• -Epclusa est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 à 6 chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Epclusa est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 à 6 chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents
• +La dose recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg est d'un comprimé d'Epclusa une fois par jour, par voie orale au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Tableau 1: Traitement recommandé et durée pour tous les génotypes de VHC
• -Population Traitement et durée
• +Tableau 1: Traitement recommandé et durée pour les adultes, pour tous les génotypes de VHC
• +Population adulte Traitement et durée
• -a Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée, un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 12 semaines peut être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).
• -b Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (catégorie C selon le score CPT) (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -c En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine.
• +a. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée, un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 12 semaines peut être envisagé (voir «Propriétés/Effets»).
• +b. Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (catégorie C selon le score CPT) (voir «Instructions posologiques particulières»).
• +c. En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de CPT C, d'après des études de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose ayant un score de CPT C, la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients <75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour (voir «Instructions posologiques particulières»). Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Les patients atteints d'une cirrhose décompensée et ne pouvant pas prendre la ribavirine doivent être traités par Epclusa pendant 24 semaines.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de CPT C, d'après des études de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose ayant un score de CPT C, la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients < 75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour (voir «Instructions posologiques particulières»). Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
• +Les patients adultes atteints d'une cirrhose décompensée et ne pouvant pas prendre la ribavirine doivent être traités par Epclusa pendant 24 semaines.
• +Tableau 2: Traitement recommandé et durée pour les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 30 kg, quel que soit le génotype du VHC
• +Population pédiatrique Traitement et durée
• +Patients sans cirrhose et patients avec une cirrhose compensée Epclusa pendant 12 semainesa
• +
• +
• -Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les résultats d'études cliniques de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose décompensée de score de CPT C montrent que la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients <75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour. Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les résultats d'études cliniques de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose décompensée de score de CPT C montrent que la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 – 1200 mg (1000 mg chez les patients < 75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour. Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
• +Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Enfants
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité des comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• -Utilisation avec des inducteurs puissants de la Pgp ou des inducteurs puissants des CYP
• -Médicaments inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne). Leur co-administration entraîne une diminution significative de la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir pouvant entraîner une perte d'efficacité d'Epclusa (voir «Interactions»).
• +Utilisation avec des inducteurs puissants de la Pgp et/ou des inducteurs puissants des CYP
• +Médicaments inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) et/ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne). Leur co-administration entraîne une diminution significative de la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir pouvant entraîner une perte d'efficacité d'Epclusa (voir «Interactions»).
• -Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min chez lesquels Epclusa est utilisé en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
• -Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des inducteurs modérés des CYP
• -Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», et «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min chez lesquels Epclusa est utilisé en association avec la ribavirine, voir également l'information professionnelle de la ribavirine.
• +Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP
• +Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil, l'éfavirenz ou la rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation d'Epclusa n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans cette population.
• +Patients pédiatriques
• +L'utilisation des comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans cette population.
• -Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments Pgp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3 et OATP2B1 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. La co-administration d'Epclusa avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ce type de médicaments. Le tableau 2 donne des exemples d'interactions avec des substrats sensibles de la Pgp (digoxine), de la BCRP (rosuvastatine) et de l'OATP (pravastatine). À une concentration plasmatique cliniquement pertinente, le velpatasvir n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) des transporteurs hépatiques, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP1A2 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) ou de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes d'uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.
• +Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments Pgp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3 et OATP2B1 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. La co-administration d'Epclusa avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ce type de médicaments. Le tableau 3 donne des exemples d'interactions avec des substrats sensibles de la Pgp (digoxine), de la BCRP (rosuvastatine) et de l'OATP (pravastatine). À une concentration plasmatique cliniquement pertinente, le velpatasvir n'est pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) des transporteurs hépatiques, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP1A2 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) ou de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes d'uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.
• -Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de médicaments Pgp et de la BCRP, ce qui n'est pas le cas du GS-331007. Le velpatasvir est également un substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un métabolisme plus lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp ou des inducteurs puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir. La coadministration de ce type de médicament avec Epclusa est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée. Des médicaments qui inhibent l'OATP1B peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou velpatasvir et la co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa doit s'effectuer avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»). La co-administration avec des médicaments qui inhibent la Pgp ou la BCRP peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir.
• +Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de médicaments Pgp et de la BCRP, ce qui n'est pas le cas du GS-331007. Le velpatasvir est également un substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un métabolisme plus lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp et/ou des inducteurs puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par ex. la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir. La coadministration de ce type de médicament avec Epclusa est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (par ex. l'oxcarbazépine, le modafinil, l'éfavirenz ou la rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée. Des médicaments qui inhibent l'OATP1B peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou velpatasvir et la co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa doit s'effectuer avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»). La co-administration avec des médicaments qui inhibent la Pgp ou la BCRP peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir.
• -Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (cependant l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑» ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec sofosbuvir/velpatasvir, soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris comme principes actifs individuels, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.
• -Tableau 2: Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments
• +Le tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (cependant l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑» ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec sofosbuvir/velpatasvir, soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris comme principes actifs individuels, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.
