• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Tramadoli hydrochloridum, Dexketoprofenum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Fast weisse bis leicht gelbe, längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung «M» auf der anderen Seite.
• -Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
• -Jede Filmtablette enthält: 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen (als Dexketoprofen-Trometamol).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung mittelstarker bis starker akuter Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika.
• -Skudexa wird angewendet bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Erwachsene:
• -Je nach Art und Stärke der Schmerzen beträgt die empfohlene Dosierung im Allgemeinen eine Tablette (entsprechend 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen). Alle 8 Stunden können weitere Dosen eingenommen werden. Die Tagesgesamtdosis sollte drei Filmtabletten pro Tag (entsprechend 225 mg Tramadolhydrochlorid und 75 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten.
• -Skudexa ist nicht zur Langzeitanwendung vorgesehen, und die Behandlung muss auf den Beschwerdezeitraum, in jedem Fall aber auf höchstens 5 Tage, begrenzt werden.
• -Das Auftreten unerwünschter Wirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzesten Zeitraum, der zur Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten:
• -Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit Dexketoprofen am unteren Ende des Dosierungsbereichs (50 mg Tagesgesamtdosis, d.h. 2 Tabletten Skudexa) zu beginnen. Erst nach Bestätigung der guten Allgemeinverträglichkeit darf die Dosierung auf die für die Allgemeinbevölkerung empfohlene erhöht werden.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sollten die Therapie in reduzierter Dosierung (Tagesgesamtdosis 2 Tabletten Skudexa) beginnen und engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Skudexa nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörung:
• -Die initiale Tagesgesamtdosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min) auf 2 Tabletten Skudexa reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤59 ml/min) darf Skudexa nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Art der Anwendung
• -Skudexa ist mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) zu schlucken. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsgeschwindigkeit der Wirkstoffe (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Beschleunigung des Wirkungseintritts können die Filmtabletten mindestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen geltenden Kontraindikationen sind zu berücksichtigen.
• -Dexketoprofen darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• -·Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen, andere nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR) oder einen sonstigen Bestandteil der Filmtabletten;
• -·Patienten, bei denen bekannt ist, dass Substanzen mit ähnlicher Wirkung (z.B. Acetylsalicylsäure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen oder akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder Angioödeme verursachen;
• -·bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen während der Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten;
• -·Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/gastrointestinalen Hämorrhagien oder anamnestisch bekannten gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen;
• -·Patienten mit gastrointestinaler Blutung oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorangegangenen NSAR-Therapie;
• -·Patienten mit chronischer Dyspepsie;
• -·Patienten mit anderen aktiven Blutungen oder krankhafter Blutungsneigung;
• -·Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa;
• -·Patienten mit Bronchialasthma in der Anamnese (auch wenn dieses nicht arzneimittelbedingt ist);
• -·Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz;
• -·Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤59 ml/min);
• -·Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C);
• -·Patienten mit hämorrhagischer Diathese und anderen Koagulopathien;
• -·Patienten mit schwerer Dehydratation (hervorgerufen durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme).
• -Tramadol darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• -·Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen sonstigen Bestandteil der Filmtabletten;
• -·bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka;
• -·bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage eingenommen haben (siehe «Interaktionen»);
• -·bei Patienten mit medikamentös unzureichend eingestellter Epilepsie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·zur Drogensubstitution (Betäubungsmittel-Entzugsbehandlung);
• -Skudexa ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Skudexa ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen geltenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sind zu berücksichtigen.
• -Dexketoprofen
• -Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen mit anderen NSAR einschliesslich selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Das Auftreten unerwünschter Wirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzesten Zeitraum, der zur Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).
• -Gastrointestinale Sicherheit
• -Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich verlaufen können, wurden bei allen NSAR zu jeder Zeit während der Behandlung berichtet, mit oder ohne Warnsymptome oder schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese. Beim Auftreten einer gastrointestinalen Blutung oder Ulzeration bei Patienten, die Dexketoprofen einnehmen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration oder Perforation steigt mit zunehmender NSAR-Dosis, bei Patienten mit einem Ulkus in der Anamnese, insbesondere wenn es zu Komplikationen mit Blutung oder Perforation kam (siehe «Kontraindikationen»), sowie bei älteren Patienten.
• -Wie bei allen NSAR muss jeder Ösophagitis, Gastritis und/oder jedem peptischem Ulkus in der Anamnese nachgegangen werden, um sicherzustellen, dass eine vollständige Abheilung erfolgt ist, bevor eine Therapie mit Dexketoprofen begonnen wird. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese sollten hinsichtlich des Auftretens von Störungen im Verdauungstrakt, insbesondere von gastrointestinalen Blutungen, überwacht werden.
• -NSAR sind bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Anamnese nur mit Vorsicht anzuwenden, da sich deren Zustand verschlechtern kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Kombinationstherapie mit schleimhautschützenden Substanzen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpeninhibitoren) ist bei diesen Patienten zu erwägen sowie bei Patienten, die eine Begleittherapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln, die wahrscheinlich das gastrointestinale Risiko erhöhen, benötigen (siehe weiter unten und «Interaktionen»).
• -Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere wenn sie älter sind, sind aufzufordern, vor allem zu Beginn der Behandlung jedes ungewöhnliche abdominelle Symptom (insbesondere gastrointestinale Blutungen) zu berichten.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko einer Ulzeration oder Blutung erhöhen könnten, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe «Interaktionen»).
• -Renale Sicherheit
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zur Flüssigkeitsretention und zu Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten oder solchen, die zu Hypovolämie neigen, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko besteht.
• -Zur Vorbeugung von Dehydratation und damit möglicherweise einhergehender erhöhter Nephrotoxizität ist während der Behandlung auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• -Wie alle NSAR kann Dexketoprofen die Plasmaspiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin erhöhen. Wie andere Inhibitoren der Prostaglandinsynthese kann Dexketoprofen mit unerwünschten Wirkungen auf das renale System einhergehen, welche zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Nierenpapillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.
• -Lebersicherheit
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.
• -Wie andere NSAR kann Dexketoprofen eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte sowie auch einen signifikanten Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST), auch als Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) bezeichnet, und der Alanin-Aminotransferase (ALT), auch als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) bezeichnet, hervorrufen. Steigen diese Parameter in relevantem Ausmass an, muss die Therapie abgebrochen werden.
• -Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit
• -Eine angemessene Ãœberwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da im Zusammenhang mit der NSAR-Therapie über Flüssigkeitsretention und Ödeme berichtet wurde.
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit vorausgegangenen Episoden von Herzinsuffizienz, da hier ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Herzinsuffizienz besteht.
• -Daten aus klinischen Studien und epidemiologischen Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass die Anwendung mancher NSAR (insbesondere bei hoher Dosierung und Langzeitanwendung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen zu wenige Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen auszuschliessen.
• -Patienten mit unzureichend eingestellter Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Gefässerkrankung und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten erst nach sorgfältiger Abwägung mit Dexketoprofen behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer längerfristigen Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) erfolgen.
• -Alle nicht-selektiven NSAR können über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlängern. Daher wird die Anwendung von Dexketoprofen bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche die Hämostase beeinflussen, wie z.B. Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Hautreaktionen
• -Schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR sehr selten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es scheint, dass Patienten zu einem frühen Stadium der Therapie das höchste Risiko für diese Reaktionen aufweisen, wobei der Beginn der Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats erfolgt. Dexketoprofen ist beim ersten Auftreten eines Hautausschlags, von Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Ãœberempfindlichkeit abzusetzen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die sichere Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Menschen treten NSAR-bedingte Nebenwirkungen häufiger auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich verlaufen können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosis beginnen.
• -Ältere Patienten leiden häufiger unter einer Einschränkung der Nieren-, Herz-Kreislauf- oder Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Sonstige Hinweise
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit:
• -·angeborenen Störungen des Porphyrinstoffwechsels (z.B. akute intermittierende Porphyrie)
• -·Dehydratation
• -·direkt nach grösseren Operationen.
• -Wird vom Arzt die Indikation für eine längerfristige Dexketoprofen-Therapie gestellt, sind Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.
• -Die Behandlung mit Skudexa ist jedoch auf höchstens 5 Tage begrenzt.
• -Sehr selten wurden schwere akute Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) beobachtet. Bei den ersten Anzeichen einer schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion nach der Einnahme von Dexketoprofen muss die Behandlung abgebrochen werden. In Abhängigkeit von den Symptomen müssen alle medizinisch erforderlichen Massnahmen von entsprechenden Fachärzten eingeleitet werden.
• -Bei Patienten mit Asthma in Kombination mit chronischer Rhinitis, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen besteht ein im Vergleich zur übrigen Bevölkerung erhöhtes Risiko für Allergien gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder NSAR. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann insbesondere bei Personen, die allergisch gegenüber Acetylsalicylsäure oder NSAR sind, Asthmaanfälle oder Bronchospasmen auslösen (siehe «Kontraindikationen»).
• -In Ausnahmefällen kann eine Varizellen-Infektion schwerwiegende infektionsbedingte Komplikationen der Haut und Weichteile auslösen. Bislang kann eine Beteiligung von NSAR bei der Verschlechterung dieser Infektionen nicht ausgeschlossen werden. Daher empfiehlt es sich, bei Varizellen-Infektionen von der Anwendung von Dexketoprofen abzusehen.
• -Dexketoprofen sollte bei Patienten mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Wie andere NSAR kann Dexketoprofen die Symptome von Infektionskrankheiten maskieren.
• -Tramadol
• -Tramadol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Opioid-Abhängigkeit, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion oder erhöhtem Hirndruck.
• -Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, darf das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Atemdepression oder wenn ZNS-dämpfende Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen») oder wenn die empfohlene Dosierung erheblich überschritten wird (siehe «Überdosierung»), da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Bei Patienten, die Tramadol in der empfohlenen Dosierung erhalten haben, ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Anwendung von Dosierungen bestehen, die über die maximal empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, welche die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol zudem das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.
• -Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln.
• -Die Behandlung mit Skudexa ist jedoch auf höchstens 5 Tage begrenzt.
