie Gabapentin eingenommen hatten, wurden schwerwiegende, lebensbedrohliche Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet.
• -Speziell zu beachten ist, dass frühe Anzeichen einer Ãœberempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie auftreten können, auch wenn keine Hautreaktion sichtbar ist. Falls solche Symptome festgestellt werden, muss der Patient sofort abgeklärt werden. Gabapentin sollte abgesetzt werden, falls keine anderen Ursachen festgestellt werden können.
• -Anaphylaxie und Angioödeme
• -Gabapentin kann Anaphylaxie und Angioödeme nach der Ersteinnahme oder während der Behandlung auslösen. Es wurde über Symptome wie Atembeschwerden, Anschwellen von Lippen, Rachen und Zunge, sowie Blutdruckabfall berichtet, welche eine Notfallbehandlung erforderten. Die Patienten müssen angewiesen werden, die Therapie beim Auftreten von Symptomen einer Anaphylaxie oder Angioödeme abzubrechen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.
• -Absetzen bei Epilepsiepatienten
• -Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Epilepsie/Absencen
• -Gabapentin ist im Allgemeinen nicht wirksam gegen Absencen und kann diesen Anfallstyp bei einigen Patienten sogar verschlechtern. Deshalb sollte Gabapentin-Mepha bei Mischformen der Epilepsie, die auch Absencen beinhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
• -ZNS-Dämpfung
• -Wie andere Antiepileptika entfaltet Gabapentin-Mepha seine Wirkung am zentralen Nervensystem (ZNS) und kann zu Sedierung (Schläfrigkeit, Müdigkeit), Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen.
• -Dies kann zu vermehrten unfallbedingten Verletzungen (Stürze) führen. Nach Markteinführung wurde zudem auch über Verwirrtheit, Bewusstseinsverlust und psychische Beeinträchtigung berichtet. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, insbesondere zu Behandlungsbeginn und nach einer Dosiserhöhung Vorsicht walten zu lassen, bis sie mit den möglichen Auswirkungen der Behandlung vertraut sind.
• -Bei Patienten, welche gleichzeitig mit Opioiden behandelt werden müssen, kann der Gabapentin-Spiegel erhöht sein. Diese Patienten sollten sorgfältig auf die Anzeichen einer Dämpfung des ZNS, wie z.B. Schläfrigkeit, Sedierung und Atemdepression beobachtet werden, und die Dosis von Gabapentin oder des Opioids sollte entsprechend reduziert werden.
• -Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
• -Ãœber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Gabapentin nicht aus.
• -Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
• -Missbrauch und Abhängigkeit
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von Gabapentin-Missbrauch und -Abhängigkeit berichtet. Ein möglicher Arzneimittelmissbrauch sollte in der Anamnese sorgfältig abgeklärt werden. Mit Gabapentin-Mepha behandelte Patienten sind auf Zeichen einer missbräuchlichen Anwendung zu überwachen.
• +* La dose journalière devrait être répartie en 3 prises.
• +** 1 capsule de Gabapentin-Mepha 300 mg tous les deux jours.
• +Hémodialyse
• +Chez les patients hémodialysés traités pour la première fois, une dose initiale (loading dose) de 300–400 mg de Gabapentin-Mepha (3 à 4 capsules à 100 mg ou 1 capsule à 300 mg ou 1 capsule à 400 mg) est recommandée, suivie d'une dose de 200–300 mg de Gabapentin-Mepha administrée après chaque période d'hémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse ne nécessitent pas de traitement par Gabapentin-Mepha.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients âgés en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir «Posologie en cas de diminution de la fonction rénale»). Une somnolence (voir aussi «Mises en garde et précautions»), des oedèmes périphériques et une asthénie peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés.
• +Population pédiatrique
• +Épilepsie
• +La sécurité et l'efficacité de Gabapentin-Mepha administré en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été étudiées. Une telle administration dans ces classes d'âge n'est pas recommandée.
• +Douleurs neuropathiques
• +La sécurité et l'efficacité de Gabapentin-Mepha dans le traitement des douleurs neuropathiques n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents; une administration n'est pas recommandée.
• +Mode d'administration/Durée du traitement
• +Les capsules et les Lactab de Gabapentin-Mepha doivent être avalés sans être croqués avec suffisamment de liquide. La prise peut avoir lieu aussi bien durant les repas qu'entre les repas. Lors d'administration trois fois par jour, il faut veiller à ce que l'intervalle entre deux prises ne soit pas supérieur à 12 heures. Lors de l'oubli d'une seule dose de Gabapentin-Mepha, il n'est pas nécessaire de compenser celui-ci par la prise d'une dose supplémentaire.
• +Contrairement aux autres antiépileptiques, il n'est pas nécessaire de déterminer la concentration plasmatique de la gabapentine pour optimiser le traitement par Gabapentin-Mepha.
• +Lorsque le traitement par Gabapentin-Mepha doit être interrompu ou lorsqu'un traitement par un autre antiépileptique doit y être ajouté, la phase de transition devra être progressive, d'une durée minimale d'une semaine, bien qu'il n'existe aucune preuve d'un effet de rebond avec Gabapentin-Mepha (augmentation des crises d'épilepsie lors d'un arrêt brusque du traitement).
• +On sait cependant qu'avec d'autres antiépileptiques une interruption brutale du traitement peut provoquer un état de mal épileptique.
• +Il n'a pas été prévu de limite déterminée à la durée de l'utilisation.
• +Contre-indications
• +Il ne faut pas utiliser Gabapentin-Mepha en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament. Les capsules de Gabapentin-Mepha à 300 mg contiennent un colorant azoïque, jaune orangé S (E110); ces capsules ne doivent donc pas être utilisées par les patients présentant des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Utilisation chez l'enfant
• +À ce jour, il n'existe pas d'expérience clinique suffisante permettant l'utilisation de la gabapentine en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans et en traitement adjuvant chez les enfants de moins de 3 ans.
• +Une intensification de l'agressivité, de l'instabilité émotionnelle ainsi que d'autres effets psychiques indésirables peuvent apparaître chez les enfants, surtout lors de troubles préexistants, de troubles de l'attention (attention deficit disorder/trouble du déficit de l'attention) ou de troubles du comportement. Dans ces cas, une réduction de la dose ou un arrêt de la gabapentine s'imposent.
• +Les effets d'un traitement prolongé (>36 semaines) par Gabapentin-Mepha sur la capacité d'apprentissage, l'intelligence et le développement des enfants et des adolescents n'ont pas été suffisamment étudiés. Les bénéfices d'un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels.
• +Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune étude systématique n'a été menée avec la gabapentine chez des patients de ≥65 ans. Dans une étude en double aveugle menée chez des patients présentant des douleurs neuropathiques, il a été observé une somnolence, un Å“dème périphérique et de l'asthénie avec une fréquence légèrement plus élevée chez les patients à partir de 65 ans que chez les patients plus jeunes. Outre ces observations, les études cliniques dans ce groupe d'âge n'indiquent pas de profil d'effets indésirables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.
• +Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
• +Des réactions d’hypersensibilité sévères et mettant en jeu le pronostic vital, comme le syndrome DRESS associant une éruption cutanée médicamenteuse, une éosinophilie et des symptômes systémiques, ont été observées chez des patients qui avaient pris des antiépileptiques comme la gabapentine.