• +Tableau 3: Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments
• - Principe actif Cmax ASC Cmin
• +Principe actif Cmax ASC Cmin
• -Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps qu'Epclusa Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔ Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que, ou à distance d'Epclusa, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
• - Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• -Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• - Velpatasvir ↔ ↔
• +Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps qu'Epclusa Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔ Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que, ou à distance d'Epclusa, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
• +Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• +Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• +Velpatasvir ↔ ↔
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré en même temps qu'Epclusad Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,66 (0,55; 0,78) ↓ 0,71 (0,60; 0,83) Les inhibiteurs de la pompe à protons ne peuvent être utilisés en même temps qu'Epclusa que lorsque c'est absolument nécessaire. Dans ce cas, Epclusa doit être pris avec de la nourriture 4 heures avant l'inhibiteur de la pompe à protons à des doses maximales comparables à 20 mg d'oméprazol.
• - Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/ velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• - Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 2 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68; 0,92) ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• -Oméprazole (40 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/ velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré en même temps qu'Epclusad Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,66 (0,55; 0,78) ↓ 0,71 (0,60; 0,83) Les inhibiteurs de la pompe à protons ne peuvent être utilisés en même temps qu'Epclusa que lorsque c'est absolument nécessaire. Dans ce cas, Epclusa doit être pris avec de la nourriture 4 heures avant l'inhibiteur de la pompe à protons à des doses maximales comparables à 20 mg d'oméprazol.
• +Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/ velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• +Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 2 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68; 0,92) ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• +Oméprazole (40 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• -Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la Pgp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• - Observé: Digoxine ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• +Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la Pgp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Observé: Digoxine ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• -Carbamazépine Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Oxcarbazépine (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec la phénytoïne ou le phénobarbital devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Carbamazépine (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec la carbamazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Observé: Sofosbuvir ↓ 0,52 (0,43; 0,62) ↓ 0,52 (0,46; 0,59)
• +Oxcarbazépine (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de la Pgp et des CYP) Itraconazolee Voriconazolee Posaconazolee Isavuconazolee Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible: ↔ Kétoconazole
• - Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• +Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de la Pgp et des CYP) Itraconazolee Voriconazolee Posaconazolee Isavuconazolee Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible: ↔ Kétoconazole
• +Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine La co-administration d'Epclusa avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• - Observé: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• - Observé: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• -Rifampicine (600 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de l'OATP1B) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• - Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• -Rifabutine Rifapentine (Induction de la Pgp) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La co-administration d'Epclusa avec la rifabutine, un inducteur puissant de la P-gp et des CYP, est contreindiquée (voir «Contre-indications»). La coadministration d'Epclusa avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine La co-administration d'Epclusa avec la rifampicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Observé: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• +Observé: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• +Rifampicine (600 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de l'OATP1B) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• +Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• +Rifabutine (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec la rifabutine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Observé: Sofosbuvir ↓ 0,64 (0,53; 0,77) ↓ 0,76 (0,63; 0,91)
• +Rifapentine (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Epclusa. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jourc, d/velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ ↔ ↔ La co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/ l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration de velpatasvir. La coadministration d'Epclusa avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• - Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• - Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• -Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Emtricitabine ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou d'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• - Rilpivirine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jourc, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ ↔ ↔ La co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/ l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration de velpatasvir. La coadministration d'Epclusa avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• +Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• +Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• +Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Emtricitabine ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou d'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Rilpivirine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Atazanavir, boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg /300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,6) Faute de recul clinique suffisant, aucune recommandation posologique ne peut être fournie en cas d'augmentation de la concentration plasmatique de velpatasvir. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• - Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• -Darunavir, boosté par le ritonavir (800 mg/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Darunavir ↔ ↔ ↔ En l'absence de données cliniques suffisantes, il est impossible de prévoir si l'exposition réduite au velpatasvir et au sofosbuvir entraîne une moins bonne efficacité. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• - Ritonavir ↔ ↔ ↔
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• - Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• - Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• +Atazanavir, boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg /300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Atazanavir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,6) Faute de recul clinique suffisant, aucune recommandation posologique ne peut être fournie en cas d'augmentation de la concentration plasmatique de velpatasvir. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• +Darunavir, boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Darunavir ↔ ↔ ↔ En l'absence de données cliniques suffisantes, il est impossible de prévoir si l'exposition réduite au velpatasvir et au sofosbuvir entraîne une moins bonne efficacité. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Ritonavir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• +Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• +Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• - Ritonavir ↔ ↔ ↔
• - Emtricitabine ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• - Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• +Ritonavir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabine ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• +Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• - Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir alafénamide ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• - Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• -Elvitégravir /cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble pas nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• - Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• - Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• - Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir alafénamide ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• +Elvitégravir /cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble pas nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• +Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• +Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• - Sofosbuvir ↔ ↔
• - Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↔
• +Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Millepertuis (Induction de la Pgp) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec le millepertuis, un inducteur puissant de la P-gp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Millepertuis (Induction de la Pgp et/ou des CYP) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir La coadministration d'Epclusa avec le millepertuis est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé: Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• - Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Pravastatine Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de la pravastatine n'est nécessaire. La sécurité d'emploi liée aux effets indésirables associés à la statine doit être surveillée en cas d'administration simultanée avec Epclusa.