• -Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Abhängigkeit von Arzneimitteln neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol nur kurzfristig und unter strenger ärztlicher Kontrolle durchzuführen.
• -Tramadol eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opioid-Abhängigkeit (siehe «Kontraindikationen»). Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, kann es Opioid-Entzugssymptome nicht unterdrücken.
• -Interaktionen
• -Zur Beurteilung des möglichen Einflusses von Arzneimittelwechselwirkungen auf das Sicherheitsprofil von Skudexa wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind jedoch zu berücksichtigen.
• -Dexketoprofen
• -Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR):
• -Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:
• -·Andere NSAR, (einschliesslich Cyclooxygenase-2-selektiver Inhibitoren) einschliesslich hoher Salicylat-Dosen (≥3 g/Tag): Die gleichzeitige Anwendung mehrerer NSAR kann durch einen synergistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.
• -·Antikoagulantien: NSAR können aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Dexketoprofen und der Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie einer Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut die Wirkungen von Antikoagulantien wie Warfarin verstärken. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, soll eine engmaschige klinische Beobachtung und Ãœberwachung der Laborwerte durchgeführt werden.
• -·Heparine: erhöhtes Blutungsrisiko (aufgrund der Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut). Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, soll eine engmaschige klinische Beobachtung und Ãœberwachung der Laborwerte durchgeführt werden.
• -·Kortikosteroide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.
• -·Lithium (beschrieben für mehrere NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumausscheidung). Dieser Parameter muss daher bei Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und nach Beendigung der Behandlung mit Dexketoprofen kontrolliert werden.
• -·Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: verstärkte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch antiphlogistische Substanzen im Allgemeinen.
• -·Hydantoine (einschliesslich Phenytoin) und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Substanzen können erhöht werden.
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
• -·Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), antibakteriell wirksame Aminoglykoside und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche die Cyclooxygenase hemmen, und von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder antibakteriell wirksamen Aminoglykosiden zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in der Regel reversibel ist. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketoprofen und einem Diuretikum muss unbedingt sichergestellt werden, dass der Patient ausreichend hydriert ist und die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen überwacht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie führen. Kontrollen der Kaliumkonzentrationen im Blut sind erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Methotrexat bei Anwendung niedriger Dosen von weniger als 15 mg/Woche: verstärkte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch antiphlogistische Substanzen im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationstherapie. Verstärkte Ãœberwachung auch bei Vorliegen einer nur leicht eingeschränkten Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten.
• -·Pentoxifyllin: erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Ãœberwachung und häufigere Kontrolle der Blutungszeit.
• -·Zidovudin: Risiko verstärkter toxischer Effekte auf das rote Blutbild bedingt durch die Wirkung auf die Retikulozyten, mit schwerer Anämie, auftretend eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung. Ein bis zwei Wochen nach Beginn der NSAR-Behandlung ist daher ein vollständiges Blutbild einschliesslich Bestimmung der Retikulozytenzahl durchzuführen.
• -·Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, indem sie diese aus den Plasmaproteinbindungsstellen verdrängen.
• -Kombinationen, deren Anwendung sorgfältig abgewogen werden muss:
• -·Betablocker: Die Behandlung mit einem NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen.
• -·Ciclosporin und Tacrolimus: Durch renale Prostaglandin-vermittelte Wirkungen kann die Nephrotoxizität durch NSAR verstärkt werden. Während der Kombinationstherapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.
• -·Thrombolytika: erhöhtes Blutungsrisiko.
• -·Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs): erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf einem Hemmmechanismus am Ort der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung beruhen und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Dosis.
• -·Herzglykoside: NSAR können die Plasma-Glykosid-Konzentration erhöhen.
• -·Mifepriston: Wegen des theoretischen Risikos, dass Prostaglandinsynthetase-Hemmer die Wirksamkeit von Mifepriston verändern können, sollten NSAR 8 bis 12 Tage nach Mifepriston-Gabe nicht angewendet werden.Begrenzte Hinweise lassen darauf schliessen, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAR am Tag der Prostaglandin-Gabe die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder die Uteruskontraktilität nicht beeinträchtigt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht reduziert.
• -·Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentell erhobene Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen an Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für die Entwicklung von Krämpfen erhöhen können.
• -·Tenofovir: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin führen; zur Kontrolle einer möglichen synergistischen Beeinflussung der Nierenfunktion sollte diese überwacht werden.
• -·Deferasirox: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann das gastrointestinale Toxizitätsrisiko erhöhen. Wenn Deferasirox zusammen mit diesen Substanzen angewendet wird, ist eine engmaschige klinische Ãœberwachung erforderlich.
• -·Pemetrexed: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann die Elimination von Pemetrexed vermindern; daher ist bei Anwendung höherer NSAR-Dosen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAR-Dosen 2 Tage vor und 2 Tage nach Pemetrexed-Gabe vermieden werden.
• -Tramadol
• -Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:
• -·Tramadol darf nicht mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kombiniert werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmern behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet, die das zentrale Nervensystem sowie die Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern können auch während der Behandlung mit Tramadol nicht ausgeschlossen werden.
• -·Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tramadol und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten über erhöhte INR (International Normalized Ratio)-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen berichtet wurde.
• -·Die Kombination von gemischten Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht zu empfehlen, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
• -·Tramadol kann Krämpfe auslösen und das Potential von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen (wie Bupropion, Mirtazapin, Tetrahydrocannabinol), für die Auslösung von Krämpfen erhöhen.
• -·Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs), MAO-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann zu Serotonin-Toxizität führen. Das Vorliegen eines Serotonin-Syndroms ist wahrscheinlich, wenn eine der folgenden Erscheinungen zu beobachten ist: spontaner Klonus, induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitiertheit oder Diaphorese, Tremor und Hyperreflexie, muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur >38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt normalerweise zu einer raschen Besserung. Die Behandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab.
• -Kombinationen, deren Anwendung sorgfältig abgewogen werden muss:
• -·Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln oder Alkohol kann es zu einer Verstärkung der zentralnervösen Wirkungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund bislang vorliegender pharmakokinetischer Untersuchungen nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.
• -·Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann es zu einer Abschwächung der analgetischen Wirkung und einer Verkürzung der Wirkdauer kommen.
• -·In einer begrenzten Anzahl von Studien erhöhte die prä- oder postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.
• -·Andere Wirkstoffe mit bekannter CYP3A4-Hemmwirkung, wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin, könnten die Metabolisierung von Tramadol (N-Demethylierung) und wahrscheinlich auch die Metabolisierung des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Während der klinischen Entwicklung von Skudexa kam es unter der Anwendung des Arzneimittels zu keinen Schwangerschaften. Das Sicherheitsprofil von Skudexa während der Schwangerschaft wurde im Rahmen der in diesem Abschnitt berücksichtigten klinischen Studien nicht erhoben. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
• -Dexketoprofen
• -Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie für kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko einer kardiovaskulären Missbildung wurde von weniger als 1% auf etwa 1,5% angehoben. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und der embryofetalen Letalität führt. Ferner wurde über erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Organogenesephase einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten. Allerdings ergaben tierexperimentelle Studien mit Dexketoprofen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Während des dritten Schwangerschaftstrimenons können alle Prostaglandinsynthesehemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;
• -Am Ende der Schwangerschaft können die Mutter und das Neugeborene folgenden Risiken ausgesetzt sein:
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der bereits bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung der Uteruskontraktionen und daraus resultierender verzögerter oder verlängerter Geburtsvorgang.
• -Tramadol
• -Tierexperimentelle Studien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf Organentwicklung, Ossifikation und Neugeborenensterblichkeit. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol ist plazentagängig. Zur Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine hinreichenden Daten vor.
• -Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu in der Regel klinisch nicht relevanten Veränderungen der Atemfrequenz führen. Chronischer Gebrauch während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen.
• -In Anbetracht der obigen Angaben ist Skudexa in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Zum Ãœbergang von Skudexa in die Muttermilch wurden beim Menschen keine kontrollierten Studien durchgeführt. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
• -Dexketoprofen
• -Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen in die menschliche Muttermilch übergeht.
• -Tramadol
• -Tramadol und seine Metaboliten sind in geringen Mengen in der menschlichen Muttermilch nachweisbar.
• -Ein gestillter Säugling könnte etwa 0,1% der bei der Mutter angewendeten Dosis aufnehmen. Daher darf Tramadol während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -In Anbetracht der obigen Angaben ist Skudexa in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Dexketoprofen
• -Wie bei anderen NSAR kann die Anwendung von Dexketoprofen die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen wegen Infertilität durchgeführt werden, sollte erwogen werden, Dexketoprofen abzusetzen.
• -Tramadol
• -In der Post-Marketing Ãœberwachung wurden einige wenige Fälle von Sperma-Anomalien und Hypogonadismus gemeldet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die für die Einzelkomponenten von Skudexa bekannten Auswirkungen gelten auch für die Fixkombination.
• -Dexketoprofen
• -Dexketoprofen kann Schwindel oder Benommenheit hervorrufen und hat daher einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Tramadol
• -Tramadol kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel hervorrufen und daher das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
• -Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit anderen psychotrop wirkenden Substanzen und Alkohol.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in den mit Skudexa durchgeführten klinischen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse mit zumindest möglichem Kausalzusammenhang sowie die in den Fachinformationen von Dexketoprofen- und Tramadol-Filmtabletten angegebenen Nebenwirkungen sind in nachstehender Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt.
