• -Principes actifs: Sofosbuvir, velpatasvir.
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: Copovidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• -Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer rouge.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir.
• +Principes actifs
• +Sofosbuvir, velpatasvir.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: copovidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer rouge.
• -b Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (catégorie C selon le score CPT) (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +b Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (catégorie C selon le score CPT) (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) B, la dose de ribavirine recommandée dépend du poids: 1'000 mg par jour pour les patients de moins de 75 kg et 1'200 mg pour les patients pesant au moins 75 kg, répartis en 2 doses fractionnées au moment des repas.
• -Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de CPT C, d'après des études de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose ayant un score de CPT C, la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1'000–1'200 mg (1'000 mg chez les patients <75 kg et 1'200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Pour les modifications des doses de ribavirine, consulter l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) B, la dose de ribavirine recommandée dépend du poids: 1000 mg par jour pour les patients de moins de 75 kg et 1200 mg pour les patients pesant au moins 75 kg, répartis en 2 doses fractionnées au moment des repas.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ayant un score de CPT C, d'après des études de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose ayant un score de CPT C, la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000–1200 mg (1000 mg chez les patients <75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour (voir «Instructions posologiques particulières»). Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'Information professionnelle de la ribavirine.
• -En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.
• -Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le patient doit être informé que s'il oublie de prendre une dose d'Epclusa et qu'il s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent la prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante d'Epclusa comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère ayant un score de CPT A, B ou C (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les résultats d'études cliniques de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose décompensée de score de CPT C montrent que la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000–1200 mg (1000 mg chez les patients <75 kg et 1200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour. Pour les ajustements de la posologie de ribavirine, consulter l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse, aucune recommandation de posologie ne peut être fournie. Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse, aucune recommandation de posologie ne peut être fournie. Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'Information professionnelle de la ribavirine.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère ayant un score de CPT A, B ou C (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les résultats d'études cliniques de traitements incluant la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose décompensée de score de CPT C montrent que la ribavirine doit être administrée à raison d'une dose initiale fractionnée de 600 mg par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1'000–1'200 mg (1'000 mg chez les patients <75 kg et 1'200 mg chez les patients ≥75 kg) par jour. Pour les modifications des doses de ribavirine, consulter l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Prise retardée
• +Le patient doit être informé que s'il oublie de prendre une dose d'Epclusa et qu'il s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent la prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante d'Epclusa comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.
• +Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'administration
• +En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.
• -Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec le daclatasvir et l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.
• -L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée lors du développement clinique du sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD, direct-acting antivirals). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenants du sofosbuvir en association avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.
• +L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée lors du développement clinique du sofosbuvir. Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
• -Aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteins d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse, la sécurité d'Epclusa n'a pas été évaluée (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteins d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (IRT, end stage renal disease) nécessitant une hémodialyse, la sécurité d'Epclusa n'a pas été évaluée (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par Epclusa en association avec la ribavirine, voir également l'Information professionnelle de la ribavirine.
• +Administration chez les patients diabétiques
• +Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Epclusa. L'influence d'Epclusa sur la glycémie peut également entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Epclusa chez un patient.
• +
• -Risque de réactivation du virus de l’hépatite B
• -Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n’ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d’infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
• -Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d’ADN du VHB. Chez les patients dont l’infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d’une hépatite, c’est-à-dire qu’une augmentation des taux d’aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
• +Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
• -Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Instructions spéciales pour la posologie», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de CPT C); en conséquence, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Epclusa chez ces patients n'ont pas pu être estimées. L'utilisation d'Epclusa chez ces patients doit donc s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient (voir «Instructions posologiques particulières», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• -Effet potentiel d'Epclusa sur d'autres médicaments
• +Effet d'Epclusa sur d'autres médicaments
• -Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur d'OAT1, d'OCT2 ni de la MATE1.
• -Effet potentiel d'autres médicaments sur Epclusa
• +Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur d'OAT1, d'OCT2 ni de la MATE1.
• +Effet d'autres médicaments sur Epclusa
• -Principe actif Cmax ASC Cmin
• + Principe actif Cmax ASC Cmin
• -P.ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium; carbonate de calcium (Augmentation du pH gastrique) Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Il est recommandé d'administrer Epclusa 4 h avant ou 6 h après la prise d'un antiacide.
• +P. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium; carbonate de calcium (Augmentation du pH gastrique) Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir Il est recommandé d'administrer Epclusa 4 h avant ou 6 h après la prise d'un antiacide.