• -Pravastatine (40 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B) Observé: Pravastatine ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• - Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé: Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• +Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Atorvastatine (40 mg en dose unique)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d Observé: Atorvastatine ↑ 1,7 (1,5; 1,9) ↑ 1,5 (1,5; 1,6) Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa, de l'atorvastatine ni de la pravastatine n'est nécessaire. La sécurité d'emploi liée aux effets indésirables associés à la statine doit être surveillée en cas d'administration simultanée avec Epclusa.
• +Pravastatine Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir
• +Pravastatine (40 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B) Observé: Pravastatine ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Rméthadone ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou de la méthadone n'est nécessaire.
• - Sméthadone ↔ ↔ ↔
• - Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• -Méthadone Seules les interactions avec le sofosbuvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Rméthadone ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou de la méthadone n'est nécessaire.
• +Sméthadone ↔ ↔ ↔
• +Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• +Méthadone Seules les interactions avec le sofosbuvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f Ciclosporine ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance des concentrations thérapeutiques de la ciclosporine est recommandée.
• - Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• -Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)d Ciclosporine ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• - Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• -Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance de la concentration thérapeutique du tacrolimus est recommandée.
• - Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• -Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f Ciclosporine ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance des concentrations thérapeutiques de la ciclosporine est recommandée.
• +Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)d Ciclosporine ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• +Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• +Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance de la concentration thérapeutique du tacrolimus est recommandée.
• +Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• +Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔ Epclusa peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.
• - Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• - Éthinylestradiol ↔ ↔ ↔
• -Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔
• - Norgestrel ↔ ↔ ↔
• - Éthinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• -
• -a Rapport moyen (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs co-administrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
• -b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
• -c Administré sous forme d'Epclusa.
• -d Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
• -e Il s'agit de médicaments appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
• -f Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence 80-125%.
• -g Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 50-200%.
• +Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔ Epclusa peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.
• +Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• +Éthinylestradiol ↔ ↔ ↔
• +Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔
• +Norgestrel ↔ ↔ ↔
• +Éthinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• +
• +a. Rapport moyen (IC à 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs co-administrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
• +b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
• +c. Administré sous forme d'Epclusa.
• +d. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
• +e. Il s'agit de médicaments appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
• +f. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence 80-125%.
• +g. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 50-200%.
• -Le tableau 3 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5%) observés chez les patients traités avec Epclusa dans les études ASTRAL-1, -2 et -3 ainsi que chez les patients traités par placebo pendant l'étude ASTRAL-1. Dans l'ensemble, ces et d'autres effets indésirables ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe placebo ainsi que dans le bras d'étude avec Epclusa.
• -Tableau 3: ASTRAL–1, -2 et -3: Effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients traités avec Epclusa
• +Le tableau 4 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5%) observés chez les patients traités avec Epclusa dans les études ASTRAL-1, -2 et -3 ainsi que chez les patients traités par placebo pendant l'étude ASTRAL-1. Dans l'ensemble, ces et d'autres effets indésirables ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe placebo ainsi que dans le bras d'étude avec Epclusa.
• +Tableau 4: ASTRAL–1, -2 et -3: Effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients traités avec Epclusa
• -La ribavirine a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 15% des patients ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines. Le tableau 4 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10%).
• -Tableau 4: ASTRAL-4: Effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans tous les groupes de traitement
• +La ribavirine a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 15% des patients ayant reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines. Le tableau 5 présente un résumé des effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10%).
• +Tableau 5: ASTRAL-4: Effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients dans tous les groupes de traitement
• - - Diarrhée (20,7%) -
• +- Diarrhée (20,7%) -
• -Très fréquent Prurit (11,1%) - -
• +Très fréquent Prurit (11,1%) - -
• -Très fréquent Fatigue (25,6%) Fatigue (39,1%) Fatigue (23,3%)
• +Très fréquent Fatigue (25,6%) Fatigue (39,1%) Fatigue (23,3%)
• -Augmentation de l'ALAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ALAT >5 x la LSN (upper limit of normal) ont été observées respectivement chez 0% et 7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
• -Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), une augmentation de l'ALAT >5 x LSN a été observée chez 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
• -Augmentation de l'ASAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ASAT >5 X la LSN ont été observées respectivement chez 0,2% et 1,7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
• -Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des augmentations de l'ASAT >5 x LSN ont été observées chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
• +Augmentation de l'ALAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ALAT > 5 x la LSN (upper limit of normal) ont été observées respectivement chez 0% et 7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
• +Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), une augmentation de l'ALAT > 5 x LSN a été observée chez 0% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
• +Augmentation de l'ASAT: Dans l'étude ASTRAL-1, des augmentations de l'ASAT > 5 X la LSN ont été observées respectivement chez 0,2% et 1,7% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa et avec le placebo. Dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3, elles ont été observées respectivement chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec Epclusa.
• +Dans l'étude de phase 3 incluant des patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), des augmentations de l'ASAT > 5 x LSN ont été observées chez 1% des patients traités pendant 12 semaines avec Epclusa en association avec la ribavirine.