• +Il faut particulièrement noter que des signes précoces tels que la fièvre ou une adénopathie peuvent apparaître même s’il n’y a pas de réaction cutanée visible. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit subir immédiatement des investigations. La gabapentine doit être arrêtée si aucune autre cause ne peut être mise en évidence.
• +Anaphylaxie et angioÅ“dème
• +La gabapentine peut provoquer une anaphylaxie et des angioÅ“dèmes après la première prise ou pendant le traitement. On a rapporté des symptômes tels que des troubles respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge et de la langue ainsi qu’une chute de la tension artérielle qui ont nécessité l’administration d’un traitement d’urgence. Il faut donner la consigne aux patients d’interrompre le traitement en cas d’apparition de symptômes d’anaphylaxie ou d’un angioÅ“dème et de consulter immédiatement un médecin.
• +Arrêt chez les patients épileptiques
• +Même s'il n'y a aucun indice de crises de rebond avec la gabapentine, l'arrêt brusque d'anticonvulsivants peut déclencher un état épileptique chez les patients épileptiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Épilepsie/Absences
• +La gabapentine n'est généralement pas efficace contre les absences et peut même aggraver ce type de crise chez quelques patients. C'est pourquoi il faut utiliser Gabapentin-Mepha avec prudence dans les formes mixtes d'épilepsie qui comprennent aussi des absences.
• +Torpeur du SNC
• +Comme les autres antiépileptiques, Gabapentin-Mepha agit sur le système nerveux central (SNC) et peut provoquer une sédation (somnolence, fatigue), des vertiges ou des symptômes similaires.
• +Ceci peut induire une augmentation des blessures liées aux accidents (chutes). Après la commercialisation, une confusion mentale, une perte de conscience et une atteinte psychique ont en outre été rapportées. Il convient donc d'instruire les patients de faire preuve de prudence, en particulier en début de traitement et après une augmentation posologique, jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets potentiels du traitement.
• +Chez les patients traités en même temps par les opioïdes, le taux de gabapentine peut être augmenté. Chez ces patients, il faut donc soigneusement surveiller l'apparition de signes de dépression du SNC, par exemple somnolence, sédation et dépression respiratoire, auquel cas il faut réduire la dose de gabapentine ou de l'opioïde en conséquence.
• +Comportements et idées suicidaires
• +Il existe des rapports au sujet d'idées suicidaires et de comportements suicidaires observés chez les patients qui ont été traités par des antiépileptiques dans le cadre de diverses indications. Une méta-analyse portant sur des études randomisées conduites avec des antiépileptiques et contrôlées versus placebo a également mis en évidence un risque légèrement accru pour la survenue d'idées suicidaires et d'un comportement suicidaire. Le mécanisme qui déclenche cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque augmenté lors de la prise de gabapentine.
• +Pour cette raison, les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les signes relatifs aux idées suicidaires et au comportement suicidaire et un traitement approprié doit être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes qui les prennent en charge) de demander un soutien médical si des signes traduisant des idées suicidaires ou un comportement suicidaire surviennent.
• +Abus et dépendance
• +Après la commercialisation, des cas d'abus et de dépendance à la gabapentine ont été rapportés. Le potentiel d'abus médicamenteux doit être soigneusement clarifié à l'anamnèse. Les patients traités par Gabapentin-Mepha doivent être surveillés à la recherche de signes d'une utilisation abusive.
• -Bei mit Gabapentin behandelten Patienten wurden Einzelfälle von Rhabdomyolyse berichtet. Dies sollte differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden, wenn unter der Behandlung mit Gabapentin Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskulatur auftreten und/oder erhöhte Creatinkinase-Werte gemessen werden, ohne dass es eine alternative Erklärung für diese Veränderungen gibt.
• -Weitere Hinweise
• -Es besteht ein Potential zur Induktion von Neoplasien (siehe «Präklinische Daten»).
• -Interaktionen
• -Es wurden in-vitro-Studien zur Untersuchung einer möglichen Hemmung der wichtigsten Cytochrom P450 Enzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4) durch Gabapentin durchgeführt. Nur unter der höchsten getesteten Konzentration (171 µg/ml; 1 mM; ca. 15× Cmax bei 3600 mg/d) konnte eine leichte Hemmung (14-30%) des Isoenzyms CYP2A6 beobachtet werden. Bei den anderen getesteten Isoenzymen wurde bei Gabapentin-Konzentrationen bis 171 µg/ml keine Hemmung beobachtet.
• -Andere Antikonvulsiva: Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen von Gabapentin mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital) liessen keine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Gabapentin und der gleichzeitig verabreichten anderen Antiepileptika erkennen.
• -Das pharmakokinetische Profil von Gabapentin bei wiederholter Gabe (Steady-State-Pharmakokinetik) ist für Patienten und gesunde Probanden ähnlich.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin und oralen Kontrazeptiva (einschliesslich Norethisteron und/oder Ethinylestradiol) führte zu keiner klinisch relevanten gegenseitigen Beeinflussung der Steady-State-Pharmakokinetik der jeweiligen Komponenten.
• -Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen-Natrium Kapseln (250 mg) mit Gabapentin (125 mg) scheint die Menge des resorbierten Gabapentins um 12-15% zu erhöhen. Gabapentin hatte keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Naproxen. Diese Dosen sind für beide Substanzen tiefer als die therapeutischen Dosen. Das Ausmass der Interaktion innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche der beiden Substanzen ist unbekannt.
• -Hydrocodon: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin (125-500 mg) erniedrigt die Cmax- und AUC-Werte von Hydrocodon (10 mg) dosisabhängig im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Hydrocodon. Die Cmax- und AUC-Werte sind 3-4% tiefer nach Verabreichung von 125 mg Gabapentin und 21-22% tiefer nach Verabreichung von 500 mg Gabapentin. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt. Hydrocodon erhöht den AUC-Wert von Gabapentin um 14%. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.
• -Opioide: Es gibt Spontanmeldungen und Literaturberichte über Atemdepression und/oder Sedierung im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Gabapentin und Opioiden. Einige Autoren erachteten dies, speziell bei älteren Patienten, als besonders ausgeprägt bei einer kombinierten Anwendung.
• -Morphin: In der Literatur wurde beschrieben, dass die Verabreichung einer 60 mg Morphin controlled release Kapsel 2 h vor einer 600 mg Kapsel Gabapentin die mittlere AUC von Gabapentin um 44% erhöhte im Vergleich zur Verabreichung ohne Morphin. Die pharmakokinetischen Parameter von Morphin wurden nicht beeinflusst, wenn Gabapentin 2 h nach Morphin angewendet wurde. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.
• -Cimetidin: Nach 4× täglicher Einnahme von 300 mg Cimetidin verringerte sich die scheinbare orale Clearance von Gabapentin um 14% und die Kreatinin-Clearance um 10%. Folglich verändert Cimetidin die renale Ausscheidung sowohl von Gabapentin als auch von Kreatinin, einem endogenen Marker für die renale Funktion. Es wird nicht erwartet, dass die geringfügige Verringerung der Ausscheidung von Gabapentin durch Cimetidin klinisch relevant ist. Der Effekt von Gabapentin auf Cimetidin wurde nicht untersucht.