• -Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• -Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• -Velpatasvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↓ 0,80 (0,70; 0,91) ↓ 0,81 (0,71; 0,91)
• +Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c/ velpatasvir (100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,68; 0,87) ↓ 0,80 (0,73; 0,88)
• + Velpatasvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• -Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 2 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68; 0,92) ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• -Oméprazole (40 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• + Velpatasvir ↓ 0,63 (0,50; 0,78) ↓ 0,64 (0,52; 0,79)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique à jeun)c/velpatasvir (100 mg dose unique à jeun)c Oméprazole administré 12 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,55 (0,47; 0,64) ↓ 0,56 (0,49; 0,65)
• + Velpatasvir ↓ 0,43 (0,35; 0,54) ↓ 0,45 (0,37; 0,55)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 2 heures avant Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↓ 0,52 (0,43; 0,64) ↓ 0,62 (0,51; 0,75)
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,79 (0,68; 0,92) ↔
• + Velpatasvir ↓ 0,67 (0,58; 0,78) ↓ 0,74 (0,63; 0,86)
• +Oméprazole (40 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique après un repas)c/ velpatasvir (100 mg dose unique après un repas)c Oméprazole administré 4 heures après Epclusad (Augmentation du pH gastrique) Sofosbuvir ↓ 0,70 (0,57; 0,87) ↔
• + Velpatasvir ↓ 0,44 (0,34; 0,57) ↓ 0,47 (0,37; 0,60)
• -Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la Pgp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Observé: Digoxine ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• +Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la Pgp) Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• + Observé: Digoxine ↑ 1,9 (1,7; 2,1) ↑ 1,3 (1,1; 1,6)
• -Kétoconazole Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir Aucune adaptation posologique d'Epclusa ou du kétoconazole n'est nécessaire.
• -Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de la Pgp et des CYP) Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible: ↔ Kétoconazole
• -Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• +Kétoconazole Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou du kétoconazole n'est nécessaire.
• +Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/velpatasvir (100 mg dose unique)d (Inhibition de la Pgp et des CYP) Itraconazolee Voriconazolee Posaconazolee Isavuconazolee Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible: ↔ Kétoconazole
• + Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0; 1,6) ↑ 1,7 (1,4; 2,2)
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine La co-administration d'Epclusa avec la rifampicine, un inducteur puissant de la Pgp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Observé: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• -Observé: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine La co-administration d'Epclusa avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp et des CYP, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• + Observé: Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,28 (0,24; 0,32)
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique) (Induction de la Pgp) Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible: ↔ Rifampicine
• + Observé: Velpatasvir ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↓ 0,18 (0,15; 0,22)
• -Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• + Observé: Velpatasvir ↑ 1,3 (1,1; 1,6) ↑ 1,5 (1,2; 1,8)
• -Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jourc, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ ↔ ↔ La co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/ l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration de velpatasvir. La coadministration d'Epclusa avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• -Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• -Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• -Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Emtricitabine ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ou d'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Rilpivirine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jourc, d/velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ ↔ ↔ La co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/ l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration de velpatasvir. La coadministration d'Epclusa avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,8 (1,5; 2,0) ↑ 1,8 (1,7; 1,9) ↑ 2,2 (2,0; 2,4)
• + Sofosbuvir ↑ 1,4 (1,1; 1,7) ↔
• + Velpatasvir ↓ 0,53 (0,43; 0,64) ↓ 0,47 (0,39; 0,57) ↓ 0,43 (0,36; 0,52)
• +Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Emtricitabine ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou d'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• + Rilpivirine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,8 (1,8; 1,9)
• + Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• + Ritonavir ↔ ↑ 1,3 (1,5; 1,4)
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↔ ↑ 1,4 (1,3; 1,5)
• + Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↑ 1,6 (1,4; 1,7) ↑ 2,4 (2,2; 2,6) ↑ 4,0 (3,6; 4,5)
• -Ritonavir ↔ ↔ ↔
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• -Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• -Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• -Lopinavir boosté par le ritonavir (4× 200 mg/ 50 mg une fois par jour) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (90 mg une fois par jour)c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ En l'absence de données cliniques, il est impossible de prévoir si l'exposition réduite au velpatasvir et au sofosbuvir entraîne une moins bonne efficacité. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Ritonavir ↔ ↔ ↔
• -Emtricitabine ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• -Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• + Ritonavir ↔ ↔ ↔
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,6 (1,5; 1,7) ↑ 1,4 (1,3; 1,4) ↑ 1,5 (1,5; 1,6)
• + Sofosbuvir ↓ 0,62 (0,54; 0,71) ↓ 0,72 (0,66; 0,80)
• + Velpatasvir ↓ 0,76 (0,65; 0,89) ↔ ↔
• +Lopinavir boosté par le ritonavir (4× 200 mg/ 50 mg une fois par jour) + Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (90 mg une fois par jour)c, d Lopinavir ↔ ↔ ↔ En l'absence de données cliniques, il est impossible de prévoir si l'exposition réduite au velpatasvir et au sofosbuvir entraîne une moins bonne efficacité. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• + Ritonavir ↔ ↔ ↔
• + Emtricitabine ↔ 1,0 (0,93; 1,1) ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,6) ↔ ↔
• + Sofosbuvir ↓ 0,59 (0,49; 0,71) ↓ 0,7 (0,6; 0,8)
• + Velpatasvir ↓ 0,70 (0,59; 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4; 1,9)
• -Raltégravir (400 mg deux fois par jour)g + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Raltégravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42; 1,5) Aucune adaptation posologique d'Epclusa, du raltégravir ou de l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire. Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir. Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Epclusa, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir alafénamide (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 10 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir alafénamide ne semble pas nécessaire.
