• -Traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s'améliore pas malgré l'instillation de substituts lacrymaux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement le jour suivant. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par œil atteint ou dans les deux yeux atteints.
• +En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi normalement le jour suivant. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par œil atteint ou dans les deux yeux atteints.
• -L’effet d’IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n’est nécessaire chez ce groupe de patients.
• +L'effet d'IKERVIS n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ce groupe de patients.
• -Il n’y a pas de bénéfice pertinent d‘IKERVIS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication: traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux.
• +Il n'y a pas de bénéfice pertinent d'IKERVIS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication: traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s'améliore pas malgré l'instillation de substituts lacrymaux.
• -Précautions à prendre lors de l’utilisation du médicament
• -Indiquer aux patients de se laver les mains avant l’utilisation.
• +Précautions à prendre lors de l'utilisation du médicament
• +Indiquer aux patients de se laver les mains avant l'utilisation.
• -Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après l’instillation pour réduire le passage systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l’activité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Si plus qu’un médicament ophtalmique à usage local est utilisé, un intervalle d’au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration des médicaments. IKERVIS doit être instillé en dernier (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après l'instillation pour réduire le passage systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l'activité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Si plus qu'un médicament ophtalmique à usage local est utilisé, un intervalle d'au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration des médicaments. IKERVIS doit être instillé en dernier (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d’herpès oculaire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +IKERVIS n'a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d'herpès oculaire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• -Les patients portant des lentilles de contact n’ont pas été étudiés. Une surveillance étroite des patients atteints de kératite sévère est recommandée. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre au coucher et peuvent être remises au lever.
• +Les patients portant des lentilles de contact n'ont pas été étudiés. Une surveillance étroite des patients atteints de kératite sévère est recommandée. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre au coucher et peuvent être remises au lever.
• -L'utilisation d'IKERVIS est limitée dans le traitement des patients atteints de glaucome. La prudence est recommandée chez ces patients traités de manière concomitante par IKERVIS et d’autres produits, en particulier avec des bêtabloquants connus pour entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale.
• +L'utilisation d'IKERVIS est limitée dans le traitement des patients atteints de glaucome. La prudence est recommandée chez ces patients traités de manière concomitante par IKERVIS et d'autres produits, en particulier avec des bêtabloquants connus pour entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale.
• -Association avec d’autres médicaments qui influencent le système immunitaire
• +Association avec d'autres médicaments qui influencent le système immunitaire
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse/Allaitement
• -L’utilisation d’IKERVIS n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• +L'utilisation d'IKERVIS n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• -Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'IKERVIS chez la femme enceinte.
• -Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine et des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’homme, ce qui a peu de signification clinique pour l’utilisation d'IKERVIS.
• -L’utilisation d’IKERVIS n’est pas recommandée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'IKERVIS chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine et des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme, ce qui a peu de signification clinique pour l'utilisation d'IKERVIS.
• +L'utilisation d'IKERVIS n'est pas recommandée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• -Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/enfants. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel. Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec IKERVIS en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/enfants. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel. Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec IKERVIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -Il n’existe pas de données concernant les effets d'IKERVIS sur la fertilité humaine.
• -Aucune altération de la fertilité n’a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant les effets d'IKERVIS sur la fertilité humaine.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Au cours de cinq études cliniques incluant 532 patients traités avec IKERVIS et 398 ayant reçu le véhicule d'IKERVIS (contrôle), IKERVIS a été administré au moins une fois par jour dans les deux yeux. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur oculaire (19,2%), l'irritation oculaire (17,8%), le larmoiement (6,4%), l’hyperémie oculaire (5,5%) et l’érythème palpébral (1,7%), le plus souvent transitoires et survenant lors de l’instillation.
• +Au cours de cinq études cliniques incluant 532 patients traités avec IKERVIS et 398 ayant reçu le véhicule d'IKERVIS (contrôle), IKERVIS a été administré au moins une fois par jour dans les deux yeux. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur oculaire (19,2%), l'irritation oculaire (17,8%), le larmoiement (6,4%), l'hyperémie oculaire (5,5%) et l'érythème palpébral (1,7%), le plus souvent transitoires et survenant lors de l'instillation.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques. Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante: «très fréquents» (³1/10), «fréquents» (³1/100, <1/10), «occasionnels» (³1/1000, <1/100), «rares» (³1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques. Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Un cas d'érosion sévère de l’épithélium cornéen identifié comme une décompensation cornéenne par l'investigateur qui s’est résolu sans séquelle a été rapporté.