• -Antazida: Die gleichzeitige Einnahme von Gabapentin und Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24% vermindern. Gabapentin-Mepha sollte deshalb nicht vor Ablauf von 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums verabreicht werden.
• -Probenecid: Die Ausscheidung von Gabapentin über die Nieren (renale Elimination) wird durch Probenecid nicht verändert.
• -Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Pharmakokinetik von Gabapentin nicht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben Anzeichen einer Foetotoxizität (siehe «Präklinische Daten») ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Gabapentin-Mepha während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen durch Gabapentin-Mepha für den Säugling nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können, sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Gabapentin-Mepha (unter Berücksichtigung der Bedeutung der antiepileptischen Gabapentin-Mepha-Behandlung für die Mutter) eingestellt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Gabapentin-Mepha kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Inzidenz in kontrollierten klinischen Studien
• -Die folgende Tabelle zeigt während der Behandlung aufgetretene Symptome, die bei mindestens 1% der Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen in Placebo-kontrollierten Studien mit adjuvanter Therapie oder die in mindestens 1% der Patienten mit neuropathischen Schmerzen in Placebo-kontrollierten Studien beobachtet wurden. In den Placebo-kontrollierten Epilepsie-Studien mit adjuvanter Therapie wurde entweder Gabapentin oder Placebo zur bestehenden antiepileptischen Therapie der Patienten hinzugefügt.
• -Ãœbersicht der während der Behandlung bei ≥1% der Gabapentin-behandelten Patienten aufgetretenen Symptome in placebo-kontrollierten Studien
• - Epilepsie/Adjuvante Therapie Neuropathische Schmerzen
• -Organklasse/Unerwünschtes Ereignis Gabapentina N=543 (%) Placeboa N=378 (%) Gabapentin N=821 (%) Placebo N=537 (%)
• -Blut und lymphatisches System
• -Leukozytenzahl erniedrigt 1,1 0,5
• -Metabolismus/Ernährung
• -Periphere Ödeme 1,7 0,5 5,4 2,6
• -Gewichtszunahme 2,9 1,6 1,7 0,0
• -Nervensystem
• -Amnesie 2,2 0,0 1,8 0,6
• +Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par gabapentine. Sous traitement par gabapentine, ceci doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel lors de l'apparition de douleurs, de crampes ou de faiblesse de la musculature squelettique et/ou en cas de mesure d'une élévation de la valeur de la créatine-kinase, en absence d'une autre explication de ces modifications.
• +Autres remarques
• +Il existe un potentiel d'induction de néoplasies (cf. «Données précliniques»).
• +Interactions
• +Des études ont été menées in vitro pour rechercher une éventuelle inhibition des principales iso-enzymes du cytochrome P 450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4) par la gabapentine. Une légère inhibition (14-30%) de l'isoenzyme CYP2A6 n'a été observée qu'à la concentration maximale étudiée (171 µg/ml; 1 mM; environ 15 fois la valeur de Cmax à la dose de 3600 mg/jour). Aucune inhibition des autres iso-enzymes testées n'a été observée à des concentrations de gabapentine allant jusqu'à 171 µg/ml.
• +Autres antiépileptiques: des recherches pharmacocinétiques visant spécifiquement à déceler d'éventuelles interactions entre la gabapentine et d'autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital) n'ont pas montré de modifications des taux plasmatiques de gabapentine et des autres antiépileptiques administrés en même temps.
• +Le profil pharmacocinétique de la gabapentine après administration répétée (pharmacocinétique à l'état d'équilibre) est similaire chez les patients et les sujets sains.
• +Contraceptifs oraux: l'administration simultanée de gabapentine et de contraceptifs oraux (y compris noréthistérone et/ou éthinylestradiol) n'a pas provoqué d'influence mutuelle cliniquement notable sur la pharmacocinétique de chacune des substances à l'état d'équilibre.
• +Naproxène: l'administration concomitante de capsules de naproxène sodique (250 mg) et de gabapentine (125 mg) semble augmenter de 12 à 15% la quantité résorbée de gabapentine. La gabapentine ne modifiait pas les paramètres pharmacocinétiques du naproxène Pour les deux médicaments, ces doses sont inférieures aux doses thérapeutiques. L'ampleur de l'interaction dans la fourchette posologique recommandée pour les deux médicaments est inconnue.
• +Hydrocodone: l'administration concomitante de gabapentine (125-500 mg) provoque une diminution dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydrocodone (10 mg), comparativement à l'administration isolée d'hydrocodone. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC diminuent de 3-4% après l'administration de 125 mg de gabapentine et de 21-22% après l'administration de 500 mg de gabapentine. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. L'hydrocodone provoque une augmentation de 14% de l'AUC de la gabapentine. L'ampleur de l'interaction à d'autres posologies est inconnue.
• +Opioïdes: il existe des rapports spontanés et des cas dans la littérature de dépression respiratoire accompagnés ou non de sédation dans un contexte d'utilisation simultanée de gabapentine et d'opioïdes. Certains auteurs considèrent que ces effets, en particulier chez les patients âgés, sont particulièrement prononcés en cas d'utilisation associée
• +Morphine: on a signalé dans la littérature que l'administration d'une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée deux heures avant la prise d'une capsule de 600 mg de gabapentine provoquait une augmentation de 44% de la valeur moyenne de l'AUC de la gabapentine, comparativement à l'administration sans morphine. Les paramètres pharmacocinétiques de la morphine n'étaient pas influencés lorsque la gabapentine était administrée deux heures après la morphine. L'ampleur de cette interaction à d'autres posologies est inconnue.
• +Cimétidine: après la prise de 300 mg de cimétidine 4 fois par jour, la clairance orale apparente de la gabapentine a diminué de 14% et la clairance de la créatinine de 10%. On peut en conclure que la cimétidine modifie l'excrétion rénale tant de la gabapentine que de la créatinine, un marqueur endogène de la fonction rénale. Il n'est pas prévu que la légère diminution de l'élimination de la gabapentine provoquée par la cimétidine ait des conséquences cliniquement notables. L'effet de la gabapentine sur la cimétidine n'a pas été étudié.
• +Antiacides: la prise simultanée de gabapentine et d'antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium peut diminuer la biodisponibilité de la gabapentine de 24%. Il ne faut donc pas prendre Gabapentin-Mepha moins de deux heures après la prise d'un tel antiacide.
• +Probénécide: le probénécide ne modifie pas l'élimination rénale de la gabapentine.
• +La prise concomitante d'aliments n'affecte pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les études de reproduction chez l'animal ont montré des signes de foetotoxicité (cf. «Données précliniques»), mais on ne dispose pas d'études contrôles menées chez des femmes enceintes. C'est pourquoi il ne faut pas utiliser Gabapentin-Mepha pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +La gabapentine passe dans le lait maternel. Etant donné que beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel et qu'il est impossible d'exclure formellement l'éventualité d'effets indésirables graves de Gabapentin-Mepha sur le nourrisson, il faut soit arrêter l'allaitement, soit arrêter le traitement par Gabapentin-Mepha (en tenant compte de l'importance d'un traitement antiépileptique par Gabapentin-Mepha pour la mère).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Même utilisé selon les modalités recommandées, Gabapentin-Mepha peut modifier la réactivité au point de perturber l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool.