• +Enfants et adolescents
• +L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est fondée sur une étude clinique en ouvert de phase 2 (GS-US-342-1143) ayant inclus 102 patients qui avaient été traités par l'association sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines. Les évènements indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés au cours d'études cliniques portant sur Epclusa chez les adultes.
• +Dans l'étude GS-US-342-1143, des évènements indésirables de grade 3 ou 4 concernant des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide sont survenus chez deux patients ayant des facteurs de risque. Le rapport de causalité avec Epclusa n'a toutefois pas été établi.
• +
• -Fréquent (≥1/100 à <1/10): rash cutané
• -Occasionnel (≥1/1000 à <1/100): angiœdème
• -Très rare (<1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson.
• +Fréquent (≥1/100 à < 1/10): rash cutané
• +Occasionnel (≥1/1000 à < 1/100): angiœdème
• +Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• -Les plus fortes doses documentées étaient une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir et une dose unique de 500 mg pour le velpatasvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.
• +Les plus fortes doses documentées étaient une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir et une dose unique de 500 mg pour le velpatasvir. Dans ces études chez des volontaires adultes sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.
• -Le tableau 5 indique les concentrations efficaces (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire. Le tableau 6 montre les valeurs d'CE50 pour le sofosbuvir et le velpatasvir contre des isolats cliniques.
• -Tableau 5: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
• +Le tableau 6 indique les concentrations efficaces (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire. Le tableau 7 montre les valeurs d'CE50 pour le sofosbuvir et le velpatasvir contre des isolats cliniques.
• +Tableau 6: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire
• -a Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
• -b Pour les tests, des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés.
• -c Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
• -d Données provenant d'un réplicon chimérique NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
• -Tableau 6: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires porteurs de NS5A ou NS5B et provenant d'isolats cliniques
• +a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
• +b. Pour les tests, des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés.
• +c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
• +d. Données provenant d'un réplicon chimérique NS5A porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
• +Tableau 7: Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires porteurs de NS5A ou NS5B et provenant d'isolats cliniques
• - Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
• +Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
• -Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir ont été sélectionnés in vitro en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants de la NS5A ont été sélectionnés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance. Les variants associés à une résistance (VAR, resistance associated variants) sélectionnés dans au moins 2 génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée du VAR de la NS5A montre que la suivante substitution a conféré une sensibilité >100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a provoqué de diminution par un facteur >100 de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
• +Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir ont été sélectionnés in vitro en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants de la NS5A ont été sélectionnés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance. Les variants associés à une résistance (VAR, resistance associated variants) sélectionnés dans au moins 2 génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée du VAR de la NS5A montre que la suivante substitution a conféré une sensibilité > 100 fois plus faible au velpatasvir: M28G, A92K et Y93H/N/R/W pour le génotype 1a, A92K pour le génotype 1b, C92T et Y93H/N pour le génotype 2b, Y93H pour le génotype 3 ainsi que L31V et P32A/L/Q/R pour le génotype 6. Aucune des substitutions testées pour les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a provoqué de diminution par un facteur > 100 de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
• -L'un des deux patients porteurs du VHC génotype 3 ayant connu un échec virologique présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Chez un autre patient porteur de Y93H à l'inclusion de l'étude et ayant connu un échec virologique, le niveau de VAR de la NS5B-NI N142T et E237G était plus faible au moment de l'échec virologique (<5%). Les données pharmacocinétiques de ces patients correspondaient à une non-adhérence du traitement.
• -Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (<5%) ainsi que la substitution L159F.
• +L'un des deux patients porteurs du VHC génotype 3 ayant connu un échec virologique présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Chez un autre patient porteur de Y93H à l'inclusion de l'étude et ayant connu un échec virologique, le niveau de VAR de la NS5B-NI N142T et E237G était plus faible au moment de l'échec virologique (< 5%). Les données pharmacocinétiques de ces patients correspondaient à une non-adhérence du traitement.
• +Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5%) ainsi que la substitution L159F.
• -Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu apparemment aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé au tableau 7. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion de l'étude avaient un taux de RVS12 plus faible que les patients n'ayant pas la substitution Y93H après le traitement par Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé au tableau 8. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion de l'étude chez 9% des patients traités par Epclusa.
• -Tableau 7: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)
• +Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu apparemment aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé au tableau 8. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion de l'étude avaient un taux de RVS12 plus faible que les patients n'ayant pas la substitution Y93H après le traitement par Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé au tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion de l'étude chez 9% des patients traités par Epclusa.
• +Tableau 8: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)
• - Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
• -Avec chaque VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
• +Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
• +Avec chaque VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
• -Tableau 8: RVS12 chez les patients porteurs ou non de la substitution Y93H à l'inclusion, Limite de 1% (groupe de patients de l'analyse de résistance) ASTRAL-3
• +Tableau 9: RVS12 chez les patients porteurs ou non de la substitution Y93H à l'inclusion,Limite de 1% (groupe de patients de l'analyse de résistance) ASTRAL-3
• - Tous les sujets (n = 274) Cirrhotiques (n = 80) Non cirrhotiques (n = 197)
• +Tous les sujets (n = 274) Cirrhotiques (n = 80) Non cirrhotiques (n = 197)
• -Le tableau 9 montre le taux de RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude dans le groupe recevant Epclusa + RBV pendant 12 semaines dans le cadre de cette étude.