• -Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections. Des infections généralisées et locales peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées (voir rubrique «Contre-indications»). Des cas d'infections liées à l'utilisation d'IKERVIS ont été rapportés de manière peu fréquente. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».
• +Un cas d'érosion sévère de l'épithélium cornéen identifié comme une décompensation cornéenne par l'investigateur qui s'est résolu sans séquelle a été rapporté.
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections. Des infections généralisées et locales peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées (voir rubrique «Contre-indications»). Des cas d'infections liées à l'utilisation d'IKERVIS ont été rapportés de manière peu fréquente. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -La ciclosporine a également montré un effet anti-inflammatoire. Les études chez l’animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire. Il a également été montré que la ciclosporine inhibe la production et/ou la libération des cytokines pro-inflammatoires, dont l’interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Elle augmente également la libération des cytokines antiinflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes, ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
• +La ciclosporine a également montré un effet anti-inflammatoire. Les études chez l'animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire. Il a également été montré que la ciclosporine inhibe la production et/ou la libération des cytokines pro-inflammatoires, dont l'interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Elle augmente également la libération des cytokines anti-inflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes, ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
• -Dans l’essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine (CCF) de 4 sur l’échelle modifiée d’Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d’IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6ème mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 une amélioration de la kératite d’au moins deux grades (CCF) et une amélioration des symptômes d’au moins 30%, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Le pourcentage de répondeurs dans le groupe IKERVIS a été de 28,6%, par rapport à 23,1% dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p=0,326).
• -La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de -1,764 avec IKERVIS contre -1,418 avec le véhicule, p=0,037). Le pourcentage de patients traités par IKERVIS-ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8%, par rapport à 9,6% des sujets traités par le véhicule ; il s’agissait cependant d’une analyse post-hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat. L’effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12.
• -La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été de 13,6 avec IKERVIS et de 14,1 avec le véhicule au moins 6 (p=0,858). De plus, aucune amélioration en faveur d’IKERVIS par rapport au véhicule n’a été observée au moins 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l’utilisation concomitante de larmes artificielles, l’évaluation globale de l’efficacité par l’investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l’osmolarité lacrymale.
• -Une diminution de l’inflammation de la surface oculaire, évaluée par l’expression de l’antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au moins 6 en faveur d’IKERVIS (p=0,021).
• -De même, dans l’essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère, (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l’IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la variation du score CCF et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l’instillation du médicament à l’étude, mesurés au mois 6. Il a été observé entre les groupes de traitement, une différence faible mais statistiquement significative, de l’amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l’étude de la CCF de -1,05 avec IKERVIS et de -0,82 avec le véhicule, p=0,009).
• -La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l’étude (évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique) a été de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p=0,808).
• -Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n’a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI.
• -Dans les deux études, un tiers des patients en moyenne étaient atteints d’un syndrome de Sjögren; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.
• -À la fin de l’étude SANSIKA (étude de 12 mois), il a été proposé aux patients de participer à l’étude Post SANSIKA. Il s’agissait d’une étude d’extension de l’étude SANSIKA, réalisée en ouvert, non randomisée, comprenant un seul bras, et d’une durée de 24 mois. Dans l’étude Post SANSIKA, les patients ont reçu un traitement par IKERVIS ou aucun traitement en fonction du score CCF (les patients recevaient IKERVIS en cas d’aggravation de la kératite).
• -Cette étude a été conçue pour évaluer l’efficacité à long terme et le taux de rechute chez les patients qui avaient précédemment reçu IKERVIS.
• -L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la durée de l’amélioration après l’arrêt du traitement par IKERVIS suite à l’amélioration d’au moins 2 grades sur l’échelle modifiée d’Oxford par rapport à la situation initiale du patient dans l’étude SANSIKA.
• -67 patients ont été recrutés (37,9% des 177 patients ayant terminé l’étude SANSIKA). Au coursterme de cette période de suivi de 24 mois, 61,3% des 62 patients inclus dans laqui constituent la population d’retenue pour évaluer le critère principal de jugement d’efficacité principale, n’ont pas eu de rechute de la kératite, (selon les scores CCF). Le pourcentage de patients ayant eu une récurrence de kératite sévère était de 35% et de 48% chez les patients traités respectivement pendant 12 et 6 mois par IKERVIS dans l’étude SANSIKA.