• +Effets indésirables
• +Incidence au cours des études cliniques contrôlées
• +Le tableau ci-dessous indique les symptômes survenus sous traitement chez au moins 1% des patients souffrant de crises épileptiques partielles lors des études menées comparativement à un placebo à propos du traitement complémentaire ou qui ont été observés chez au moins 1% des patients atteints de douleurs neuropathiques lors des études menées comparativement à un placebo. Dans les études menées chez des épileptiques à propos du traitement complémentaire, comparativement à un placebo, les patients ont reçu, en plus de leur traitement antiépileptique antérieur, soit de la gabapentine soit un placebo.
• +Récapitulation des symptômes survenus sous traitement chez ≥1% des patients traités par la gabapentine dans les études menées comparativement à un placebo
• + Epilepsie/traitement complémentaire Douleurs neuropathiques
• +Classe d'organes/événement indésirable Gabapentinea N=543 (%) Placeboa N=378 (%) Gabapentine N=821 (%) Placebo N=537 (%)
• +Sang et système lymphatique
• +Diminution du nombre de leucocytes 1,1 0,5
• +Métabolisme/nutrition
• +Oedèmes périphériques 1,7 0,5 5,4 2,6
• +Prise de poids 2,9 1,6 1,7 0,0
• +Système nerveux
• +Amnésie 2,2 0,0 1,8 0,6
• -Verwirrung 1,7 1,9 1,8 0,9
• -Koordinationsstörung 1,1 0,3
• -Depression 1,8 1,1
• -Schwindel 17,1 6,9 21,1 6,5
• +Confusion 1,7 1,9 1,8 0,9
• +Troubles de la coordination 1,1 0,3
• +Dépression 1,8 1,1
• +Vertiges 17,1 6,9 21,1 6,5
• -Emotionale Labilität 1,1 1,3
• -Schlaflosigkeit 1,1 1,9
• -Nervosität 2,4 1,9
• +Instabilité émotionnelle 1,1 1,3
• +Insomnie 1,1 1,9
• +Nervosité 2,4 1,9
• -Somnolenz 19,3 8,7 16,1 5,0
• -Denkstörungen 1,7 1,3 1,5 0,0
• -Tremor 6,8 3,2 1,1 1,1
• -Zuckungen 1,3 0,5
• -Gangstörung 1,1 0,0
• -Hypästhesie 1,3 0,6
• -Vertigo 1,0 0,4
• -Augen
• +Somnolence 19,3 8,7 16,1 5,0
• +Troubles de la pensée 1,7 1,3 1,5 0,0
• +Tremblement 6,8 3,2 1,1 1,1
• +Fasciculations musculaires 1,3 0,5
• +Anomalies de la démarche 1,1 0,0
• +Hypo-esthésie 1,3 0,6
• +Vertige 1,0 0,4
• +Yeux
• -Diplopia 5,9 1,9
• -Gefässsystem
• +Diplopie 5,9 1,9
• +Système vasculaire
• -Respirationstrakt
• -Husten 1,8 1,3
• -Pharyngitis 2,8 1,6 1,8 1,3
• -Rhinitis 4,1 3,7
• -Dyspnoe 1,1 0,6
• -Gastrointestinales System
• -Verstopfung 1,5 0,8 2,3 1,7
• -Dentale Auffälligkeiten 1,5 0,3
• -Diarrhö 1,3 2,1 5,6 4,5
• +Appareil respiratoire
• +Toux 1,8 1,3
• +Pharyngite 2,8 1,6 1,8 1,3
• +Rhinite 4,1 3,7
• +Dyspnée 1,1 0,6
• +Appareil gastro-intestinal
• +Constipation 1,5 0,8 2,3 1,7
• +Anomalies dentaires 1,5 0,3
• +Diarrhée 1,3 2,1 5,6 4,5
• -Gesteigerter Appetit 1,1 0,8
• -Mund-/Halstrockenheit 1,7 0,5 3,3 0,9
• -Ãœbelkeit und/oder Erbrechen (kombiniert) 6,1 7,1
• -Ãœbelkeit 5,5 5,4
• -Erbrechen 1,9 2,4
• -Blähungen 1,7 1,1
• -Haut und Hautanhangsorgane
• -Hautabschürfung 1,3 0,0
• -Akne 1,1 1,3
• -Pruritus 1,3 0,5
• -Rash 1,5 1,6 1,7 0,7
• -Bewegungsapparat
• -Fraktur 1,1 0,8
• -Myalgie 2,0 1,9
• -Urogenitales System
• -Impotenz 1,5 1,1
• -Allgemein
• -Bauchschmerzen 1,8 2,4 2,8 3,2
• -Rückenschmerzen 1,8 0,5 2,3 1,5
• -Müdigkeit 11,0 5,0
• -Fieber 1,3 1,3
• -Kopfschmerzen 8,1 9,0 5,5 6,1
• -Virale Infektion 1,3 2,1
• -Verletzung durch Unfall 3,9 3,2
• -Asthenie 5,0 4,7
• -Erkältungssymptome 2,6 2,6
• -Infektion 4,6 7,4
• -Schmerzen 3,7 6,7
• +Augmentation de l'appétit 1,1 0,8
• +Sécheresse de la bouche/la gorge 1,7 0,5 3,3 0,9
• +Nausées et/ou vomissements (combinés) 6,1 7,1
• +Nausées 5,5 5,4
• +Vomissements 1,9 2,4
• +Ballonnements 1,7 1,1
• +Peau et ses annexes
• +Ecorchure 1,3 0,0
• +Acné 1,1 1,3
• +Prurit 1,3 0,5
• +Rougeur cutanée 1,5 1,6 1,7 0,7
• +Appareil locomoteur
• +Fracture 1,1 0,8
• +Myalgies 2,0 1,9
• +Appareil urogénital
• +Impuissance 1,5 1,1
• +Troubles généraux
• +Douleurs abdominales 1,8 2,4 2,8 3,2
• +Dorsalgies 1,8 0,5 2,3 1,5
• +Fatigue 11,0 5,0
• +Fièvre 1,3 1,3
• +Céphalées 8,1 9,0 5,5 6,1
• +Infection virale 1,3 2,1
• +Blessure accidentelle 3,9 3,2
• +Asthénie 5,0 4,7
• +Symptômes de refroidissement 2,6 2,6
• +Infection 4,6 7,4
• +Douleurs 3,7 6,7
• -a Schliesst gleichzeitige antiepileptische Medikation ein.
• -Zusätzliche in klinischen Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse
• -Bei klinischen Studien mit Monotherapie wurden keine bisher nicht aufgelisteten oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet.
• -Ereignisse, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer mit Epilepsie in klinischen Studien mit Gabapentin als adjuvanter Therapie aufgetreten sind und nicht im vorherigen Abschnitt beschrieben sind, werden im Folgenden aufgeführt:
• -Blut und lymphatisches System: Purpura, meistens beschrieben als Bluterguss infolge eines physischen Traumas.