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100, <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100
• -Selten: ≥1/10'000, <1/1'000
• -Sehr selten <1/10'000
• -Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• -MedDRA-SYSTEMORGANKLASSE Nebenwirkung Häufigkeit
• -Skudexa Dexketo-profen Tramadol
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytose Gelegentlich
• -Neutropenie Sehr selten
• -Thrombozytopenie Sehr selten
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit (z.B. Dyspnoe, Bronchospasmus, Giemen, Angioödem) Sehr selten Selten
• -Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock Sehr selten Selten
• -Kehlkopfödem Gelegentlich Selten
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitstörung Selten
• -Appetit vermindert Selten
• -Hypoglykämie Nicht bekannt
• -Hypokaliämie Gelegentlich
• -Psychiatrische Erkrankungen Angst Gelegentlich Selten
• -Kognitive Störung Selten
• -Verwirrtheitszustand Selten
• -Abhängigkeit Selten
• -Halluzinationen Selten
• -Schlaflosigkeit Gelegentlich
• -Stimmungsänderung Selten
• -Albträume Selten
• -Psychose Gelegentlich
• -Schlafstörung Selten
• -Erkrankungen des Nervensystems Koordination gestört Selten
• -Schwindelgefühl Häufig Gelegentlich Sehr häufig
• -Epilepsie Selten
• -Kopfschmerzen Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Unwillkürliche Muskelkontraktionen Selten
• -Parästhesien Selten Selten
• -Gefühlsstörung Selten
• -Somnolenz Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Sprechstörung Nicht bekannt
• -Synkope Selten Selten
• -Tremor Selten
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Sehr selten Selten
• -Mydriasis Nicht bekannt
• -Miosis Selten
• -Periorbitales Ödem Gelegentlich
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus Sehr selten
• -Vertigo Gelegentlich Gelegentlich
• -Herzerkrankungen Bradykardie Selten
• -Palpitationen Gelegentlich Gelegentlich
• -Tachykardie Gelegentlich Sehr selten Gelegentlich
• -Gefässerkrankungen Kreislaufkollaps Gelegentlich
• -Hitzegefühl (Flush) Gelegentlich
• -Hypertensive Krise Gelegentlich
• -Hypotonie Gelegentlich Sehr selten
• -Orthostatische Hypotonie Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bradypnoe Selten
• -Bronchospasmus Sehr selten
• -Dyspnoe Sehr selten Selten
• -Atemdepression Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominale Beschwerden Gelegentlich
• -Bauch aufgetrieben Gelegentlich Gelegentlich
• -Bauchschmerzen Häufig
• -Obstipation Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Diarrhoe Häufig Gelegentlich
• -Mundtrockenheit Gelegentlich Häufig
• -Dyspepsie Gelegentlich Häufig
• -Flatulenz Gelegentlich
• -Gastritis Gelegentlich
• -Reizung des Magen-Darm-Trakts Gelegentlich
• -Ãœbelkeit Häufig Häufig Sehr häufig
• -Pankreatitis Sehr selten
• -Peptisches Ulkus mit Blutung Selten
• -Peptisches Ulkus mit Perforation Selten
• -Peptisches Ulkus Selten
• -Brechreiz Gelegentlich
• -Erbrechen Häufig Häufig Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitis Selten
• -Hepatozelluläre Schädigung Selten
• -Leberenzym erhöht einschliesslich Leberfunktionstest auffällig und Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich Selten Sehr selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Akne Selten
• -Gesichtsödem Gelegentlich Sehr selten
• -Hyperhidrose Gelegentlich Selten Häufig
• -Lichtempfindlichkeitsreaktion Sehr selten
• -Pruritus Sehr selten Gelegentlich
• -Ausschlag Gelegentlich Gelegentlich
• -Stevens-Johnson-Syndrom Sehr selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) Sehr selten
• -Urtikaria Gelegentlich Selten Gelegentlich
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Selten
• -Schwäche Selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Selten
• -Hämaturie Gelegentlich
• -Störungen bei der Entleerung der Harnblase Selten
• -Nephritis Sehr selten
• -Nephrotisches Syndrom Sehr selten
• -Polyurie Selten
• -Akutes Nierenversagen Selten
• -Harnretention Selten
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menstruationsstörungen Selten
• -Störungen der Prostatafunktion Selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Gelegentlich Gelegentlich
• -Schüttelfrost Gelegentlich Gelegentlich
• -Unbehagen Gelegentlich
• -Gefühl anomal Gelegentlich
• -Arzneimittelentzugssyndrom (Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome: selten; Panikanfälle, stark ausgeprägte Angst, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome, d.h. Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia) Selten/sehr selten
• -Ermüdung Gelegentlich Häufig
• -Unwohlsein Gelegentlich
• -Ödem peripher Selten
• -Schmerzen Gelegentlich
• -Untersuchungen Blutdruck erhöht Gelegentlich Selten Selten
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Gelegentlich
• -Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Gelegentlich
• +Composition
• +Principes actifs: Tramadoli hydrochloridum, Dexketoprofenum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés oblongs presque blancs à légèrement jaunes, avec une barre de sécabilité d'un côté et l'empreinte «M» de l'autre.
• +La barre de sécabilité sert à couper le comprimé pelliculé pour faciliter la déglutition et non pas à le diviser en doses égales.
• +Chaque comprimé pelliculé contient: 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène (sous la forme de dexkétoprofène trométamol).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique des douleurs aiguës d'intensité moyenne à forte, par exemple en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes.
• +Skudexa est administré aux adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Adultes:
• +En fonction de la nature et de l'intensité des douleurs, la posologie recommandée est généralement d'un comprimé (correspondant à 75 mg de chlorhydrate de tramadol et à 25 mg de dexkétoprofène). Une nouvelle dose peut être prise toutes les 8 heures. La posologie quotidienne totale ne doit pas dépasser trois comprimés pelliculés (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et à 75 mg de dexkétoprofène).
• +Skudexa n'est pas destiné à un traitement à long terme, le traitement doit se limiter à la période symptomatique et ne doit en aucun cas dépasser 5 jours.
• +Il est possible de réduire au minimum la survenue d'effets indésirables en utilisant la plus faible dose efficace possible pendant la durée la plus courte nécessaire à l'obtention de l'absence de douleurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents:
• +La sécurité et l'efficacité de Skudexa chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. On ne dispose d'aucune donnée à ce sujet.
• +Skudexa ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents.
• +Personnes âgées:
• +Chez les personnes âgées, il est généralement recommandé de commencer le traitement par le dexkétoprofène à l'extrémité inférieure de la plage de dose (dose totale quotidienne de 50 mg, c.-à-d. 2 comprimés de Skudexa). Une fois confirmée la bonne tolérabilité générale, il est possible d'augmenter la dose jusqu'à celle recommandée dans la population générale.
• +Troubles de la fonction hépatique:
• +Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, le traitement doit être instauré à une dose réduite (dose quotidienne totale de 2 comprimés de Skudexa) et étroitement surveillé.
• +Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles graves de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Chez les patients atteints d'une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), la dose quotidienne initiale doit être réduite à 2 comprimés de Skudexa (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine de ≤59 ml/min) (voir «Contre-indications»).
• +Mode d'administration
• +Skudexa doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par ex. un verre d'eau). La prise simultanée d'aliments réduit la vitesse d'absorption des principes actifs (voir «Pharmacocinétique»). Pour accélérer le début d'action, il est possible de prendre les comprimés pelliculés au moins 30 minutes avant un repas.
• +Contre-indications
• +Les contre-indications du dexkétoprofène et du tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
• +Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les situations suivantes:
• +·Hypersensibilité au dexkétoprofène, à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou à d'autres composants des comprimés pelliculés;
• +·Patients chez lesquels on sait que des substances ayant un effet similaire (par ex. acide acétylsalicylique ou autres AINS) déclenchent des crises d'asthme, des bronchospasmes ou une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux, de l'urticaire ou un angio-Å“dème;
• +·Réactions photoallergiques ou phototoxiques connues pendant le traitement par le kétoprofène ou par des fibrates;
• +·Patients ayant des ulcères peptiques ou des saignements gastro-intestinaux actifs ou des antécédents connus de saignements gastro-intestinaux, d'ulcérations ou de perforations;
• +·Patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale en lien avec un traitement antérieur par AINS;
• +·Patients atteints de dyspepsie chronique;
• +·Patients présentant d'autres saignements actifs ou une tendance pathologique aux saignements;
• +·Patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcérative;
• +·Patients dont l'anamnèse révèle un asthme bronchique (même s'il n'exige pas la prise de médicaments);
• +·Patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère;
• +·Patients atteints de troubles modérés à sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine de ≤59 ml/min);
• +·Patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C);
• +·Patients atteints de diathèse hémorragique et d'autres coagulopathies;
• +·Patients atteints de déshydratation grave (provoqués par des vomissements, de la diarrhée ou une consommation insuffisante de liquides).
• +Le tramadol ne doit pas être administré dans les situations suivantes:
• +·Hypersensibilité au tramadol ou à d'autres composants des comprimés pelliculés;
• +·Intoxication aiguë à l'alcool, aux somnifères, aux antalgiques, aux opioïdes ou à d'autres psychotropes;
• +·Patients qui prennent ou ont pris dans les 14 jours précédents des inhibiteurs de la MAO (voir «Interactions»);
• +·Patients atteints d'épilepsie non suffisamment maîtrisée par les médicaments (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·Comme traitement de substitution des drogues (sevrage des stupéfiants).
• +Skudexa est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Skudexa est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mises en garde et précautions
• +Les mises en garde et les précautions relatives au dexkétoprofène et au tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
• +Dexkétoprofène
• +Administrer avec prudence aux patients ayant des antécédents d'allergies.
• +Il faut éviter l'administration concomitante de dexkétoprofène avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (voir «Contre-indications»).
• +Il est possible de réduire au minimum la survenue d'effets indésirables en utilisant la plus faible dose efficace possible pendant la durée la plus courte nécessaire à l'obtention de l'absence de douleurs (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les risques gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).
• +Sécurité gastro-intestinale
• +Des saignements gastro-intestinaux, des ulcères ou des perforations, parfois d'issue fatale, ont été rapportés avec tous les AINS. Ils sont survenus à n'importe quel moment du traitement, avec ou sans signes avant-coureurs ou antécédents d'événements gastro-intestinaux sévères. Si des saignements ou ulcères gastro-intestinaux se produisent chez des patients traités par dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.
• +Le risque de saignements gastro-intestinaux, d'ulcères et de perforations augmente avec les doses plus fortes d'AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcères, en particulier s'il s'est produit des saignements ou une perforation (voir «Contre-indications»), ainsi que chez les patients âgés.