• -Tableau 9: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)
• +Le tableau 10 montre le taux de RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude dans le groupe recevant Epclusa + RBV pendant 12 semaines dans le cadre de cette étude.
• +Tableau 10: RVS12 chez les patients porteurs ou non de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)
• - Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
• +Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
• +Enfants et adolescents
• +La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'avait aucun effet sur le résultat du traitement; tous les patients porteurs de VAR de la NS5A (n = 23) ou de VAR-IN-NS5B (n = 5) ont obtenu une RVS après un traitement par Epclusa pendant 12 semaines.
• +
• -L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et dans une étude de phase 2 chez des patients infectés par un VHC et atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse, comme résumé au tableau 10.
• -Tableau 10: Études sur Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
• +Adultes
• +L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, dans une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et dans une étude de phase 2 chez des patients infectés par un VHC et atteints d'une IRT nécessitant une hémodialyse, comme résumé au tableau 11.
• +Tableau 11: Études sur Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
• -La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de <75 kg et 1200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la posologie de la ribavirine ont été effectués conformément à l'information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
• +La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de < 75 kg et 1200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la posologie de la ribavirine ont été effectués conformément à l'information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
• -Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre Epclusa et le groupe placebo. L'âge médian des 740 patients traités était de 56 ans (plage: 18-82); 60% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient de race blanche, 9% étaient de race noire; 21% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53%, 17%, 19%, 5% et 7%, respectivement; 69% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800'000 UI/ml; 19% présentaient une cirrhose compensée; et 32% avaient déjà reçu un traitement.
• -Le tableau 11 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-1, par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a obtenu de RVS12.
• -Tableau 11: RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC
• +Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre Epclusa et le groupe placebo. L'âge médian des 740 patients traités était de 56 ans (plage: 18-82); 60% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient de race blanche, 9% étaient de race noire; 21% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53%, 17%, 19%, 5% et 7%, respectivement; 69% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 74% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 19% présentaient une cirrhose compensée; et 32% avaient déjà reçu un traitement.
• +Le tableau 12 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-1, par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a obtenu de RVS12.
• +Tableau 12: RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC
• - Total (tous les GT) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• - GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Ensemble (n = 328)
• +Total (tous les GT) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• +GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Ensemble (n = 328)
• -Rechutea <1% (2/623) <1% (1/209) 1% (1/118) 1% (2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
• +Rechutea < 1% (2/623) < 1% (1/209) 1% (1/118) 1% (2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
• -a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• +a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• -Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 266 patients traités était de 58 ans (plage: 23 à 81); 59% des patients étaient de sexe masculin; 88% étaient de race blanche, 7% étaient de race noire; 33% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 62% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 80% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800'000 UI/ml; 14% présentaient une cirrhose compensée; et 15% étaient pré-traités.
• -Le tableau 12 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-2.
• -Tableau 12: RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)
• +Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 266 patients traités était de 58 ans (plage: 23 à 81); 59% des patients étaient de sexe masculin; 88% étaient de race blanche, 7% étaient de race noire; 33% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 62% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 80% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 14% présentaient une cirrhose compensée; et 15% étaient pré-traités.
• +Le tableau 13 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-2.
• +Tableau 13: RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)
• -a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• +a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• -Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 552 patients traités était de 52 ans (plage: 19 à 76); 62% des patients étaient de sexe masculin; 89% étaient de race blanche, 9% asiatiques; 1%, de race noire; 20% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 61% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 70% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800'000 UI/ml; 30% présentaient une cirrhose compensée; et 26% étaient pré-traités.
• -Le tableau 13 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-3.
• -Tableau 13: RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
• +Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des 552 patients traités était de 52 ans (plage: 19 à 76); 62% des patients étaient de sexe masculin; 89% étaient de race blanche, 9% asiatiques; 1%, de race noire; 20% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; 61% avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 70% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml; 30% présentaient une cirrhose compensée; et 26% étaient pré-traités.
• +Le tableau 14 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-3.
• +Tableau 14: RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
• -Échec virologique sous traitement 0/277 <1% (1/275)
• +Échec virologique sous traitement 0/277 < 1% (1/275)
• -a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• -Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines (p <0,001) (différence de traitement +14,8%; intervalle de confiance à 95%: +9,6% à +20,0%).
• -Le tableau 14 montre le taux de RVS12 dans une sélection de sous-groupes.
• -Tableau 14: RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
• +a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• +Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines (p < 0,001) (différence de traitement +14,8%; intervalle de confiance à 95%: +9,6% à +20,0%).
• +Le tableau 15 montre le taux de RVS12 dans une sélection de sous-groupes.
• +Tableau 15: RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)
• -a Cinq patients du groupe SOF+RBV pendant 24 semaines sans données sur le statut de la cirrhose ont été exclus de l'analyse de ce sous-groupe.