• -Nervensystem: Hyperkinesie, verminderte, erhöhte oder fehlende Reflexe, Parästhesie, Angst, Feindseligkeit, Krämpfe, Agitiertheit. Bei höheren Dosen, sowie bei älteren Menschen können solche zentralnervösen Nebenwirkungen vermehrt auftreten.
• -Augen: Gestörtes Sehvermögen, meistens als visuelle Störung beschrieben.
• -Herz/Gefässsystem: Hypertension.
• -Respirationstrakt: Pneumonie.
• -Gastrointestinales System: Anorexia, Gingivitis.
• -Muskelskelettsystem: Arthralgie.
• -Urogenitales System: Harnwegsinfektion.
• -Allgemein: Malaise, Gesichtsödeme, Gewichtsabnahme, (Brust-) Schmerzen.
• -Pädiatrische Anwendung
• -Die am häufigsten bei der Anwendung von Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika beobachteten unerwünschten Ereignisse bei Kindern von 3 bis 12 Jahren, welche nicht mit gleicher Häufigkeit bei Placebo-behandelten Patienten auftraten, waren virale Infektion (10,9% gegenüber 3,1% Placebo), Fieber (10,1%/3,1%), Ãœbelkeit und/oder Erbrechen, Schläfrigkeit.
• -Bei 7% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen beendet. Da Gabapentin in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung der Epilepsie verabreicht wurde, kann die Frage eines Kausalzusammenhangs nicht eindeutig geklärt werden.
• -Post-Marketing-Erfahrung
• -Plötzliche, unerwartete Todesfälle wurden berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der Gabapentin-Behandlung wurde aber nicht gezeigt. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse aus der Post-Marketing-Ãœberwachung schliessen Harninkontinenz, Pankreatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Stürze, Bewusstseinsverlust, Störungen der Sexualfunktion (einschliesslich Veränderungen der Libido, Ejakulationsstörungen und Anorgasmie), insbesondere bei Diabetespatienten Hyperglykämie und Hypoglykämie (möglicher Kausalzusammenhang) und erhöhte Leberfunktionswerte (unter anderem Transaminasenanstieg) ein.
• -Es wurden auch Einzelfälle berichtet von: Rhabdomyolyse, Herzinsuffizienz, Halluzinationen, Myasthenie, Nierenversagen, Anaphylaxie, Angioödeme, generalisiertes Ödem, Photosensitivitätsreaktionen, allergische Reaktionen inklusive Urticaria, Alopezie, Brustschmerzen/Angina pectoris, Hypertrophie der Brust, Gynäkomastie, choreatiforme oder athetotische Bewegungsstörungen, Dyskinesie und Dystonie, Myoklonus, Palpitation, Tinnitus, Hepatitis, Ikterus, Kreatinkinase-Erhöhungen, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Hyponatriämie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Ãœberempfindlichkeit einschliesslich systemischer Reaktionen, Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom). Ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel wurde auch in diesen Fällen nicht gezeigt.
• -Unerwünschte Wirkungen nach abruptem Absetzen von Gabapentin wurden ebenfalls beobachtet. Am häufigsten traten Angstzustände, Schlaflosigkeit, Nausea, Schmerzen und Schwitzen auf.
• -Der in Gabapentin-Mepha 300 mg Kapseln enthaltene Azofarbstoff Gelborange S (E110) kann Ãœberempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Ãœberempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatica.
• -Ãœberdosierung
• -Einzelne Fälle von Gabapentin-Ãœberdosierung beim Menschen mit einer Einmaldosis bis zu 49 g Gabapentin sind bekannt geworden.
• -In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Erholung, eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde nicht beobachtet.
• -Als Symptome einer Ãœberdosierung traten Schwindel, Doppeltsehen, Sprechstörungen, Schläfrigkeit, Bewusstseinsverlust, Lethargie und leichte Diarrhoe auf.
• -Eine verminderte Resorption von Gabapentin bei höheren Dosen (und damit bei Ãœberdosierung) dürfte der Grund für die begrenzte Toxizität von Gabapentin bei Ãœberdosierung sein.
• -Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Dies ist – wie die Erfahrung zeigt – normalerweise nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion könnte eine Hämodialyse angezeigt sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N03AX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Der genaue Wirkmechanismus hinsichtlich antikonvulsiver und analgetischer Aktivität von Gabapentin ist nicht bekannt.
• -Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) verwandt, aber sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Arzneistoffe, die mit GABA-Synapsen in Wechselwirkung treten, wie z.B. Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Inhibitoren, Hemmstoffe der GABA-Aufnahme, GABA-Agonisten oder GABA-Prodrugs.
• -Im Tiermodell passiert Gabapentin leicht die Blut-Hirn-Schranke und verhindert in einer Reihe von Epilepsie-Tiermodellen Anfälle. Gabapentin besitzt weder eine Affinität für GABAA oder GABAB Rezeptoren, noch verändert es den Metabolismus von GABA. Es bindet an keine anderen Neurotransmitter-Rezeptoren des Hirns und interagiert nicht mit Natriumkanälen. Gabapentin bindet mit hoher Affinität an die α2δ (Alpha-2-Delta) Untereinheiten spannungsabhängiger Kalziumkanäle. Die Bindung an die α2δ Untereinheiten scheint mit der Antianfall-Wirkung von Gabapentin bei Tieren in Verbindung zu stehen. Ein Breitspektrum-Screening zeigte für Gabapentin keine anderen Zielstrukturen als α2δ.
• -Anhaltspunkte aus mehreren präklinischen Modellen weisen darauf hin, dass die pharmakologische Aktivität von Gabapentin über die Bindung an α2δ durch eine Reduktion der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter (z.B. Glutamat, Substanz P) in Regionen des Zentralnervensystems vermittelt werden könnte. Diese Aktivität könnte der antikonvulsiven Wirkung von Gabapentin zugrunde liegen. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch ermittelt werden.
• -Gabapentin zeigt auch in mehreren Schmerz-Tiermodellen Wirksamkeit. Die spezifische Bindung an die α2δ Untereinheiten resultiert wahrscheinlich in verschiedenen Aktivitäten, welche für die analgetische Wirksamkeit im Tiermodell verantwortlich sind. Die analgetische Wirkung von Gabapentin findet möglicherweise sowohl im Rückenmark wie auch in höheren Ebenen des Gehirns durch eine Interaktion mit absteigenden schmerz-hemmenden Bahnen statt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
• -Pharmakokinetik
• +a inclut le traitement antiépileptique concomitant.
• +Autres événements indésirables observés lors des études cliniques
• +Aucun événement indésirable non mentionné jusqu'ici ou inattendu n'a été signalé dans les études cliniques concernant la monothérapie.
• +Les événements survenus chez au moins 1% des patients épileptiques participant aux études cliniques concernant la gabapentine comme traitement complémentaire et qui ne sont pas mentionnés dans le paragraphe ci-dessus sont les suivants:
• +Sang et système lymphatique: purpura, le plus souvent décrit sous la forme d'un épanchement de sanguin survenu à la suite d'un traumatisme physique.
• +Système nerveux: hyperkinésie, diminution, accentuation ou abolition des réflexes, paresthésies, anxiété, hostilité, convulsions, agitation. Ces effets indésirables nerveux centraux peuvent être accentués aux doses fortes et chez les patients âgés.