• +À l'instar de tous les AINS, il convient de s'assurer pour chaque antécédent d'Å“sophagite, de gastrite et/ou d'ulcère peptique qu'il y a eu une guérison complète avant de pouvoir amorcer le traitement par le dexkétoprofène. Les patients dont l'anamnèse fait état de symptômes ou d'affections du tractus gastro-intestinal devraient être surveillés quant aux troubles digestifs, notamment s'ils impliquent des saignements gastro-intestinaux.
• +Les AINS sont à utiliser avec prudence chez les patients avec antécédent d'affections gastro-intestinales (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car leur état pourrait s'aggraver (voir «Effets indésirables»).
• +Chez ces patients, un traitement associé avec des principes actifs protecteurs (par ex. misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) est à envisager. Cela concerne aussi les patients qui ont besoin en même temps d'un traitement par l'acide acétylsalicylique à faible dose ou d'autres médicaments qui pourraient accroître les risques gastro-intestinaux (voir ci-dessous et la rubrique «Interactions»).
• +Les patients ayant des antécédents de problèmes gastro-intestinaux, en particulier s'ils sont âgés, doivent rapporter tout symptôme abdominal inhabituel (principalement les saignements gastro-intestinaux), surtout en début de traitement.
• +La prudence est de mise chez les patients qui prennent simultanément des médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'ulcérations ou de saignements, comme des corticoïdes oraux, des anticoagulants tels que la warfarine, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique (voir «Interactions»).
• +Sécurité rénale
• +La prudence est de rigueur chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Les AINS peuvent induire chez ces patients une aggravation de la fonction rénale, une rétention d'eau et des Å“dèmes. La prudence est aussi de mise chez les patients qui prennent des diurétiques ou présentent une tendance à l'hypovolémie, car il existe chez eux un risque plus élevé de néphrotoxicité.
• +Pour éviter la déshydratation et, ainsi, la néphrotoxicité accrue qui pourrait y être associée, il faut s'assurer de consommer une quantité suffisante de liquides pendant le traitement.
• +Comme tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les concentrations plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. Comme les autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, le dexkétoprofène peut provoquer des effets indésirables au niveau du système rénal, ce qui peut entraîner une glomérulonéphrite, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.
• +Sécurité hépatique
• +La prudence est de rigueur chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée.
• +Comme pour les autres AINS, le dexkétoprofène peut provoquer une légère élévation passagère des valeurs hépatiques et une augmentation significative de l'aspartate aminotransférase (ASAT), aussi appelé glutamate oxaloacétique transaminase (SGOT), et de l'alanine aminotransférase (ALAT), aussi appelé glutamate pyruvate transaminase (SGPT). En cas d'augmentation importante de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.
• +Sécurité cardiovasculaire et cérébro-vasculaire
• +Une surveillance appropriée et des conseils sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légèrement ou modérément décompensée, car des infiltrations d'eau et des Å“dèmes ont été signalés en rapport avec un traitement par AINS.
• +Une prudence particulière est indispensable chez les patients dont l'anamnèse indique des cardiopathies, notamment ceux qui ont épisodes antérieurs d'insuffisance cardiaque, puisque ces patients courent un risque accru de nouvelle insuffisance cardiaque.
• +Des essais cliniques et des données épidémiologiques laissent à penser que l'utilisation de certains AINS (notamment à forte dose et à long terme) pourrait être associée à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels (par ex. infarctus du myocarde ou AVC). Il n'existe pas de données suffisantes pour exclure ce risque par rapport au dexkétoprofène.
• +Les patients qui présentent une hypertension mal contrôlée, une insuffisance cardiaque décompensée, une affection ischémique cardiaque manifeste, une artériopathie périphérique et/ou une affection cérébro-vasculaire ne doivent être traités par le dexkétoprofène qu'après une mise en balance attentive. Une mise en balance comparable doit aussi être effectuée avant d'amorcer un traitement prolongé chez des patients présentant des facteurs de risque d'affections cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).
• +Les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et prolonger le temps de coagulation par l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. L'administration de dexkétoprofène aux patients qui prennent d'autres médicaments ayant un effet sur l'hémostase (par ex. warfarine ou d'autres coumarines ou héparine) n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Réactions cutanées
• +En relation avec l'utilisation d'AINS, il a eu de très rares cas de réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, y compris dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Effets indésirables»). Le risque de tels effets secondaires semble maximal au début de traitement, ces réactions s'étant produites dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement. Le dexkétoprofène doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions de muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation sûre de Skudexa chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie. Skudexa ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Personnes âgées
• +Chez les personnes âgées, les effets secondaires liés aux AINS sont plus fréquents, en particulier les saignements gastro-intestinaux et les perforations, et peuvent avoir une issue fatale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ces patients devraient commencer le traitement par la dose la plus faible possible.
• +Les patients âgés affichent plus souvent une altération de la fonction rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Remarques particulières
• +La prudence est particulièrement de rigueur dans les situations suivantes:
• +·patients présentant une altération congénitale du métabolisme des porphyrines (par ex. porphyrie aiguë intermittente)
• +·patients déshydratés
• +·directement après une intervention chirurgicale majeure.
• +Si le médecin prescrit un traitement par le dexkétoprofène à long terme, les fonctions hépatique et rénale ainsi que les paramètres sanguins doivent être surveillés régulièrement.
• +Le traitement par Skudexa ne doit toutefois par dépasser 5 jours.
• +Des cas très rares de réactions d'hypersensibilité aiguë sévère (par ex. choc anaphylactique) ont été observés. Le dexkétoprofène doit être arrêté dès la première apparition de signes de réaction d'hypersensibilité sévère. Toutes les mesures médicalement nécessaires doivent être prises par les médecins spécialistes appropriés en fonction des symptômes.
• +Les patients atteints d'asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique et/ou des polypes nasaux courent un risque accru d'allergies à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS comparativement à la population générale. L'administration de ces médicaments en particulier aux personnes allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux AINS peut déclencher des crises d'asthme ou des bronchospasmes (voir «Contre-indications»).
• +Dans des cas exceptionnels, une infection par le virus de la varicelle peut déclencher des complications infectieuses sévères de la peau et des tissus mous. Jusqu'à présent un rôle des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut pas être exclu. Il est donc recommandé de ne pas administrer de dexkétoprofène en cas d'infection par le virus de la varicelle.
• +Le dexkétoprofène doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de l'hématopoïèse, de lupus érythémateux systémique ou de connectivites mixtes.
• +Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d'une infection.
• +Tramadol
• +Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière chez les patients dépendant des opioïdes et chez ceux présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.
• +Ce médicament doit être administré avec une précaution particulière aux patients présentant une hypersensibilité aux opioïdes.
• +La prudence est de mise lors du traitement des patients présentant une dépression respiratoire ou lors de l'administration concomitante avec d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC (voir «Interactions») ou lorsque la posologie recommandée a été substantiellement dépassée (voir «Surdosage»), puisque le risque de dépression respiratoire dans ces situations ne peut pas être exclu.
• +Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg).
• +Ce risque est aussi accru lors d'une prise simultanée d'autres médicaments qui abaissent le seuil de convulsion (voir «Interactions»). Les patients atteints d'épilepsie ou qui présentent une tendance aux convulsions ne doivent être traités par le tramadol que dans ces cas exceptionnels et impératifs.
• +Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer lors d'une utilisation au long cours.
• +Le traitement par Skudexa ne doit toutefois par dépasser 5 jours.
• +Chez les patients qui présentent une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, le traitement par le tramadol ne devra être réalisé qu'à court terme et sous surveillance médicale stricte.
• +Le tramadol ne convient pas au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes (voir «Contre-indications»). Bien que le tramadol soit un agoniste des opioïdes, il ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
• +Interactions
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'influence possible des interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité de Skudexa. Les interactions médicamenteuses signalées avec le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément en concomitance avec d'autres médicaments doivent être prises en considération.
• +Dexkétoprofène
• +Les interactions suivantes sont généralement applicables aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS):
• +Administration concomitante non recommandée:
• +·Autres AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2), y compris les doses élevées de salicylates (≥3 g/jour): L'administration concomitante de plusieurs AINS peut accroître le risque d'ulcère gastro-intestinal et d'hémorragies par un effet synergique.
• +·Anticoagulants: Du fait du haut degré de liaison du dexkétoprofène aux protéines plasmatiques et l'inhibition de la fonction thrombocytaire, ainsi que l'endommagement de la muqueuse gastro-duodénale, les AINS peuvent potentialiser l'effet des anticoagulants tels que la warfarine. Si cette association s'avère absolument nécessaire, il convient d'effectuer une surveillance clinique étroite et des contrôles des valeurs de laboratoire.
• +·Héparine: risque accru de saignements (par inhibition de la fonction plaquettaire et lésion de la muqueuse gastro-intestinale). Si cette association s'avère absolument nécessaire, il convient d'effectuer une surveillance clinique étroite et des contrôles des valeurs de laboratoire.
• +·Corticoïdes: risque accru d'ulcérations ou de saignements gastro-intestinaux.
• +·Lithium (décrit pour plusieurs AINS): les AINS augmentent la concentration sanguine de lithium, qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ces paramètres doivent être contrôlés au début du traitement, pendant la phase d'ajustement posologique et après la fin du traitement par le dexkétoprofène.
• +·Méthotrexate à doses élevées (≥15 mg/semaine): toxicité hématologique accrue du méthotrexate due à la diminution de son élimination rénale par des substances antiphlogistiques en général.
• +·Hydantoïne (y compris la phénytoïne) et sulfamides: Les effets toxiques de ces substances peuvent être potentialisés.