• -b Un patient sans cirrhose, non naïf, traité avec Epclusa avait une infection par le VHC de génotype 1a lors de l'échec du traitement, ce qui laisse supposer qu'il y a eu une ré-infection. Ce patient a donc été exclu de l'analyse.
• +a. Cinq patients du groupe SOF+RBV pendant 24 semaines sans données sur le statut de la cirrhose ont été exclus de l'analyse de ce sous-groupe.
• +b. Un patient sans cirrhose, non naïf, traité avec Epclusa avait une infection par le VHC de génotype 1a lors de l'échec du traitement, ce qui laisse supposer qu'il y a eu une ré-infection. Ce patient a donc été exclu de l'analyse.
• -Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les groupes de traitement. L'âge médian des 267 patients traités était de 59 ans (plage: 40 à 73); 70% des patients étaient des hommes; 90% étaient de race blanche; 6% étaient de race noire; 42% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion de l'étude d'au moins 30 kg/m2. La proportion des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 s'élevait à 78%, 4%, 15%, 3%, respectivement <1% (1 patient). Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76% des patients avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 56% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 55% avaient été pré-traités; 90% respectivement 95% des patients à l'inclusion présentaient un score de CPT B et un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤15.
• -Le tableau 15 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
• -Tableau 15: RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC
• +Les caractéristiques démographiques et les spécificités à l'inclusion de l'étude étaient comparables entre les groupes de traitement. L'âge médian des 267 patients traités était de 59 ans (plage: 40 à 73); 70% des patients étaient des hommes; 90% étaient de race blanche; 6% étaient de race noire; 42% avaient un indice de masse corporel à l'inclusion de l'étude d'au moins 30 kg/m2. La proportion des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 s'élevait à 78%, 4%, 15%, 3%, respectivement < 1% (1 patient). Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76% des patients avaient des allèles CC-IL28B non-CC (CT ou TT); 56% avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion de l'étude d'au moins 800 000 UI/ml; 55% avaient été pré-traités; 90% respectivement 95% des patients à l'inclusion présentaient un score de CPT B et un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≤15.
• +Le tableau 16 montre la RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
• +Tableau 16: RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC
• -a n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
• -b n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
• -c n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
• -Le tableau 16 présente les résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
• +a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
• +b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
• +c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
• +Le tableau 17 présente les résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
• -Tableau 16: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4
• +Tableau 17: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4
• -a Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
• -b Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-adhérence au traitement.
• -c Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
• -d «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• +a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
• +b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-adhérence au traitement.
• +c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
• +d. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
• -Le tableau 17 présente les résultats de l'étude seulement pour les groupes 7 et 8.
• -77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
• -Le tableau 17 présente la RVS12 pour les groupes 7 et 8:
• -Tableau 17: RVS12 et taux de récidive chez des patients non naïfs présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, traités dans l'étude GS-US-342-0109 avec 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir avec ou sans ribavirine
• +Le tableau 18 présente les résultats de l'étude seulement pour les groupes 7 et 8.
• +77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
• +Le tableau 18 présente la RVS12 pour les groupes 7 et 8:
• +Tableau 18: RVS12 et taux de récidive chez des patients non naïfs présentant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhose, traités dans l'étude GS-US-342-0109 avec 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir avec ou sans ribavirine
• -a Le dénominateur utilisé pour le calcul du taux de récidive est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +a. Le dénominateur utilisé pour le calcul du taux de récidive est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (plage: 25-72); 86% des patients étaient de sexe masculin; 51% étaient caucasiens, 45% étaient noirs; 22% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; la proportion de patients atteints d'une infection par le VHC de génotypes 1, 2, 3 ou 4 était de 74%, 10%, 11% et 5%, respectivement; aucun patient atteint des génotypes 5 et 6 du VHC n'a été traité par Epclusa; 77% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 74% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 19 patients (18%) présentaient une cirrhose compensée et 29% étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/μL (plage: 183−1513 lymphocytes/μL) et 57% des patients avaient un nombre de cellules CD4+ supérieur à 500 cellules/μL.
• -Le Tableau 18 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
• -Tableau 18: RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC
• +Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (plage: 25-72); 86% des patients étaient de sexe masculin; 51% étaient caucasiens, 45% étaient noirs; 22% avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m2; la proportion de patients atteints d'une infection par le VHC de génotypes 1, 2, 3 ou 4 était de 74%, 10%, 11% et 5%, respectivement; aucun patient atteint des génotypes 5 et 6 du VHC n'a été traité par Epclusa; 77% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 74% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800 000 UI/ml; 19 patients (18%) présentaient une cirrhose compensée et 29% étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/μL (plage: 183−1513 lymphocytes/μL) et 57% des patients avaient un nombre de cellules CD4+ supérieur à 500 cellules/μL.