• +Yeux: perturbation de l'acuité visuelle, généralement décrite comme un trouble visuel.
• +Système cardio-vasculaire: hypertension.
• +Appareil respiratoire: pneumonie.
• +Appareil gastro-intestinal: anorexie, gingivite.
• +Système musculosquelettique: arthralgies.
• +Appareil urogénital: infection urinaire.
• +Troubles généraux: malaise, oedème du visage, perte de poids, douleurs (thoraciques).
• +Utilisation chez l'enfant
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez des enfants de 3 à 12 ans recevant de la gabapentine en association avec d'autres antiépileptiques et dont la fréquence a été supérieure à celle enregistrée sous placebo sont les suivants: infection virale (10,9% contre 3,1% sous placebo), fièvre (10,1% contre 3,1%), nausées et/ou vomissements et somnolence.
• +Chez 7% des enfants, il a fallu arrêter le traitement en raison d'effets indésirables. Comme la gabapentine avait été administrée en association avec d'autres antiépileptiques, il n'est pas possible d'élucider clairement la question de la relation de cause à effet.
• +Expérience post-marketing
• +Des décès soudains, inopinés ont été rapportés; cependant, une relation causale avec le traitement par la gabapentine n'a pas été mise en évidence. Les événements indésirables supplémentaires résultant de l'observation post-marketing comprennent l'incontinence urinaire, la pancréatite, l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, des chutes, une perte de conscience, des troubles de la fonction sexuelle (y compris des modifications de la libido, des troubles de l'éjaculation et une anorgasmie), une hyperglycémie et une hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (lien de causalité potentiel) ainsi qu'une élévation des paramètres de la fonction hépatique (notamment une augmentation des transaminases).
• +On a également rapporté des cas isolés de: rhabdomyolyse, insuffisance cardiaque, hallucinations, myasthénie, défaillance rénale, anaphylaxie, angiooedème, oedème généralisé, réactions de photosensibilité, réactions allergiques y compris urticaire, alopécie, douleurs thoraciques/angine de poitrine, hypertrophie des seins, gynécomastie, troubles moteurs de type chorée ou athétose, dyskinésie et dystonie, myoclonies, palpitations, acouphènes, hépatite, ictère, élévation de la créatine-kinase, thrombopénie, éosinophilie, hyponatrémie, syndrome de sécrétion inadéquate d’ADH (SIADH), hypersensibilité y compris réactions systémiques, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse associant une éruption cutanée, une éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome DRESS). Dans ces cas également, un lien avec le médicament n’a pas été mis en évidence.
• +On a également rapporté des effets indésirables après interruption brusque du traitement de gabapentine. Les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: état anxieux, insomnie, nausées, douleurs et sueurs.
• +Le colorant azoïque jaune orangé S (E110) contenu dans les capsules de Gabapentin-Mepha à 300 mg peut provoquer des réactions allergiques cutanées et respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme ou d'urticaire chronique ou allergiques aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
• +Surdosage
• +Quelques cas de surdosage en gabapentine ont été signalés chez l'homme, avec une dose unique allant jusqu'à 49 g de gabapentine.
• +Dans tous les cas, les patients se sont parfaitement rétablis et aucune toxicité aiguë potentiellement mortelle n'a été observée.
• +Le surdosage se manifestait par les symptômes suivants: vertiges, diplopie, troubles de l'élocution, somnolence, perte de conscience, léthargie et légère diarrhée.
• +Le fait que la toxicité ne soit que limitée en cas de surdosage pourrait s'expliquer par une réduction de l'absorption de la gabapentine aux doses fortes (et donc en cas de surdosage).
• +La gabapentine peut être éliminée de la circulation sanguine par hémodialyse, mais l'expérience montre que cela n'est généralement pas nécessaire.
• +Une hémodialyse pourrait être indiquée en cas d'altération de la fonction rénale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N03AX12
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le mécanisme d'action précis de l'activité anticonvulsivante et analgésique de la gabapentine n'est pas connu.
• +Sur le plan structurel, la gabapentine est apparentée au neurotransmetteur GABA (acide γ-aminobutyrique) mais son mécanisme d'action est différent de celui des autres médicaments qui agissent sur les synapses GABA-ergiques, comme par exemple le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la GABA-transaminase, les inhibiteurs de la recapture du GABA, les agonistes GABA-ergiques ou les précurseurs du GABA.
• +Dans le modèle animal, la gabapentine passe facilement la barrière hémato-encéphalique et empêche la survenue de crises dans une série de modèles d'épilepsie, chez l'animal. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB, et ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie à aucun autre récepteur des neurotransmetteurs du cerveau et n'interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité aux sous-unités α2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants. La liaison aux sous-unités semble être en lien avec l'effet anticonvulsivant de la gabapentine chez les animaux. Un screening à large spectre n'a montré aucune autre structure cible de la gabapentine hormis les α2δ.
• +Des indices provenant de plusieurs modèles précliniques suggèrent que l'activité pharmacologique de la gabapentine pourrait être médiée par une réduction de la libération de neurotransmetteurs excitants (par ex. glutamate, substance P) dans les régions du système nerveux central via la liaison au α2δ. Cette action pourrait être à la base de l'effet anticonvulsivant de la gabapentine. La pertinence clinique de ces conclusions reste à déterminer.
• +La gabapentine fait aussi preuve d'efficacité dans plusieurs modèles de douleurs, chez l'animal. La liaison spécifique aux sous-unités α2δ entraîne vraisemblablement différentes actions qui sont responsables de l'effet analgésique dans les modèles animaux. L'activité analgésique de la gabapentine a probablement lieu aussi bien au niveau de la moelle épinière que dans les régions supérieures du cerveau au moyen d'une interaction avec les faisceaux ascendants inhibiteurs de la douleur. La pertinence clinique de ces conclusions n'est pas connue.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2-3 Stunden erreicht. Es besteht keine Dosislinearität für AUC und maximale Plasmaspiegel bereits ab Dosen von 100 mg. Die Plasmakonzentration nimmt mit steigender Dosis zu, ist jedoch bereits ab niedrigen Dosen von Gabapentin unterproportional zur verabreichten Menge Wirkstoff. Die Bioverfügbarkeit nimmt mit steigender Dosis ab und beträgt bei 300 mg- und 400 mg-Kapseln etwa 59% bzw. 51%, bei 1200 mg und 2400 mg 47% bzw. 34%. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gabapentin.
• -Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Verabreichung nicht verändert, und Gabapentin-Plasmakonzentrationen im Steady State lassen sich aus den pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe ableiten. Obwohl die Gabapentin-Plasmakonzentrationen bei den klinischen Studien in der Regel zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, besteht keine unmittelbare Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Verträglichkeit bzw. Wirksamkeit.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont atteintes en l'espace de 2 à 3 heures. La relation entre la dose et l'AUC et entre la dose et les concentrations plasmatiques maximales n'est pas linéaire à partir de doses de 100 mg. La concentration plasmatique augmente avec la dose, mais, même aux doses faibles de gabapentine, elle est sous-proportionnelle à la quantité de principe actif administrée. La biodisponibilité diminue avec l'accroissement de la dose. Celle des capsules à 300 mg et à 400 mg de gabapentine est d'environ 59% et 51%, respectivement; celle de doses de 1200 mg et 2400 mg est respectivement de 47% et 34%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas la pharmacocinétique de la gabapentine.