• -Sur la base du premier quartile (la médiane ne pouvant être estimée en raison du faible nombre de rechutes), le délai jusqu’à la rechute (retour à une CCF de grade 4) était ≤ 224 jours et ≤ 175 jours chez les patients précédemment traités par IKERVIS, respectivement pendant 12 et 6 mois. Les patients sont restés plus longtemps avec une CCF de grade 2 (médiane: 12,7 semaines/an) et de grade 1 (médiane: 6,6 semaines/an) qu’avec une CCF de grade 3 (médiane: 2,4 semaines/an) et de grades 4 et 5 (durée médiane: 0 semaine/an).
• -L’évaluation des symptômes de la sécheresse oculaire au moyen d’une EVA a montré une exacerbation de la gêne du patient entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois et le moment où il a repris, exception faite de la douleur, qui est restée relativement faible et stable. Le score EVA global médian a augmenté entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois (23,3%) et le moment où il a repris (45,1%).
• -Aucun changement significatif n’a été observé pour les autres critères d’évaluation secondaires (TBUT, coloration au vert de lissamine et test de Schirmer, questionnaires NEI-VFQ et EQ-5D) au cours de cette l’étude d’extension.
• +Dans l'essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine (CCF) de 4 sur l'échelle modifiée d'Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d'IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6ème mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 une amélioration de la kératite d'au moins deux grades (CCF) et une amélioration des symptômes d'au moins 30%, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Le pourcentage de répondeurs dans le groupe IKERVIS a été de 28,6%, par rapport à 23,1% dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p=0,326).
• +La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de -1,764 avec IKERVIS contre -1,418 avec le véhicule, p=0,037). Le pourcentage de patients traités par IKERVIS-ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8%, par rapport à 9,6% des sujets traités par le véhicule; il s'agissait cependant d'une analyse post-hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat. L'effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12.
• +La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été de 13,6 avec IKERVIS et de 14,1 avec le véhicule au moins 6 (p=0,858). De plus, aucune amélioration en faveur d'IKERVIS par rapport au véhicule n'a été observée au moins 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l'utilisation concomitante de larmes artificielles, l'évaluation globale de l'efficacité par l'investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l'osmolarité lacrymale.
• +Une diminution de l'inflammation de la surface oculaire, évaluée par l'expression de l'antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au moins 6 en faveur d'IKERVIS (p=0,021).
• +De même, dans l'essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère, (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l'IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation du score CCF et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l'instillation du médicament à l'étude, mesurés au mois 6. Il a été observé entre les groupes de traitement, une différence faible mais statistiquement significative, de l'amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l'étude de la CCF de -1,05 avec IKERVIS et de -0,82 avec le véhicule, p=0,009).
• +La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l'étude (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique) a été de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p=0,808).
• +Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n'a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI.
• +Dans les deux études, un tiers des patients en moyenne étaient atteints d'un syndrome de Sjögren; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.
• +À la fin de l'étude SANSIKA (étude de 12 mois), il a été proposé aux patients de participer à l'étude Post SANSIKA. Il s'agissait d'une étude d'extension de l'étude SANSIKA, réalisée en ouvert, non randomisée, comprenant un seul bras, et d'une durée de 24 mois. Dans l'étude Post SANSIKA, les patients ont reçu un traitement par IKERVIS ou aucun traitement en fonction du score CCF (les patients recevaient IKERVIS en cas d'aggravation de la kératite).
• +Cette étude a été conçue pour évaluer l'efficacité à long terme et le taux de rechute chez les patients qui avaient précédemment reçu IKERVIS.
• +L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la durée de l'amélioration après l'arrêt du traitement par IKERVIS suite à l'amélioration d'au moins 2 grades sur l'échelle modifiée d'Oxford par rapport à la situation initiale du patient dans l'étude SANSIKA.
• +67 patients ont été recrutés (37,9% des 177 patients ayant terminé l'étude SANSIKA). Au coursterme de cette période de suivi de 24 mois, 61,3% des 62 patients inclus dans laqui constituent la population d'retenue pour évaluer le critère principal de jugement d'efficacité principale, n'ont pas eu de rechute de la kératite, (selon les scores CCF). Le pourcentage de patients ayant eu une récurrence de kératite sévère était de 35% et de 48% chez les patients traités respectivement pendant 12 et 6 mois par IKERVIS dans l'étude SANSIKA.