• +Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
• +Tableau 19: RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC
• - Total (tous les GT) (n = 106) GT-1 GT-2 (n = 11) GT-3 (n = 12) GT-4 (n = 5)
• - GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Total (n = 78)
• +Total (tous les GT) (n = 106) GT-1 GT-2 (n = 11) GT-3 (n = 12) GT-4 (n = 5)
• +GT-1a (n = 66) GT-1b (n = 12) Total (n = 78)
• -a Le dénominateur pour le calcul du taux de récurrence est le nombre de patients présentant une concentration d'ARN du VHC < LLOQ à la dernière évaluation en cours de traitement
• -b «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
• -c Les patients présentant à une récidive suivaient l'une des thérapies antirétrovirales suivantes contre le VIH-1: ABC/3TC/RTV/DRV ou FTC/TDF/RTV/LPV.
• +a. Le dénominateur pour le calcul du taux de récurrence est le nombre de patients présentant une concentration d'ARN du VHC < LLOQ à la dernière évaluation en cours de traitement
• +b. «Autre» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
• +c. Les patients présentant à une récidive suivaient l'une des thérapies antirétrovirales suivantes contre le VIH-1: ABC/3TC/RTV/DRV ou FTC/TDF/RTV/LPV.
• -L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué un traitement de 12 semaines par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé du VHC étaient 42%, 12%, 27%, 7%, 3% et 9%, respectivement. À l'inclusion, 29% des patients présentaient une cirrhose, 22% étaient des patients préalablement traités, 32% avaient bénéficié d'une transplantation rénale, 92% étaient sous hémodialyse et 8% avaient reçu une dialyse péritonéale;la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (plage: 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95% (56/59); parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un patient a terminé le traitement par Epclusa avant de rechuter et deux patients ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
• +L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué un traitement de 12 semaines par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Les proportions de patients infectés par un génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé du VHC étaient 42%, 12%, 27%, 7%, 3% et 9%, respectivement. À l'inclusion, 29% des patients présentaient une cirrhose, 22% étaient des patients préalablement traités, 32% avaient bénéficié d'une transplantation rénale, 92% étaient sous hémodialyse et 8% avaient reçu une dialyse péritonéale; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (plage: 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95% (56/59); parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un patient a terminé le traitement par Epclusa avant de rechuter et deux patients ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
• +Enfants et adolescents
• +Patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus – Étude de phase 2 GS-US-342-1143
• +L'efficacité d'un traitement de 12 semaines par Epclusa a été examinée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 102 patients âgés de 12 à moins de 18 ans, ayant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Au total, 80 patients (78%) étaient naïfs de traitement, et 22 patients (22%) avaient déjà fait l'expérience du traitement. L'âge médian était de 15 ans (intervalle: 12 à 17); 51% des patients étaient de sexe féminin; 73% étaient blancs, 9% étaient noirs et 11% étaient asiatiques; 14% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; l'indice moyen de masse corporelle était de 22,7 kg/m² (intervalle: 12,9 à 48,9 kg/m²); le poids corporel moyen était de 61 kg (intervalle: 22 à 147 kg); au début de l'étude 58% avaient une concentration d'ARN de VHC d'au moins 800'000 UI/ml ou plus; les proportions des patients présentant une infection par le VHC du génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 étaient respectivement de 74%, 6%, 12%, 2% et 6%; aucun patient n'avait de cirrhose. La majorité des patients (89%) avaient été infectés par transmission verticale.
• +Le taux de RVS12 était globalement de 95% (97/102), de 94% (72/77) chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 1 et de 100% chez les patients ayant une infection par le VHC du génotype 2 (5/5), du génotype 3 (12/12), du génotype 4 (2/2) et du génotype 6 (6/6). Un patient qui avait arrêté le traitement a souffert d'une récidive précoce à la semaine 4 après le traitement; les quatre autres patients qui n'avaient pas obtenu la RSV12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple perdus de vue). Tous les patients qui ont obtenu la RVS12 ont également la RVS24.
• +
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13'970 et 2970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0–24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13 970 et 2970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0–24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0–24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
• -Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Epclusa avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30% de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34% et de 21% de l'ASC0inf du velpatasvir, respectivement, et une augmentation de 31% et de 5% de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0inf pour le sofosbuvir de 60% et de 78% et n'a pas eu d'effet réel sur la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n'a provoqué aucune variation de l'ASC0inf de GS-331007, mais a diminué sa Cmax de 25% respectivement 37%. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients infectés par le VHC traités par Epclusa avec ou sans nourriture. Epclusa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Epclusa avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30% de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34% et de 21% de l'ASC0–inf du velpatasvir, respectivement, et une augmentation de 31% et de 5% de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0–inf pour le sofosbuvir de 60% et de 78% et n'a pas eu d'effet réel sur la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n'a provoqué aucune variation de l'ASC0–inf de GS-331007, mais a diminué sa Cmax de 25% respectivement 37%. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients infectés par le VHC traités par Epclusa avec ou sans nourriture. Epclusa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,5%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/ml. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.
• +La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,5%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/ml. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.
• -Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. L'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait >90% de l'exposition systémique totale.
• -Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la majorité (>98%) de la radioactivité plasmatique était due à la substance molécule mère. Les métabolites identifiés dans le plasma humain étaient le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
• +Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. L'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le GS-331007 représentait > 90% de l'exposition systémique totale.