• +Associations à utiliser avec prudence:
• +·Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), aminoglycosides à action antibactérienne et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: le dexkétoprofène peut diminuer l'effet des diurétiques et d'autres antihypertenseurs. Chez les patients atteints d'une diminution de la fonction rénale (par ex. patients déshydratés ou patients âgés atteints d'insuffisance rénale), l'administration concomitante d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase avec des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des aminoglycosides à action antibactérienne peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction rénale qui est généralement réversible. Dans le cas d'une administration associée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est important de s'assurer que le patient soit suffisamment hydraté et que la fonction rénale soit surveillée au début du traitement puis régulièrement par la suite. L'administration concomitante de dexkétoprofène et de diurétiques d'épargne potassique peut provoquer une hyperkaliémie. La surveillance des concentrations sanguines en potassium est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Méthotrexate à faible dose (<15 mg/semaine): toxicité hématologique accrue du méthotrexate due à la diminution de son élimination rénale par des substances antiphlogistiques en général. Dans les premières semaines de l'administration associée, les paramètres sanguins seront contrôlés toutes les semaines. Surveillance accrue même en présence de légers troubles de la fonction rénale ainsi que chez les patients âgés.
• +·Pentoxyfilline: risque accru d'hémorragies. Surveillance clinique accrue et contrôle plus fréquent du temps de coagulation.
• +·Zidovudine: risque accru d'effets toxiques sur la numération érythrocytaire en raison de l'action sur les réticulocytes, associé à une anémie grave, survenant une semaine après l'instauration du traitement par les AINS. La formule sanguine complète et le nombre des réticulocytes seront contrôlés une à deux semaines après le début de l'administration des AINS.
• +·Sulfonylurées: certains AINS peuvent potentialiser l'effet hypoglycémique par le déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.
• +Associations à évaluer soigneusement:
• +·Bêtabloquants: le traitement par les AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur par l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.
• +·Ciclosporine et tacrolimus: l'effet des AINS sur la prostaglandine rénale peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée durant un traitement d'association.
• +·Thrombolytiques: risque accru d'hémorragies.
• +·Inhibiteurs de l'agrégation thrombocytaire et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS): risque élevé d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Probénécide: les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de probénécide. Cette interaction peut être imputée à l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et à la glucuronidation. La dose de dexkétoprofène doit être adaptée.
• +·Glycosides cardiaques: les AINS peuvent augmenter la concentration plasmatique de glycosides.
• +·Mifépristone: étant donné le risque théorique que les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines nuisent à l'efficacité de la mifépristone, les AINS ne seront pas utilisés dans les 8 à 12 jours qui suivent l'administration de mifépristone.Des données limitées suggèrent que l'utilisation concomitante d'AINS le jour de l'administration de prostaglandines n'influence pas l'effet de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col utérin ou la contractilité de l'utérus et que l'efficacité clinique de l'avortement médicamenteux n'est pas réduite.
• +·Chinolones (antibiotiques): les données d'expérimentation animale montrent que des doses élevées de quinolones en association à des AINS augmentent le risque de convulsions.
• +·Ténofovir: l'utilisation concomitante de ténofovir et d'AINS peut entraîner un accroissement de taux plasmatique d'azote uréique et de créatinine; ces taux doivent être surveillés afin de détecter une influence synergique possible sur la fonction rénale.
• +·Déférasirox: l'administration concomitante de déférasirox et d'AINS peut accroître le risque de toxicité gastro-intestinale. Lorsque le déférasirox est utilisé avec ces substances, une surveillance clinique étroite est de mise.
• +·Pemetrexed: l'administration concomitante de pemetrexed et d'AINS peut réduire l'élimination du pemetrexed; la prudence est donc de mise lors de l'administration doses élevées d'AINS. Chez les patients qui présentent une légère altération de la fonction rénale, il faut éviter l'administration des doses d'AINS 2 jours avant et 2 jours après l'administration du pemetrexed.
• +Tramadol
• +Administration concomitante non recommandée:
• +·Le tramadol ne doit pas être combiné aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO) (voir «Contre-indications»). Chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours suivant la prise de l'opioïde péthidine, on a observé des interactions potentiellement mortelles touchant le système nerveux central ainsi que les fonctions respiratoire et cardiovasculaire. On ne peut pas exclure de telles interactions avec les inhibiteurs de la MAO pendant le traitement par le tramadol.
• +·Il faut faire preuve de prudence lors de la prise simultanée de tramadol et de dérivés coumariniques (par ex. la warfarine), puisque des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) associés à des hémorragies graves et des ecchymoses ont été signalés chez certains patients.
• +·L'association d'agonistes/antagonistes des récepteurs des opiacés mixtes (par ex. buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol n'est pas recommandée en raison de la possibilité théorique d'une atténuation de l'effet analgésique d'un agoniste pur dans de telles circonstances.
• +Associations à utiliser avec prudence:
• +·Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (comme le bupropion, mirtazapine et tétrahydrocannabinol).
• +·L'utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (ISRN), les inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. On peut soupçonner la présence d'un syndrome sérotoninergique en présence des symptômes suivants:·clonus spontané, clonus inductible ou oculaire accompagné d'agitation ou de diaphorèse, tremblements et hyperréflexie, hypertonie musculaire et température corporelle >38 °C et clonus inductible ou oculaire. L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.
• +Associations à évaluer soigneusement:
• +·L'administration concomitante de tramadol avec d'autres dépresseurs centraux ou de l'alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»).
• +·Les études pharmacocinétiques réalisées à ce jour ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur d'enzymes) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement significatives.
• +·L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur d'enzymes) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action.
• +·Dans un nombre limité d'études, le besoin en tramadol des patients présentant des douleurs postopératoires était augmenté après l'administration pré- ou postopératoire de l'antiémétique ondansétron (antagoniste des récepteurs 5-HT3).
• +·D'autres inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'y a eu aucun cas de grossesse au cours du traitement par Skudexa pendant le développement clinique de ce médicament. Le profil de sécurité de Skudexa pendant la grossesse n'a pas été établi au cours des études cliniques présentées dans cette section. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
• +Dexkétoprofène
• +L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire et fÅ“tal. Selon des données d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse accroît le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque a été établi de moins de 1% à environ 1,5%. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement. Chez les animaux, il est prouvé que I'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryofÅ“tale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, cardiovasculaires notamment, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de I'organogenèse. Toutefois, les études expérimentales sur des animaux avec le dexkétoprofène n'ont suggéré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Au troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs des prostaglandines peuvent exposer le fÅ“tus aux risques suivants:
• +·toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et I'oligoamnios.
• +À la fin de la grossesse, ils peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux risques suivants:
• +·allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
• +·inhibition des contractions utérines, d'où retard ou allongement de I'accouchement.
• +Tramadol
• +Les études sur les animaux ont mis en évidence, à des doses très élevées, des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.
• +Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Il peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une prise pendant une période prolongée pendant la grossesse peut provoquer un état de manque chez le nouveau-né.
• +Skudexa est donc contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +La sécrétion de Skudexa dans le lait maternel chez l'humain n'a pas fait l'objet d'études contrôlées. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
• +Dexkétoprofène
• +On ignore si le dexkétoprofène passe dans le lait maternel.
• +Tramadol
• +On retrouve le tramadol et ses métabolites à faibles quantités dans le lait maternel humain.
• +Un nourrisson allaité pourrait absorber environ 0,1% de la dose utilisée par la mère. Le tramadol ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent.
• +Skudexa est donc contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Dexkétoprofène
• +Comme pour les autres AINS, l'utilisation de dexkétoprofène peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt du traitement à base de dexkétoprofène devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.
• +Tramadol
• +Dans la surveillance post-marketing quelques cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets des différents composants de Skudexa s'appliquent aussi à la combinaison à doses fixes.
• +Dexkétoprofène
• +Le dexkétoprofène peut provoquer des vertiges et de la fatigue et, par conséquent, exercer une influence légère à modérée sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.
• +Tramadol
• +Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut diminuer les réactions (par ex. somnolence et vertiges) des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.
• +Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec d'alcool ou d'autres psychotropes.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur Skudexa avec une relation de causalité au moins possible, de même que les effets secondaires signalés dans les informations professionnelles des comprimés pelliculés de dexkétoprofène et de tramadol sont indiqués dans le tableau qui suit par classe d'organe et système.
• +La fréquence est définie de la façon suivante:
• +Très fréquents: ≥1/10
• +Fréquents: ≥1/100, <1/10
• +Occasionnels: ≥1/1'000, <1/100
• +Rares: ≥1/10'000, <1/1'000
• +Très rares: <1/10'000
• +Inconnue: La fréquence n'a pas pu être évaluée sur la base des données disponibles.