• -Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir alafénamide ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• -Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• -Elvitégravir /cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble pas nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• -Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• -Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• -Dolutégravir (50 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Dolutégravir ↔ ↔ ↔ Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni du dolutégravir n'est nécessaire.
• -Sofosbuvir ↔ ↔
• -Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Raltégravir (400 mg deux fois par jour)g + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Raltégravir ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42; 1,5) Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa, du raltégravir ou de l'emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire. Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir. Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Epclusa, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,5 (1,4; 1,5) ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↑ 1,7 (1,6; 1,8)
• + Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• +Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir alafénamide (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 10 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir alafénamide ne semble pas nécessaire.
• + Cobicistat ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7; 2,5)
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir alafénamide ↔ ↔
• + Sofosbuvir ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• + Velpatasvir ↑ 1,3 (1,2; 1,5) ↑ 1,5 (1,4; 1,7) ↑ 1,6 (1,4; 1,8)
• +Elvitégravir /cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Elvitégravir ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de l'elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ne semble pas nécessaire. Puisque Epclusa augmente manifestement l'exposition au ténofovir, la prudence s'impose lors de l'administration d'Epclusa avec des préparations contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et, chez ces patients, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'Information professionnelle des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
• + Cobicistat ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5; 1,9)
• + Emtricitabine ↔ ↔ ↔
• + Ténofovir ↑ 1,4 (1,3; 1,5) ↔ ↑ 1,5 (1,4; 1,5)
• + Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• +Dolutégravir (50 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)c, d Dolutégravir ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni du dolutégravir n'est nécessaire.
• + Sofosbuvir ↔ ↔
• + Velpatasvir ↔ ↔ ↔
• -Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé: Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• -Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Pravastatine Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni de la pravastatine n'est nécessaire. La sécurité d'emploi liée aux effets indésirables associés à la statine doit être surveillée en cas d'administration simultanée avec Epclusa.
• -Pravastatine (40 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B) Observé: Pravastatine ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• -Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Autres statines Prévisible: ↑ Statines Des interactions avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ne peuvent être exclues. La co-administration avec Epclusa n'est pas recommandée.
• +Rosuvastatine (10 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP) Observé: Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3; 2,9) ↑ 2,7 (2,5; 2,9)
• + Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Pravastatine Seules les interactions avec le velpatasvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Sofosbuvir Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de la pravastatine n'est nécessaire. La sécurité d'emploi liée aux effets indésirables associés à la statine doit être surveillée en cas d'administration simultanée avec Epclusa.
• +Pravastatine (40 mg en dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B) Observé: Pravastatine ↑ 1,3 (1,1; 1,5) ↑ 1,4 (1,2; 1,5)
• + Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Autres statines Prévisible: ↑ Statines Des interactions avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ne peuvent être exclues. La co-administration avec Epclusa n'est pas recommandée.
• -Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Rméthadone ↔ ↔ ↔ Aucune adaptation posologique d'Epclusa ou de la méthadone n'est nécessaire.
• -Sméthadone ↔ ↔ ↔
• -Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• -Méthadone Seules les interactions avec le sofosbuvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Rméthadone ↔ ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ou de la méthadone n'est nécessaire.
• + Sméthadone ↔ ↔ ↔
• + Sofosbuvir ↔ ↑ 1,3 (1,0; 1,7)
• +Méthadone Seules les interactions avec le sofosbuvir ont été étudiées. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f Ciclosporine ↔ ↔ Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée.
• -Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• -Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)d Ciclosporine ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• -Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• -Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Aucune adaptation posologique d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire.
• -Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• -Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f Ciclosporine ↔ ↔ Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Epclusa, une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée.