• +Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [14C]velpatasvir, la majorité (> 98%) de la radioactivité plasmatique était due à la substance molécule mère. Les métabolites identifiés dans le plasma humain étaient le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 (y compris la cirrhose décompensée).
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0–24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0–24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007 (y compris la cirrhose décompensée).
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.
• -La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une hémodialyse traités par Epclusa pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir étaient respectivement supérieurs de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas d'insuffisance rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0–inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients adultes en IRT, l'ASC0–inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0–inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.
• +La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une hémodialyse traités par Epclusa pendant 12 semaines. L'état d'équilibre ASCtau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir étaient respectivement supérieurs de 81%, 1719% et 41%, par rapport aux patients ne présentant pas d'insuffisance rénale dans les études de phase 2/3 portant sur sofosbuvir/velpatasvir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une simulation pharmacocinétique des populations avec des enfants pesant 30 kg ou plus a montré, après la prise d'une dose journalière de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir, des expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir qui étaient comparables aux expositions qui se sont révélées sûres et efficaces chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, infectés par le VHC ainsi que chez les patients adultes infectés par le VHC, qui avaient reçu une fois par jour une dose de 400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir.
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir après administration de comprimés pelliculés d'Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) n'a pas été étudiée chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations.
• +Le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir chez les adultes d'après une analyse pharmacocinétique des populations.
• +Aucune étude pharmacologique de sécurité et toxicologique n'a été effectuée avec Epclusa. Il existe par contre des études portant sur les substances prises individuellement.
• +
• -Dans les études de la toxicité répétée menées pendant 7 jours sur des rats et des chiens, des doses élevées de GS-9851, le mélange diastéréomérique 1/1, a entraîné une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QTc et un léger ralentissement de la coagulation chez le chien, ainsi que des réactions gastro-intestinales dans les deux espèces. Toutefois, l'exposition au métabolite principal GS-331007 à la dose toxique pour le chien était 63 fois supérieure à l'exposition clinique obtenue avec une dose de 400 mg de sofosbuvir.
• -Dans les études de toxicité chronique du sofosbuvir, à des expositions 5 fois (rats) et 14 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique, aucune anomalie hépatique ni cardiaque n'a été constatée. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007, et des affections gastro-intestinales, une réduction du nombre de globules rouges et une légère augmentation de l'APTT ont été constatées chez le chien avec une marge de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007.
• -Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin lors des études sur la toxicité du développement avec le sofosbuvir. Le sofosbuvir n'a pas d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de la toxicité répétée menées pendant 7 jours sur des rats et des chiens, des doses élevées de GS-9851, le mélange diastéréomérique 1/1, a entraîné une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QTc et un léger ralentissement de la coagulation chez le chien, ainsi que des réactions gastro-intestinales dans les deux espèces. Toutefois, l'exposition au métabolite principal GS-331007 à la dose toxique pour le chien était 63 fois supérieure à l'exposition clinique obtenue avec une dose de 400 mg de sofosbuvir (diastéréoisomère S). Dans les études de toxicité chronique du sofosbuvir, à des expositions 5 fois (rats) et 14 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique, aucune anomalie hépatique ni cardiaque n'a été constatée. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007, et des affections gastro-intestinales, une réduction du nombre de globules rouges et une légère augmentation de l'APTT ont été constatées chez le chien avec une marge de sécurité de 6 par rapport à l'exposition thérapeutique à GS-331007.
• +Mutagénicité
• +Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris lors de tests sur la mutagénicité bactérienne, de tests d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et de tests in vivo du micro-noyau de souris.
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucun effet tératogène n'a été observé dans des études sur la toxicité du sofosbuvir sur le développement chez le rat et le lapin. Dans des études sur le développement pré- et post-natal, le sofosbuvir n'a eu aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Mutagénicité
• -Le velpatasvir n'a montré aucune cancérogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 91 fois respectivement jusqu'à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
• -Le velpatasvir n'a pas eu d'effet néfaste sur l'accouplement et la fertilité. Pour des expositions avec une ASC environ 31, 6 ou 0,7 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée, aucun effet tératogène du velpatasvir n'a été déterminé au cours de l'étude de toxicité du développement chez la souris, le rat ou le lapin. Au cours de l'étude sur le développement prénatal et post-natal, le velpatasvir n'a montré aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, pour des expositions avec une ASC environ 5 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.
• +Carcinogénicité
• +Le velpatasvir n'a montré aucune carcinogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 91 fois respectivement jusqu'à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Velpatasvir n'a pas eu d'effet néfaste sur l'accouplement et la fertilité. Pour des expositions avec une ASC environ 31, 6 ou 0,7 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée, aucun effet tératogène du velpatasvir n'a été déterminé au cours de l'étude de toxicité du développement chez la souris, le rat ou le lapin. Au cours de l'étude sur le développement prénatal et post-natal, le velpatasvir n'a montré aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat, pour des expositions avec une ASC environ 5 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.
• -66095 (Swissmedic).
• +66095 (Swissmedic)
• -Juillet 2020.
• +Janvier 2021