• +La pharmacocinétique de la gabapentine n'est pas modifiée en cas d'administration répétée et les concentrations plasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre peuvent être déterminées à partir des données pharmacocinétiques recueillies après une administration unique. Bien que dans les études cliniques les concentrations plasmatiques se soient généralement situées entre 2 µg/ml et 20 µg/ml, il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et la tolérance ou l'efficacité.
• -Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 l. Bei Epilepsie-Patienten betragen die Gabapentin-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis etwa 20% der entsprechenden Pre-dose-Plasmaspiegel von Gabapentin im Steady State.
• -Metabolismus
• -Es gibt keine Hinweise auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen.
• -Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).
• +La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est de 57,7 litres. Chez les épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien représentent environ 20% des taux plasmatiques correspondants enregistrés avant la prise de gabapentine à l'état d'équilibre.
• +Métabolisme
• +Rien n'indique que la gabapentine soit métabolisée chez l'homme.
• +La gabapentine n'induit pas les enzymes responsables du métabolisme des médicaments (oxydases hépatiques à fonctions mixtes).
• -Gabapentin wird ausschliesslich renal ausgeschieden. Die Elimination des Wirkstoffs aus dem Plasma lässt sich bei niedrigen Dosen am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 5-7 Stunden. In Einzelfällen und insbesondere bei hohen Dosen kann sie bis zu 15 Stunden betragen, was auf eine zweistufige Eliminationskinetik zurückzuführen ist. Dies ist klinisch aber nicht relevant.
• -Tabellarische Ãœbersicht
• -Ãœbersicht über die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin (% relative Standardabweichung) im Steady State bei oraler Verabreichung in 8-stündigem Abstand.
• -Pharmakokinetische Parameter 300 mg (N=7) 400 mg (N=11)
• +La gabapentine est exclusivement éliminée par voie rénale. Aux doses faibles, c'est un modèle linéaire qui décrit le mieux l'élimination plasmatique du principe actif. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 5-7 heures. Exceptionnellement et en particulier avec les doses fortes, elle peut atteindre 15 heures, ce qui s'explique par une cinétique d'élimination en deux étapes. Toutefois, ce phénomène n'est pas cliniquement notable.
• +Vue d'ensemble sous forme de tableau
• +Vue d'ensemble des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine (écart-type relatif en %) à l'état d'équilibre, en cas d'administration orale à des intervalles de 8 heures.
• +Paramètre pharmacocinétique 300 mg (N=7) 400 mg (N=11)
• -t½ (h) 5.2 (12) 6.1 (NB)
• +t½ (h) 5.2 (12) 6.1 (ND)
• -Ae (%) NB 63.6 (14)
• +Ae (%) ND 63.6 (14)
• -Cmax = maximale Plasmakonzentration.
• -tmax = Zeitpunkt von Cmax
• -t½ = Eliminationshalbwertszeit
• -AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
• -Ae = Mit dem Urin ausgeschiedene Mengen Gabapentin
• -NB = Nicht bestimmt.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zu einer Herabsetzung der Gabapentin-Plasma-Clearance und zu einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasmaclearance und renale Clearance sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.
• -Daten zur Pharmakokinetik von Gabapentin in pädiatrischen Populationen liegen für 48 gesunde Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren vor. In der Regel ähneln die Gabapentin-Plasmaspiegel bei Kindern ab 5 Jahren bei gewichtsadaptierter Dosierung denen bei gesunden Erwachsenen. Kleinkinder und Kinder unter 5 Jahren zeigten verglichen mit älteren Kindern eine um ca. 30% tiefere Exposition (AUC) sowie niedrigere maximale Plasmakonzentrationen und eine höhere Clearance bezogen auf das Körpergewicht.
• -Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität/Genotoxizität
• -Gabapentin war in 3 in-vitro- und 2 in-vivo-Studien weder mutagen noch genotoxisch.
• -Kanzerogenität
• -Zweijahresstudien zur Kanzerogenität von Gabapentin wurden an Mäusen (200, 600 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) und Ratten (250, 1000 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) durchgeführt. Bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosierungsgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet.
• -Die maximale Gabapentin-Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagen bei Ratten, die täglich 2000 mg/kg KG Gabapentin erhielten, um den Faktor 14 höher als die therapeutischen Gabapentin-Konzentrationen, die sich bei Patienten mit einer Tagesdosis von 2400 mg erzielen lassen. Tiefere Dosen, bei welchen keine Inzidenzerhöhung derartiger Tumoren beobachtet werden konnte, führten bei den Ratten zu 3-6-fach höheren Plasmakonzentrationen als beim Menschen nach einer Dosis von 3600 mg pro Tag.
• -Die beobachteten Pankreastumoren in männlichen Ratten unterscheiden sich histologisch deutlich von menschlichen Pankreastumoren.
• -Die Rattentumoren ähneln den Spontantumoren des Pankreas aus histologischen Vergleichen und der Kontrollgruppe.
• -Im Gegensatz zu menschlichen Pankreastumoren waren die bei der Ratte gefundenen Tumoren nicht metastasierend, nicht invasiv, zeigten keine K-ras-Mutation, traten erst spät auf und hatten keinen Einfluss auf die Ãœberlebenszeit. Unter Berücksichtigung dieser Daten und der Anreicherung von Gabapentin im Pankreas der Ratte wird ein epigenetischer hormoneller Mechanismus für die Tumorentstehung bei der Ratte angenommen. Eine Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein mögliches kanzerogenes Risiko beim Menschen erscheint auch im Hinblick auf den gegebenen Sicherheitsabstand unwahrscheinlich.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilität wurden bei Verabreichung von bis zu 2000 mg/kg/Tag Gabapentin an Ratten (entsprechend dem 27-Fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit beobachtet.
• -In Studien zur Entwicklungstoxizität induzierte Gabapentin eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbel sowie der vorderen und hinteren Extremitäten von Nagern, was auf ein verzögertes fötales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 2000 mg/kg/Tag an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit, ohne dass Maternotoxizität aufgetreten wäre. Diese Dosen entsprechen mindestens dem 14-Fachen der Tagesdosis von 72 mg/kg/Tag beim Menschen.
• -Bei Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ca. 7-fache Tagesdosis beim Menschen) keine entwicklungstoxischen oder teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -Zu einer erhöhten Inzidenz von Hydrouretern und/oder Hydronephrosen kam es bei Ratten in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in einer Teratogenitätsstudie bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag sowie in einer Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag (entsprechend mindestens der 7-fachen Tagesdosis beim Menschen). Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht.
• -In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 1500 mg/kg (ca. 20-fache Tagesdosis beim Menschen) eine erhöhte Inzidenz von Aborten aber keine erhöhte Inzidenz von Skelettvariationen oder Teratogenität beobachtet.