• +CLASSE DE SYSTÈME D'ORGANE MedDRA Effet indésirable Fréquence
• +Skudexa Dexkétoprofène Tramadol
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytose Occasionnel
• +Neutropénie Très rare
• +Thrombocytopénie Très rare
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité (par ex. dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, angio-Å“dème) Très rare Rare
• +Réactions anaphylactiques, y compris un choc anaphylactique Très rare Rare
• +Å’dème laryngé Occasionnel Rare
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Trouble de l'appétit Rare
• +Baisse de l'appétit Rare
• +Hypoglycémie Inconnu
• +Hypokaliémie Occasionnel
• +Affections psychiatriques Anxiété Occasionnel Rare
• +Trouble cognitif Rare
• +Confusion Rare
• +Dépendance Rare
• +Hallucinations Rare
• +Insomnies Occasionnel
• +Trouble de l'humeur Rare
• +Cauchemars Rare
• +Psychose Occasionnel
• +Troubles du sommeil Rare
• +Affections du système nerveux Troubles de la coordination Rare
• +Étourdissements Fréquent Occasionnel Très fréquent
• +Épilepsie Rare
• +Céphalées Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Tressaillements musculaires involontaires Rare
• +Paresthésie Rare Rare
• +Trouble de la sensation Rare
• +Somnolence Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Trouble de la parole Inconnu
• +Syncope Rare Rare
• +Tremblements Rare
• +Affections oculaires Vision floue Très rare Rare
• +Mydriase Inconnu
• +Miose Rare
• +Å’dème périphérique Occasionnel
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphène Très rare
• +Vertiges Occasionnel Occasionnel
• +Affections cardiaques Bradycardie Rare
• +Palpitations Occasionnel Occasionnel
• +Tachycardie Occasionnel Très rare Occasionnel
• +Affections vasculaires Collapsus cardio-vasculaire Occasionnel
• +Bouffées vasomotrices Occasionnel
• +Crise hypertensive Occasionnel
• +Hypotension Occasionnel Très rare
• +Hypotension orthostatique Occasionnel
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bradypnée Rare
• +Bronchospasme Très rare
• +Dyspnée Très rare Rare
• +Dépression respiratoire Occasionnel
• +Affections gastro-intestinales Perturbations abdominales Occasionnel
• +Ballonnements Occasionnel Occasionnel
• +Maux de ventre Fréquent
• +Constipation Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Diarrhée Fréquent Occasionnel
• +Sécheresse de la bouche Occasionnel Fréquent
• +Dyspepsie Occasionnel Fréquent
• +Flatulences Occasionnel
• +Gastrite Occasionnel
• +Irritation du tractus gastro-intestinal Occasionnel
• +Nausées Fréquent Fréquent Très fréquent
• +Pancréatite Très rare
• +Ulcère peptique avec saignements Rare
• +Ulcère peptique avec perforation Rare
• +Ulcère peptique Rare
• +Nausées Occasionnel
• +Vomissements Fréquent Fréquent Fréquent
• +Affections hépato-biliaires Hépatite Rare
• +Lésions hépato-cellulaires Rare
• +Hausse des enzymes hépatiques y compris des résultats négatifs au test de la fonction hépatique et hausse de la gamma-glutamyltransférase Occasionnel Rare Très rare
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné Rare
• +Å’dème du visage Occasionnel Très rare
• +Hyperhidrose Occasionnel Rare Fréquent
• +Réaction de photosensibilité Très rare
• +Prurit Très rare Occasionnel
• +Eruption cutanée Occasionnel Occasionnel
• +Syndrome de Stevens Johnson Très rare
• +Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) Très rare
• +Urticaire Occasionnel Rare Occasionnel
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Maux de dos Rare
• +Faiblesse Rare
• +Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Rare
• +Hématurie Occasionnel
• +Troubles de la vidange de la vessie Rare
• +Néphrite Très rare
• +Syndrome néphrotique Très rare
• +Polyurie Rare
• +Insuffisance rénale aiguë Rare
• +Rétention urinaire Rare
• +Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels Rare
• +Troubles de la fonction de la prostate Rare
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Occasionnel Occasionnel
• +Frissons Occasionnel Occasionnel
• +Malaise Occasionnel
• +Sensation anormale Occasionnel
• +Syndrome de sevrage médicamenteux (agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux: rares; crises de panique, anxiété nette; hallucinations, paresthésie, acouphène et symptômes du SNC inhabituels, à savoir confusion, délires, dépersonnalisation, déréalisation et paranoïa) Rare/très rare
• +Fatigue Occasionnel Fréquent
• +Malaise Occasionnel
• +Å’dème périphérique Rare
• +Douleurs Occasionnel
• +Investigations Hausse de la tension artérielle Occasionnel Rare Rare
• +Hausse du taux sanguin de phosphatase alcaline Occasionnel
• +Hausse du taux sanguin de lactate déshydrogénase Occasionnel
• -Dexketoprofen-Tramadol
• -Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Erbrechen, Ãœbelkeit und Schwindelgefühl (bei 2,9%, 2,7% bzw. 1,1% der Patienten).
• -Dexketoprofen
• -Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse sind gastrointestinaler Natur. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, in manchen Fällen tödlich, können insbesondere bei älteren Patienten auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Melaena, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Verschlechterung von Colitis und Morbus Crohn (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wurden nach der Einnahme berichtet. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung berichtet.
• -Wie bei anderen NSAR können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: aseptische Meningitis, die vorwiegend bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann; hämatologische Reaktionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, ferner selten Agranulozytose und Knochenmarkshypoplasie).
• -Mit Blasenbildung einhergehende Reaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten).
• -Daten aus klinischen Studien und epidemiologischen Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass die Anwendung mancher NSAR (insbesondere bei hoher Dosierung und Langzeitanwendung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tramadol
• -Die am häufigsten unter Tramadol berichteten Nebenwirkungen sind Ãœbelkeit und Schwindelgefühl, die jeweils bei mehr als 10% der Patienten auftraten.
• -Werden die empfohlenen Dosen erheblich überschritten bzw. gleichzeitig andere zentral dämpfende Arzneimittel angewendet (siehe «Interaktionen»), kann Atemdepression auftreten.
• -Ãœber eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusammenhang nicht hergestellt werden.
• -Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Anwendung hoher Tramadol-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Folgende Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich der beim Entzug von Opiaten, können auftreten:
• -Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.
• -Weitere Symptome, die sehr selten beim Absetzen von Tramadol beobachtet wurden, sind: Panikanfälle, stark ausgeprägte Angst, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (d.h. Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).
• -Ãœberdosierung
• -In den klinischen Studien wurde über keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
• -Symptome
• -Dexketoprofen
• -Die Symptomatik nach einer Ãœberdosierung mit Dexketoprofen ist nicht bekannt.
• -Dexketoprofenhaltige Arzneimittel haben gastrointestinale (Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen) und neurologische (Somnolenz, Vertigo, Orientierungsstörung, Kopfschmerzen) Beschwerden hervorgerufen.
• -Tramadol
• -Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei allen anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Dazu zählen insbesondere Miosis, Erbrechen, kardiovaskulärer Kollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Konvulsionen und Atemdepression bis hin zum Atemstillstand.
• -Therapie
• -Dexketoprofen
• -Im Fall einer versehentlichen Einnahme oder Ãœberdosierung ist eine sofortige symptomatische Therapie entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten.
• -Wenn von einem Erwachsenen oder einem Kind mehr als 5 mg/kg eingenommen wurden, sollte innerhalb der ersten Stunde nach der Einnahme Aktivkohle gegeben werden. Dexketoprofen kann durch Dialyse entfernt werden.
• -Tramadol
• -Freihalten der Atemwege (Aspiration verhindern!) und Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Das Antidot bei Atemdepression ist Naloxon. Bei Konvulsionen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös gegeben werden.
• -Im Falle einer oralen Intoxikation wird eine gastrointestinale Giftentfernung mit Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach der Tramadol-Einnahme empfohlen.
• -Tramadol ist zwar dialysierbar, kann durch Hämodialyse oder Hämofiltration jedoch nur in sehr geringem Masse aus dem Serum entfernt werden. Daher ist Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Giftentfernung bei akuter Intoxikation mit Tramadol nicht geeignet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N02AJ14
• -Wirkmechanismus
• -Dexketoprofen-Trometamol ist das Tromethaminsalz der S-(+)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika gehört.
• -Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika beruht auf der Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Cyclooxygenase-Systems. Insbesondere erfolgt eine Hemmung der Umwandlung der Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG2 und PGH2, aus denen die Prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α, PGD2 sowie auch Prostacyclin PGI2 und Thromboxane (TxA2 und TxB2) gebildet werden. Ausserdem könnte die Prostaglandinsynthesehemmung andere Entzündungsmediatoren, wie z.B. Kinine, beeinflussen und so die direkte Wirkung über eine zusätzliche indirekte Wirkung ergänzen.
• -Tierexperimentell und beim Menschen ist belegt, dass Dexketoprofen die COX-1- und COX-2-Aktivitäten hemmt.
• -Tramadolhydrochlorid ist ein zentral wirksames synthetisches Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht-selektiver partieller Agonist an μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit grösserer Affinität zu μ-Rezeptoren. Die Opioid-Aktivität beruht sowohl auf der niederaffinen Bindung der Muttersubstanz als auch auf der höher affinen Bindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an µ-Opioidrezeptoren. In Tiermodellen ist M1 bis zu 6-fach stärker analgetisch wirksam als Tramadol und 200-fach potenter in Bezug auf die µ-Opioidrezeptor-Bindung. Die von Tramadol bewirkte Analgesie wird in mehreren tierexperimentellen Untersuchungen vom Opiatantagonisten Naloxon nur teilweise antagonisiert. Der relative Beitrag von Tramadol und M1 zur Schmerzstillung beim Menschen ist abhängig von der Plasmakonzentration der jeweiligen Substanz.
• -Tramadol hemmt ebenso wie einige andere Opioid-Analgetika in vitro nachweislich die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Diese Mechanismen leisten möglicherweise einen unabhängigen Beitrag zum analgetischen Gesamtprofil von Tramadol.
• -Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger stark beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (einem Zehntel) bis 1/6 (einem Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Präklinische Studien haben an Modellen sowohl der akuten als auch der chronischen Entzündung eine synergistische Wechselwirkung zwischen den Wirkstoffen gezeigt und lassen darauf schliessen, dass sich mit niedrigeren Dosen beider Wirkstoffe eine wirksame Analgesie erreichen lässt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -An verschiedenen Modellen mittelstarker bis starker nozizeptiver Schmerzen (einschliesslich Zahnschmerzen, somatischer und viszeraler Schmerzen) durchgeführte klinische Studien haben für Skudexa eine wirksame analgetische Aktivität belegt.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie mit Mehrfachgabe an 606 Patientinnen mit mittelstarken bis starken Schmerzen nach abdominaler Hysterektomie und einem mittleren Alter von 47,6 Jahren (Spanne: 25 bis 73) wurde als primärer Endpunkt die analgetische Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu den Einzelkomponenten anhand der Summe der Schmerzintensitäts-Differenzwerte über 8 Stunden (SPID8) nach der ersten Dosis der Studienmedikation beurteilt, wobei die Schmerzintensität mithilfe einer visuellen Analogskala (VAS) von 100 mm Länge bewertet wurde. Ein höherer SPID-Wert bedeutet eine ausgeprägtere Schmerzlinderung. Die Behandlung mit Skudexa resultierte in einer statistisch signifikant stärkeren analgetischen Wirkung als die Behandlung mit den Einzelkomponenten in derselben Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) bzw. in einer höheren Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), Dexketoprofen 25 mg (184,5), Tramadol 100 mg (157,3), Placebo (117.0). Die analgetische Wirksamkeit von Skudex bei wiederholter Gabe (nach dem Dosierungsschema) wurde sekundär auch anhand von SPID über 24 und 48 Stunden untersucht. Skudexa war statistisch signifikant wirksamer als Dexketoprofen alleine, aber nur numerisch wirksamer als Tramadol alleine. Andere sekundäre Endpunkte der Schmerzlinderung oder des Verbrauchs an Notfallmedikation zeigten qualitativ vergleichbare Resultate.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie mit Mehrfachgabe an 641 Patienten mit mittelstarken bis starken Schmerzen nach totaler Hüftarthroplastik und einem mittleren Alter von 61,9 Jahren (Spanne: 29 bis 80) wurde als primärer Endpunkt die analgetische Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu den Einzelkomponenten anhand der gewichteten Summe der Schmerzintensitäts-Differenzwerte über 8 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation (SPID8) bewertet. Die Behandlung mit Skudexa resultierte in einer statistisch signifikant stärkeren analgetischen Wirkung als die Behandlung mit den Einzelkomponenten in derselben Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) bzw. in einer höheren Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), Dexketoprofen 25 mg (208,8), Tramadol 100 mg (204,6), Placebo (151.1).