• + Sofosbuvir ↑ 2,5 (1,9; 3,5) ↑ 4,5 (3,3; 6,3)
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)d Ciclosporine ↔ ↓ 0,88 (0,78; 1,0)
• + Velpatasvir ↑ 1,6 (1,2; 2,0) ↑ 2,0 (1,5; 2,7)
• +Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Aucun ajustement de la posologie d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire.
• + Sofosbuvir ↓ 0,97 (0,65; 1,4) ↑ 1,1 (0,81; 1,6)
• +Tacrolimus Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible: ↔ Velpatasvir
• -Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• -Éthinylestradiol ↔ ↔ ↔
• -Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔
• -Norgestrel ↔ ↔ ↔
• -Éthinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• + Norgestrel ↔ ↑ 1,2 (0,98; 1,5) ↑ 1,2 (1,0; 1,5)
• + Éthinylestradiol ↔ ↔ ↔
• +Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ ↔ ↔
• + Norgestrel ↔ ↔ ↔
• + Éthinylestradiol ↑ 1,4 (1,2; 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65; 1,1)
• -L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, -2 et -3) qui ont inclus 1'035 patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (avec ou sans cirrhose compensée) ayant reçu Epclusa pendant 12 semaines.
• +L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, -2 et -3) qui ont inclus 1035 patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (avec ou sans cirrhose compensée) ayant reçu Epclusa pendant 12 semaines.
• -Fréquence Epclusa 12 semaines (n= 1'035) Placebo 12 semaines (n= 116)
• +Fréquence Epclusa 12 semaines (n= 1035) Placebo 12 semaines (n= 116)
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent Insomine (10,0%) Insomine (13,8%) Insomine (10,0%)
• +Très fréquent Insomnie (10,0%) Insomnie (13,8%) Insomnie (10,0%)
• -- Diarrhée (20,7%) -
• + - Diarrhée (20,7%) -
• -Très fréquent Prurit (11,1%) - -
• +Très fréquent Prurit (11,1%) - -
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctive
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent Fatigue (25,6%) Fatigue (39,1%) Fatigue (23,3%)
• +Très fréquent Fatigue (25,6%) Fatigue (39,1%) Fatigue (23,3%)
• -Bilirubine indirecte: Des valeurs élevées de bilirubine indirecte jusqu'à 3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale ont été observées chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC traités avec Epclusa et un régime antiviral contenant atazanavir/ritonavir. Les valeurs élevées de bilirubine n'étaient pas liées à des effets indésirables cliniques. Tous les patients ont fini le traitement de 12 semaines avec Epclusa sans adaptation de la dose et sans arrêt du traitement avec Epclusa ou des médicaments antiviraux contre VIH.
• +Bilirubine indirecte: Des valeurs élevées de bilirubine indirecte jusqu'à 3 mg/dl au-dessus de la valeur initiale ont été observées chez des patients co-infectés par le VIH-1/VHC traités avec Epclusa et un régime antiviral contenant atazanavir/ritonavir. Les valeurs élevées de bilirubine n'étaient pas liées à des effets indésirables cliniques. Tous les patients ont fini le traitement de 12 semaines avec Epclusa sans ajustement de la posologie et sans arrêt du traitement avec Epclusa ou des médicaments antiviraux contre VIH.
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe, lors de la co-administration avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Risque de réactivation du virus de l’hépatite B
• -Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d’aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenants du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Affections de la peau
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les plus fortes doses documentées étaient une dose unique de 1'200 mg pour le sofosbuvir et une dose unique de 500 mg pour le velpatasvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.
• +Les plus fortes doses documentées étaient une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir et une dose unique de 500 mg pour le velpatasvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Pharmacodynamique
• -Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
• + Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage) Nombre d'isolats cliniques CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
• -Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion d'étude et les résultats du traitement chez les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1'035 patients qui ont reçu un traitement par sofosbuvir/velpatasvir au cours des trois études cliniques de phase 3, 1'023 patients ont été intégrés à l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response) ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, le virus de 380/1'023 patients (37%) était déjà porteur de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70%, 63% et 52%, respectivement) que les patients infectés par un VHC du génotype 1 (23%), du génotype 3 (16%) et du génotype 5 (18%).
• +Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion d'étude et les résultats du traitement chez les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1035 patients qui ont reçu un traitement par sofosbuvir/velpatasvir au cours des trois études cliniques de phase 3, 1023 patients ont été intégrés à l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response) ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, le virus de 380/1023 patients (37%) était déjà porteur de VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70%, 63% et 52%, respectivement) que les patients infectés par un VHC du génotype 1 (23%), du génotype 3 (16%) et du génotype 5 (18%).