• +Sur la base du premier quartile (la médiane ne pouvant être estimée en raison du faible nombre de rechutes), le délai jusqu'à la rechute (retour à une CCF de grade 4) était ≤224 jours et ≤175 jours chez les patients précédemment traités par IKERVIS, respectivement pendant 12 et 6 mois. Les patients sont restés plus longtemps avec une CCF de grade 2 (médiane: 12,7 semaines/an) et de grade 1 (médiane: 6,6 semaines/an) qu'avec une CCF de grade 3 (médiane: 2,4 semaines/an) et de grades 4 et 5 (durée médiane: 0 semaine/an).
• +L'évaluation des symptômes de la sécheresse oculaire au moyen d'une EVA a montré une exacerbation de la gêne du patient entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois et le moment où il a repris, exception faite de la douleur, qui est restée relativement faible et stable. Le score EVA global médian a augmenté entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois (23,3%) et le moment où il a repris (45,1%).
• +Aucun changement significatif n'a été observé pour les autres critères d'évaluation secondaires (TBUT, coloration au vert de lissamine et test de Schirmer, questionnaires NEI-VFQ et EQ-5D) au cours de cette l'étude d'extension.
• -Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n’a été menée chez l'homme avec IKERVIS.
• -Les concentrations sanguines d'IKERVIS ont été mesurées à l'aide d'une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 374 patients issus des deux études d’efficacité, les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l'administration et après 6 mois de traitement (étude SICCANOVE et étude SANSIKA) et 12 mois de traitement (étude SANSIKA). Après 6 mois d’instillation oculaire d‘IKERVIS une fois par jour, 327 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/ml) et 35 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/ml). Des valeurs mesurables n’excédant pas 0,206 ng/ml et considérées comme négligeables, ont été mesurées chez huit patients. Trois patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification (5 ng/ml), cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale, ce qui était permis par les protocoles de ces études. Après 12 mois de traitement, 56 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 19 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Sept patients ont présenté des valeurs mesurables (de 0,105 à 1,27 ng/ml), toutes considérées comme négligeables. Deux patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification, cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale depuis leur inclusion dans l'étude.
• +Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n'a été menée chez l'homme avec IKERVIS.
• +Les concentrations sanguines d'IKERVIS ont été mesurées à l'aide d'une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 374 patients issus des deux études d'efficacité, les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l'administration et après 6 mois de traitement (étude SICCANOVE et étude SANSIKA) et 12 mois de traitement (étude SANSIKA). Après 6 mois d'instillation oculaire d'IKERVIS une fois par jour, 327 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/ml) et 35 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/ml). Des valeurs mesurables n'excédant pas 0,206 ng/ml et considérées comme négligeables, ont été mesurées chez huit patients. Trois patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification (5 ng/ml), cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale, ce qui était permis par les protocoles de ces études. Après 12 mois de traitement, 56 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 19 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Sept patients ont présenté des valeurs mesurables (de 0,105 à 1,27 ng/ml), toutes considérées comme négligeables. Deux patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification, cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale depuis leur inclusion dans l'étude.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de phototoxicité et photoallergie, de génotoxicité, de potentiel cancérogène, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Les effets précliniques n’ont été observés qu’après administration systémique ou à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’homme. La pertinence pour l’homme est estimée faible.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de phototoxicité et photoallergie, de génotoxicité, de potentiel cancérogène, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les effets précliniques n'ont été observés qu'après administration systémique ou à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est estimée faible.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Après ouverture du sachet en aluminium, conserver les récipients unidoses dans le sachet d’origine, à l'abri de la lumière et afin d’éviter toute évaporation. Jeter tout récipient unidose ouvert ainsi que l'émulsion restante immédiatement après utilisation.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Après ouverture du sachet en aluminium, conserver les récipients unidoses dans le sachet d'origine, à l'abri de la lumière et afin d'éviter toute évaporation. Jeter tout récipient unidose ouvert ainsi que l'émulsion restante immédiatement après utilisation.
• -Santen Switzerland SA, Genève
• +Santen SA, Genève