• -Die analgetische Wirksamkeit von Skudexa bei wiederholter Gabe (nach dem Dosierungsschema) wurde sekundär auch anhand von SPID bis 48 Stunden untersucht. Skudexa war zu allen gemessenen Zeitpunkten statistisch signifikant wirksamer als Dexketoprofen alleine, aber in einigen Zeitpunkten nur numerisch wirksamer als Tramadol alleine. Andere sekundäre Endpunkte der Schmerzlinderung oder des Verbrauchs an Notfallmedikation zeigten qualitativ vergleichbare Resultate.
• -Pharmakokinetik
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen und Tramadol hatte bei gesunden Probanden keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter der beiden Komponenten.
• -Bei normalen gesunden Erwachsenen werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Dexketoprofen und Tramadol nach etwa 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) bzw. nach 1,6 bis 2 Stunden erreicht.
• -Dexketoprofen
• -Resorption
• -Nach oraler Gabe von Dexketoprofen beim Menschen wird die Cmax nach 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) erreicht.
• -Wenn Dexketoprofen zusammen mit Nahrung eingenommen wird, bleibt der AUC-Wert unverändert, jedoch nehmen der Cmax-Wert und die Resorptionsgeschwindigkeit ab (längere tmax).
• -Verteilung
• -Die Verteilungshalbwertszeit und die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Dexketoprofen 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Wirkstoffen mit hoher Plasmaproteinbindung (99%) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg.
• -In pharmakokinetischen Studien mit Mehrfachgabe wurde beobachtet, dass sich der AUC-Wert nach der letzten Dosis nicht von demjenigen nach Einmalgabe unterscheidet, was darauf hinweist, dass es zu keiner Wirkstoffkumulation kommt.
• -Biotransformation und Elimination
• -Nach Gabe von Dexketoprofen wird im Urin nur das S-(+)-Enantiomer gefunden, woraus geschlossen werden kann, dass beim Menschen keine Umwandlung in das R-(-)-Enantiomer erfolgt.
• -Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glukuronidierung und anschliessende renale Ausscheidung.
• -Tramadol
• -Resorption
• -Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei etwa 70%, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.
• -Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich am geringen First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30%.
• -Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Proteinbindung beträgt etwa 20%.
• -Nach oraler Einmalgabe von Tramadol 100 mg in Kapsel- oder Tablettenform an junge gesunde Freiwillige waren Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 15 bis 45 Minuten nachweisbar, wobei die mittlere Cmax bei 280 bis 208 μg/l und die Tmax bei 1,6 bis 2 h lag.
• -Verteilung
• -Tramadol überwindet die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Die Substanz findet sich in der Muttermilch zusammen mit ihrem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% bzw. 0,02% der applizierten Dosis).
• +Dexkétoprofène-tramadol
• +Dans les études cliniques, les effets secondaires les plus souvent observés étaient les vomissements, les nausées et les étourdissements (chez 2,9%, 2,7% et 1,1% des patients, respectivement).
• +Dexkétoprofène
• +Gastro-intestinaux: Les événements indésirables les plus souvent observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales, dans certains cas mortels, peuvent survenir en particulier chez les personnes âgées (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, de constipation, de dyspepsie, de maux de ventre, de melaena, d'hématémèse, de stomatite ulcéreuse, d'aggravation de la colite ou de la maladie de Crohn (voir «Mises en garde et précautions») ont été signalés après la prise. Une gastrite a été observée moins souvent. Å’dèmes, hypertension et insuffisance cardiaque ont été signalés en lien avec le traitement par AINS.
• +Comme avec les autres AINS, les effets indésirables suivants peuvent survenir: méningite aseptique survenant principalement chez les patients atteints de lupus érythémateux ou d'affections mixtes des tissus conjonctifs, réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique de même que, de façon rare, agranulocytose et hypoplasie médullaire).
• +Réactions associées à la formation de cloques, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare).
• +Des essais cliniques et des données épidémiologiques laissent à penser que l'utilisation de certains AINS (notamment à forte dose et à long terme) pourrait être associée à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels (par ex. infarctus du myocarde ou AVC) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tramadol
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le tramadol sont les nausées et les vertiges, qui sont observés chez plus de 10% des patients.
• +Une dépression respiratoire peut survenir lors d'un dépassement considérable de la dose recommandée et d'une utilisation concomitante d'autres substances à effet dépresseur central (voir la rubrique «Interactions»).
• +Une aggravation de l'asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
• +Des crises de convulsions sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Des symptômes d'un syndrome de sevrage, identiques à ceux observés avec les opioïdes, peuvent survenir.
• +Ces symptômes comprennent agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
• +Les autres symptômes qui peuvent survenir à l'arrêt du traitement par le tramadol dans de très rares cas sont les crises de panique, une très forte anxiété, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes inhabituels touchant le système nerveux central (par ex. confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été signalé au cours des études cliniques. Les données rapportées sur le dexkétoprofène et le tramadol administrés séparément doivent être prises en considération.
• +Symptômes
• +Dexkétoprofène
• +Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus.
• +Des troubles gastro-intestinaux (vomissements, perte d'appétit, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées) se sont produits avec des médicaments similaires.
• +Tramadol
• +En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.
• +Traitement
• +Dexkétoprofène
• +En cas de prise accidentelle d'une dose excessive ou de surdosage, un traitement symptomatique adapté à l'état clinique du patient est à instaurer.
• +Si un adulte ou un enfant a pris une dose supérieure à 5 mg/kg, il faut lui administrer du charbon actif dans l'heure qui suit la prise. Le dexkétoprofène est dialysable.
• +Tramadol
• +Assurer la liberté des voies respiratoires (éviter l'aspiration!), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
• +Lors d'une intoxication par les formes orales du tramadol, l'élimination gastro-intestinale par administration de charbon actif est uniquement recommandée dans les 2 heures qui suivent la prise de tramadol.
• +Le tramadol est dialysable, mais l'hémodialyse ou l'hémofiltration seules n'éliminent qu'une très faible quantité de tramadol du sérum. Le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est donc pas adapté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N02AJ14
• +Mécanisme d'action
• +Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des antiinflammatoires non stéroïdiens.
• +Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.
• +Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.
• +Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs opioïdes µ, δ et κ avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. L'activité opioïde repose autant sur la faible affinité de liaison de la molécule mère que sur la grande affinité de liaison des métaboliques O-déméthylés M1 pour les récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1 a un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que le tramadol et une liaison aux récepteurs opioïdes µ 200 fois plus puissante. Dans plusieurs études expérimentales sur les animaux, l'analgésie attribuable au tramadol était partiellement antagonisée par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et du M1 sur l'analgésie chez l'homme dépend de la concentration plasmatique de chaque substance.
• +Comme les autres analgésiques opioïdes, le tramadol inhibe manifestement in vitro la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ces mécanismes pourraient contribuer au profil analgésique global du tramadol.
• +Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, tramadol en large plage de doses analgésiques ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motricité gastro-intestinale est peu modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont plutôt faibles. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Les données précliniques ont montré sur les modèles d'inflammation aiguë comme chronique une interaction synergique entre les principes actifs et permettent de conclure que de faibles doses des deux principes actifs entraînent une analgésie efficace.
• +Efficacité clinique et sécurité
• +Les études cliniques réalisées sur différents modèles de douleurs nociceptives d'intensité moyenne à élevée (y compris des douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré l'efficacité analgésique de Skudexa.
• +Dans une étude à groupes parallèles randomisée et en double insu avec administrations multiples à 606 patientes souffrant de douleurs d'intensité moyenne à élevée après une hystérectomie abdominale et d'un âge moyen de 47,6 ans (plage de 25 à 73), le principal critère d'évaluation était l'efficacité analgésique de l'association comparativement à celles des composants individuels pour ce qui est de la somme des valeurs différentielles de l'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du médicament à l'étude, l'intensité de la douleur était mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA) d'une longueur de 100 mm. Une valeur SPID plus élevée signifie une réduction nette de la douleur. Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur sur le plan statistique comparativement au traitement par les composants individuels aux mêmes doses (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3), placebo (117,0). L'efficacité analgésique de Skudexa lors de l'administration répétée (conformément au schéma posologique) était un critère d'évaluation secondaire et a été mesurée au moyen de la SPID sur 24 et 48 heures. Skudexa était significativement plus efficace sur le plan statistique que le dexkétoprofène administré seul, mais uniquement numériquement supérieur au tramadol administré seul. D'autres critères d'évaluation secondaires de l'atténuation de la douleur ou de l'utilisation de médicament de secours ont montré des résultats qualitativement comparables.