• -In einer Studie zur peri-/postnatalen Toxizität an der Ratte wurden ab 1000 mg/kg/Tag (entsprechend der 14-fachen therapeutischen Maximaldosis) bei männlichen Nachkommen eine reduzierte Gewichtsentwicklung festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Zur Eiweissbestimmung im Urin wird die spezifischere Fällungsmethode mit Sulfosalicylsäure empfohlen. Teststreifenverfahren (z.B. mit Ames N-Multistix SG®) können falsch positive Ergebnisse liefern, wenn Gabapentin zu einer bestehenden Behandlung mit Antiepileptika zusätzlich verabreicht wird.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Cmax = concentration plasmatique maximale
• +Tmax = délai d'obtention de Cmax
• +t½ = demi-vie d'élimination
• +AUC = surface sous la courbe de concentration en fonction du temps
• +Ae = quantité de gabapentine éliminée dans l'urine
• +ND = non déterminé
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Chez les patients âgés, les modifications de la fonction rénale dues à l'âge entraînent une diminution de la clairance plasmatique de la gabapentine et un allongement de sa demi-vie d'élimination. La constante de vitesse d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.
• +Les données relatives à la pharmacocinétique de la gabapentine dans les populations pédiatriques reposent sur les données récoltées chez 48 enfants en bonne santé âgés de 1 mois à 12 ans. En général, les taux plasmatiques de gabapentine chez les enfants âgés de 5 ans et plus sont similaires à ceux mesurés chez les adultes en bonne santé, la gabapentine ayant été administrée à une posologie ajustée au poids corporel. Les enfants âgés de moins de 5 ans ont présenté une exposition (AUC) environ 30% inférieure à celle observée chez les enfants plus âgés, ainsi que des concentrations plasmatiques maximales plus basses et une clairance ajustée au poids corporel plus élevée.
• +La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. En cas d'altération de la fonction rénale et chez les patients sous hémodialyse, il est recommandé d'ajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Mutagénicité/génotoxicité
• +Trois études menées in vitro et deux études in vivo n’ont pas montré d’effets mutagènes ou génotoxiques de la gabapentine.
• +Carcinogénicité
• +Des études de cancérogénicité de la gabapentine ont été menées pendant deux ans chez des souris (200, 600 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale) et des rats (250, 1000 et 2000 mg/kg de poids/jour par voie orale). Chez les rats mâles recevant la dose la plus forte, une augmentation statistiquement significative de l’incidence de certaines tumeurs du pancréas (tumeurs à cellules acineuses) a été observée.
• +Chez les rats qui recevaient 2000 mg/kg de poids de gabapentine par jour, la concentration plasmatique maximale de gabapentine et la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps étaient 14 fois supérieures aux concentrations thérapeutiques de gabapentine atteintes chez les patients recevant une dose journalière de 2400 mg. Chez le rat, des doses moindres, auxquelles une augmentation de l’incidence de ce type de tumeur n’a pas été observée, ont fait apparaître des concentrations plasmatiques 3 à 6 fois supérieures aux concentrations enregistrées chez l’homme avec une dose de 3600 mg par jour.
• +Sur le plan histologique, les tumeurs pancréatiques observées chez les rats mâles diffèrent nettement des tumeurs pancréatiques humaines.
• +Les tumeurs du rat ressemblent aux tumeurs pancréatiques spontanées observées dans les comparaisons histologiques et dans le groupe témoin.
• +Contrairement aux tumeurs pancréatiques humaines, les tumeurs observées chez le rat ne donnaient pas de métastases, étaient non-invasives, ne présentaient pas de mutation K-ras, ne survenaient que tardivement et n’affectaient pas la durée de survie. Compte tenu de ces données et du fait que la gabapentine s’accumule dans le pancréas chez le rat, on suppose que la survenue des tumeurs chez le rat repose sur un mécanisme hormonal épigénétique. La marge de sécurité constatée est un élément supplémentaire qui permet de penser que ces tumeurs pancréatiques à cellules acineuses observées chez le rat mâle n’indiquent pas de risque cancérogène potentiel pour l’homme.
• +Toxicité de la reproduction et du développement
• +Dans une étude portant sur la fertilité, aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité de reproduction n’a été observé lors de l’administration de gabapentine à des rats allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour (correspondant à 27 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme).
• +Au cours d’études portant sur la toxicité du développement, la gabapentine a induit un retard de la formation osseuse au niveau du crâne, des vertèbres ainsi que des membres postérieurs et antérieurs des rongeurs, ce qui suggère un retard de la croissance fÅ“tale. Ces effets sont apparus au cours d’une prise orale de 1000 ou 3000 mg/kg/jour par des souris portantes pendant l’organogénèse et de 2000 mg/kg/jour par des rattes avant ou pendant l’accouplement ainsi que pendant toute la gestation, sans qu’une toxicité maternelle ne soit apparue. Ces doses correspondent au moins à 14 fois la dose quotidienne de 72 mg/kg/jour chez l’homme.
• +Chez les souris, aucun effet toxique sur le développement ou effet tératogène n’a été observé au cours de la prise de 500 mg/kg/jour (env. 7 fois la dose quotidienne chez l’homme).
• +Une incidence accrue d’hydro-uretères et/ou d’hydronéphroses est apparue chez les rats au cours d’une étude portant sur la fertilité ainsi qu’au cours d’études générales portant sur la reproduction lors de la prise de 2000 mg/kg/jour, au cours d’une étude de tératogénicité lors de la prise de 1500 mg/kg/jour ainsi qu’au cours d’une étude en période péri- et postnatale lors de la prise de 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour (correspondant au moins à 7 fois la dose quotidienne chez l’homme). La pertinence de ces résultats est inconnue, ils ont toutefois été reliés à des retards de développement.
• +Au cours d’une étude de tératogénicité chez les lapins, un accroissement de l’incidence des avortements a été observé lors de la prise de doses quotidiennes de 1500 mg/kg (env. 20 fois la dose quotidienne chez l’homme), mais en l’absence d’accroissement de l’incidence de variations squelettiques ou de tératogénicité.
• +Au cours d’une étude portant sur la toxicité péri/postnatale chez les rats, une réduction de l’évolution du poids a été observée chez les descendants masculins à partir de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 14 fois la dose maximale thérapeutique).
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Pour le dosage urinaire des protéines, il est recommandé d'utiliser la méthode plus spécifique de précipitation par l'acide sulfosalicylique. L'utilisation de bandelettes réactives (par exemple Ames N-Multistix SG®) peut donner des résultats faussement positifs quand de la gabapentine est ajoutée à un traitement antiépileptique antérieur.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur la boîte après la mention «EXP».
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l’emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Gabapentin-Mepha 100 mg, Kapseln 50, 100 [B]
• -Gabapentin-Mepha 300 mg, Kapseln 50, 100 [B]
• -Gabapentin-Mepha 400 mg, Kapseln 50, 100 [B]
• -Gabapentin-Mepha 600 mg, Lactab 50, 100 [B]
• -Gabapentin-Mepha 800 mg, Lactab 50, 100 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Gabapentin-Mepha 100 mg, capsules 50, 100 [B]
• +Gabapentin-Mepha 300 mg, capsules 50, 100 [B]
• +Gabapentin-Mepha 400 mg, capsules 50, 100 [B]
• +Gabapentin-Mepha 600 mg, Lactab, 50, 100 [B]
• +Gabapentin-Mepha 800 mg, Lactab, 50, 100 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2016.
• -Interne Versionsnummer: 8.2
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2016.
• +Numéro de version interne: 8.2