• -Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
• -Avec chaque VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
• + Génotype 1 Génotype 3 Génotypes 2, 4, 5 et 6 Total
• +Avec chaque VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
• -Tous les sujets (n = 274) Cirrhotiques (n = 80) Non cirrhotiques (n = 197)
• + Tous les sujets (n = 274) Cirrhotiques (n = 80) Non cirrhotiques (n = 197)
• -Des analyses ont été menées afin d'éxaminer l'association entre les VAR de la NS5A présents à l'inclusion de l'étude et la réponse au traitement chez les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 2 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de RVS12 ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients qui ont été traités pendant 12 semaines par Epclusa + RBV, 29% (25/85) étaient porteurs d'un virus avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude: 29% (19/66) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 75% (3/4) des patients infectés par le VHC de génotype 2, 15% (2/13) des patients infectés par le VHC de génotype 3 et 50% (1/2) des patients infectés par le VHC de génotype 4.
• +Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre les VAR de la NS5A présents à l'inclusion de l'étude et la réponse au traitement chez les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 2 patients ont été exclus, car ils n'avaient pas obtenu de RVS12 ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients qui ont été traités pendant 12 semaines par Epclusa + RBV, 29% (25/85) étaient porteurs d'un virus avec VAR de la NS5A à l'inclusion de l'étude: 29% (19/66) des patients infectés par le VHC de génotype 1, 75% (3/4) des patients infectés par le VHC de génotype 2, 15% (2/13) des patients infectés par le VHC de génotype 3 et 50% (1/2) des patients infectés par le VHC de génotype 4.
• -Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
• + Génotype 1 Génotype 3 Génotype 2 ou 4 Total
• -La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1'000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de <75 kg et 1'200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les adaptations posologiques de la ribavirine ont été effectuées conformément à l'Information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
• +La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 mg administrés quotidiennement en deux doses fractionnées aux patients de <75 kg et 1200 mg à ceux de ≥75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la posologie de la ribavirine ont été effectués conformément à l'Information professionnelle de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ, lower limit of quantification) de 15 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS12, sustained virologic response), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement, était le principal critère d'évaluation pour déterminer le taux de guérison du VHC.
• -Total (tous les GT) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• -GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Ensemble (n = 328)
• + Total (tous les GT) (n = 624) GT-1 GT-2 (n = 104) GT-4 (n = 116) GT-5 (n = 35) GT-6 (n = 41)
• + GT-1a (n = 210) GT-1b (n = 118) Ensemble (n = 328)
• -Tableau 16: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4.
• +Tableau 16: Résultats virologiques des patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4
• -77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2 ; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
• +77% des 52 patients des groupes 7 et 8 étaient des hommes; 94% étaient blancs; 38% présentaient au début de l'étude un indice de masse corporel d'au moins 30 kg/m2; 52% étaient porteurs de l'allèle non-CC-IL28B (CT ou TT); 83% présentaient au début du traitement une concentration en ARN du VHC d'au moins 800'000 UI/ml. Tous les patients présentaient une cirrhose et avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron.
• -Absorption:
• +Absorption
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1'428) et le velpatasvir (n = 1'425) étaient respectivement de 1'260, 13'970 et 2'970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1428) et le velpatasvir (n = 1425) étaient respectivement de 1260, 13'970 et 2970 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l'ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37% et 41%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
• -Distribution:
• +Distribution
• -Métabolisme:
• +Métabolisme
• -Élimination:
• +Élimination
• -Linéarité/non-linéarité:
• -L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg chez les patients infectés par le VHC. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont presque proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1'200 mg.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg chez les patients infectés par le VHC. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont presque proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1200 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Il n'a été revelé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir due à l'origine ethnique ou au sexe.
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients âgés
• -L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-82 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.
• -Insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique
• +Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir due à l'origine ethnique ou au sexe.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2), sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, alors qu'elle était supérieure de 60% lorsqu'il était administré 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou après l'hémodialyse était augmentée d'au moins 10 ou 20 fois respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASCinf du velpatasvir était de 50% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-82 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le velpatasvir n'a montré aucune cancérogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu’à 91 fois respectivement jusqu’à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
• +Le velpatasvir n'a montré aucune cancérogénicité dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques et dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions jusqu'à 91 fois respectivement jusqu'à 7 fois plus élevées que l'exposition humaine.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Comprimés pelliculés de couleur rose, en forme de losange
• -Juin 2018.
• +Juin 2019.