• +Dans une étude à groupes parallèles randomisée et en double insu avec administrations multiples à 641 patients souffrant de douleurs d'intensité moyenne à élevée après une arthroplastie totale de la hanche et d'un âge moyen de 61,9 ans (plage de 29 à 80), le principal critère d'évaluation était l'efficacité analgésique de l'association comparativement à celles des composants individuels pour ce qui est de la somme pondérée des valeurs différentielles de l'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du médicament à l'étude. Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur sur le plan statistique comparativement au traitement par les composants individuels aux mêmes doses (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6), placebo (151,1).
• +L'efficacité analgésique de Skudexa lors de l'administration répétée (conformément au schéma posologique) était un critère d'évaluation secondaire et a été mesurée au moyen de la SPID sur 48 heures. À tous les points de mesure dans le temps, Skudexa était significativement plus efficace sur le plan statistique que le dexkétoprofène administré seul, mais uniquement numériquement supérieur au tramadol administré seul lors de plusieurs points de mesure dans le temps. D'autres critères d'évaluation secondaires de l'atténuation de la douleur ou de l'utilisation de médicament de secours ont montré des résultats qualitativement comparables.
• +Pharmacocinétique
• +L'utilisation simultanée de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu chez les volontaires sains aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des deux composants.
• +Chez les adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes après 30 min environ (plage de 15 à 60 min) et après 1,6 à 2 heures.
• +Dexkétoprofène
• +Absorption
• +Après administration orale du dexkétoprofène-trométamol, la valeur Cmax est atteinte en moyenne en 30 minutes chez l'être humain (15 à 60 min).
• +En cas d'administration concomitante avec des aliments, la Cmax baisse de manière significative et la vitesse d'absorption est réduite (tmax accrue), l'aire sous la courbe (ASC) reste toutefois inchangée.
• +Distribution
• +La demi-vie de distribution et la demi-vie d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 heure et de 1,65 heure. Comme pour les autres principes actifs ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), le volume de distribution moyen est inférieur à 0,25 l/kg.
• +Dans les études pharmacocinétiques avec administration répétée, il a été observé que la valeur d'ASC après la dernière dose ne différait pas de celle obtenue après une administration unique, ce qui laisse envisager qu'il n'y a pas d'accumulation du principe actif.
• +Biotransformation et élimination
• +Après administration du dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans l'urine, ce qui montre que chez l'être humain, il n'est pas transformé en forme R-(–).
• +L'élimination du dexkétoprofène a lieu principalement par glycuroconjugaison puis par excrétion rénale.
• +Tramadol
• +Absorption
• +Plus de 90% du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue est d'environ 70%, indépendamment de la prise de nourriture.
• +La différence entre le tramadol résorbé et le tramadol disponible non métabolisé s'explique probablement par l'effet de premier passage réduit. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30%.
• +Le tramadol a une haute affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20%.
• +Après administration de 100 mg de tramadol sous forme de capsule ou de comprimé pelliculé à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques ont été atteintes en 15 à 45 minutes environ, la Cmax moyenne se situant entre 280 et 208 μg/l et le Tmax, entre 1,6 et 2 h.
• +Distribution
• +Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
• -Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Pharmakologisch aktiv ist nur O-Desmethyltramadol. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metabolite gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Halbwertszeit t½β (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Spanne: 5,4 – 9,6 h) und liegt in der gleichen Grössenordnung wie die von Tramadol.
• -Die Hemmung von einem oder beiden der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol bzw. die seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet.
• +Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences interindividuelles notables sur le plan quantitatif pour les autres métabolites. On a retrouvé 11 métabolites dans l'urine jusqu'à présent. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie d'élimination t½β (6 sujets sains) est de 7,9 heures (fourchette de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
• +L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 de l'isoenzyme P450 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative n'a été relevée.
• -Die Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um etwa den Faktor 1,4 verlängert sein.
• -Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung mit dem Urin beträgt 90% der Gesamtradioaktivität der verabreichten Dosis. Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 h (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 h bzw. 16,9 ± 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Im therapeutischen Dosisbereich besitzt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.
• -Der Zusammenhang zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, weist im Einzelfall jedoch erhebliche Abweichungen auf. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.
• -Präklinische Daten
• -Kombination Dexketoprofen-Tramadolhydrochlorid
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zur Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Die Kombination Dexketoprofen/Tramadol hatte in in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen keine nennenswerte Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Der Einfluss auf die Magen-Darm-Passagezeit war unter der Kombination geringer als unter Tramadol allein.
• -Eine 13-wöchige chronische Toxizitätsstudie an Ratten ergab No Observed Adverse Effect Levels (NOAELs) von 6 mg/kg/Tag für Dexketoprofen und 36 mg/kg/Tag für Tramadol (höchste geprüfte Dosen) bei Gabe beider Einzelsubstanzen bzw. in Kombination (entsprechend AUC-basierter Expositionen beim NOAEL nach Einmalgaben vom 25,10-Fachen bzw. 1,38-Fachen der humantherapeutischen Exposition gegenüber Dexketoprofen bzw. Tramadol bei klinischer Einmalgabe von 25 mg Dexketoprofen und 75 mg Tramadol).
• -Neue Toxizitäten, die nicht bereits zuvor für Dexketoprofen oder Tramadol beschrieben worden waren, wurden nicht beobachtet.
• -Dexketoprofen
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Immunpharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Dexketoprofen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Studien zur chronischen Toxizität an Mäusen und Affen ergaben einen No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Wert von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen bei hohen Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.
• -Tramadol
• -Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunde sowie bei oraler Gabe über 12 Monate an Hunde ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Anhalt für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die erheblich über dem therapeutischen Dosisbereich lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Konvulsionen und verminderte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal ohne jegliche Reaktionen.
• -Tramadol-Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität der männlichen Tiere war nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternaltoxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
• -In einigen in vitro-Testsystemen ergaben sich Hinweise auf mutagene Effekte. In vivo-Untersuchungen zeigten keine solchen Effekte.
• -Tramadol kann nach dem bisher vorliegenden Erkenntnisstand als nicht-mutagene Substanz eingestuft werden.
• -Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein vermehrtes Auftreten von Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig) beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel nicht über 30 °C, in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie d'élimination t½β est d'environ 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée par un facteur de 1,4 environ.
• +Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'élimination cumulative dans l'urine est de 90% de la radioactivité globale de la dose administrée. En cas d'altération de la fonction rénale et hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose, on a relevé une demi-vie d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-desméthyltramadol) et de 22,3 h et 36 h dans les cas extrêmes. Chez les insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination était d'environ 11 ± 3,2 h et 16,9 ± 3 h, et de 19,5 h et 43,2 h dans les cas extrêmes.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans la plage de doses thérapeutiques, le tramadol a un profil pharmacocinétique linéaire.
• +La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 à 300 ng/ml est habituellement efficace.
• +Données précliniques
• +Association dexkétoprofène-chlorhydrate de tramadol
• +Des données des études classiques sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en cas d'administration multiple de cette association ne permettent pas d'établir de risques particuliers pour l'homme.
• +Les évaluations in vitro et in vivo de l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'ont révélé aucun effet significatif sur l'appareil cardiovasculaire. L'influence sur le temps de transit gastro-intestinal était inférieure avec l'association qu'avec le tramadol seul.
• +Une étude de toxicité menée pendant 13 semaines sur des rats a mis en évidence des NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (dose la plus élevée étudiée) lors de l'administration des deux substances individuelles et en association (correspondant à des expositions sur la base de l'ASC pour le NOAEL après administration unique de 25,10 et 1,38 fois l'exposition thérapeutique humaine par rapport au dexkétoprofène et au tramadol lors de l'administration clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et de 75 mg de tramadol).
• +On a observé aucune nouvelle toxicité n'ayant pas déjà été décrite auparavant pour le dexkétoprofène ou le tramadol.
• +Dexkétoprofène
• +Les données issues d'études classiques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration multiple, la génotoxicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité immuno-pharmacologique ne mettent pas en évidence de danger spécifique pour l'être humain. Les études de toxicité chroniques réalisées chez les souris et les singes ont mis en évidence un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) à une dose de 3 mg/kg/jour. Les effets secondaires observés le plus fréquemment étaient des érosions et ulcérations gastro-intestinales liées à la dose.
• +Tramadol
• +Lors de l'administration répétée par voie orale et parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines à des rats et à des chiens de même que l'administration orale pendant 12 mois à des chiens, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont pas donné d'indices de modifications liées à la substance. Seules des doses élevées nettement supérieures à la plage de doses thérapeutiques ont entraîné des manifestations liées au système nerveux central: agitation physique, salivation, convulsions et diminution du gain pondéral. Les rats et les chiens ont toléré des doses allant jusqu'à 20 mg/kg et 10 mg/kg de poids corporel par voie orale et, chez les chiens, des doses de 20 mg/kg de poids corporel par voie rectale, sans réaction.
• +Des doses de tramadol de 50 mg/kg/jour et plus ont provoqué chez les rats des effets toxiques chez les mères et ont entraîné une augmentation de la mortalité chez les nouveau-nés. La descendance affichait des retards sous la forme de troubles de l'ossification et de retard de l'ouverture des yeux et du vagin. La fertilité des mâles n'était pas influencée. Les femelles avaient des taux de gestation inférieurs après l'administration de doses élevées (à partir de 50 mg/kg/jour). Chez les lapins, il est apparu à partir d'une dose de 125 mg/kg des effets toxiques maternels et des malformations squelettiques chez la descendance.
• +Certains systèmes de test in vitro ont donné des indications d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets.
• +D'après l'état actuel des connaissances, le tramadol peut être considéré comme une substance non mutagène.
• +Des études du potentiel carcinogénique du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées sur des rats et des souris. Une étude chez le rat n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les autres groupes de dose (augmentation significative mais pas dose-dépendante).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver les comprimés à température ne dépassant pas 30 °C, dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Skudexa 75 mg/25 mg: Packungen zu 10, 20, 30 und 50 Filmtabletten (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -A. Menarini AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Juli 2017.
• +Présentation
• +Skudexa 75 mg/25 mg: emballages à 10, 20, 30 et 50 comprimés pelliculés (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +A. Menarini AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2017.