• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Guanfacin als Guanfacinhydrochlorid
• -Hilfsstoffe: Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Lactose-Monohydrat, Povidon, Crospovidon Typ A, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Fumarsäure, Glyceroldibehenat (Ph. Eur.)
• -Für 3 mg und 4 mg zusätzlich: Color.: Indigocarmin-Aluminumsalz (E 132) und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Intuniv® 1 mg: 1 Retardtablette enthält 1.14 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 1 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 2 mg: 1 Retardtablette enthält 2.28 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 2 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 3 mg: 1 Retardtablette enthält 3.42 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 3 mg Guanfacin.
• -Intuniv® 4 mg: 1 Retardtablette enthält 4.56 mg Guanfacinhydrochlorid entsprechend 4 mg Guanfacin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Intuniv ist angezeigt zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren, wenn eine Behandlung mit Stimulanzien nicht ausreichend wirksam oder auf Grund von unerwünschten Wirkungen oder Fehlgebrauchs nicht indiziert ist.
• -Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten, die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Intuniv bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• -Die Anwendung von Intuniv sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.
• -Intuniv sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten.
• -Die Diagnose sollte entsprechend den DSM-IV-Kriterien oder der ICD-10-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.
• -Eine Behandlung mit Intuniv ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein.
• -Durch die Behandlung mit Intuniv können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Abklärungen vor Behandlungsbeginn
• -Vor Beginn der Behandlung mit Intuniv ist es notwendig, die Ausgangslage zu evaluieren, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung und Gewichtszunahme /Adipositas zu identifizieren.
• -Eine kardiovaskuläre Untersuchung, einschliesslich Messung von Blutdruck und Herzfrequenz, ist durchzuführen und zu dokumentieren einer umfassenden Anamnese der vorausgegangenen ADHS-Medikation und der der vorausgegangenen ADHS-Medikation und der Begleitmedikation, früherer und aktueller internistischer und psychiatrischer Begleiterkrankungen oder Symptome sowie familienanamnestisch bekannter plötzlicher kardialer/unerklärter Todesfälle. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Vor Beginn der Behandlung sind das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Zu Beginn der Behandlung mit Intuniv ist eine sorgfältige Dosistitration und Ãœberwachung des Patienten erforderlich, da die Erzielung einer klinischen Besserung und die Risiken für das Auftreten verschiedener klinisch signifikanter unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Somnolenz und Sedierung) dosis- und expositionsabhängig sind. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es zu Somnolenz und Sedierung kommen kann, besonders zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosissteigerung. Wenn Somnolenz und Sedierung als klinisch bedenklich einzustufen sind oder persistieren, sollte eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.
• -Für alle Patienten beträgt die empfohlene Initialdosis 1 mg Guanfacin einmal täglich oral.
• -Die Dosis kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von maximal 1 mg angepasst werden. Die Dosis ist je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit der Behandlung individuell einzustellen.
• -In Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit von Intuniv liegt die empfohlene Erhaltungsdosis bei 0,05 – 0,12 mg/kg/Tag. Die Empfehlungen für die Dosistitration bei Kindern und Jugendlichen sind unten aufgeführt (siehe Tabellen 1 und 2). Dosisanpassungen (Dosiserhöhung bzw. -senkung) bis zu einer verträglichen Höchstdosis innerhalb des empfohlenen optimalen, an das Körpergewicht angepassten Dosisbereichs basieren auf der klinischen Beurteilung des therapeutischen Ansprechens des Patienten und der Verträglichkeit und können nach der Initialdosis in wöchentlichen Abständen vorgenommen werden.
• -Ãœberwachung während der Dosistitration
• -Während der Dosistitration sollten die Patienten einmal wöchentlich auf Anzeichen und Symptome von Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie untersucht werden.
• -Fortlaufende Ãœberwachung
• -Im ersten Jahr der Behandlung sollten die Patienten mindestens alle 3 Monate untersucht werden auf
• -·Anzeichen und Symptome von:
• -o Somnolenz und Sedierung
• -o Hypotonie
• -o Bradykardie
• -·Gewichtszunahme /Adipositasrisiko
• -Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Ãœberwachung nach Dosisanpassungen intensiviert werden (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Tabelle 1
• -Dosistitrationsschema für Kinder im Alter von 6-12 Jahren
• -Gewichtsgruppe Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• - 25 kg und mehr Höchstdosis= 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
• +Composition
• +Principe actif : guanfacine sous forme de chlorhydrate de guanfacine
• +Excipients : hypromellose, copolymère d’acide méthacrylique/acrylate d‘éthyle (1:1) (Ph. Eur.), lactose monohydraté, povidone, crospovidone de type A, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, acide fumarique, dibéhénate de glycérol (Ph. Eur.)
• +Pour 3 mg et 4 mg en supplément : couleur : laque aluminique d’indigotine (E 132) et oxyde de fer jaune (E 172)
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Intuniv® 1 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 1,14 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 1 mg de guanfacine.
• +Intuniv® 2 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 2,28 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 2 mg de guanfacine.
• +Intuniv® 3 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 3,42 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 3 mg de guanfacine.
• +Intuniv® 4 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 4,56 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 4 mg de guanfacine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Intuniv est indiqué dans le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans chez qui un traitement par des psychostimulants n’est pas suffisamment efficace ou n’est pas indiqué en raison d’effets indésirables ou d’une utilisation incorrecte.
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin spécialiste des troubles du comportement de l’enfant et de l’adolescent ou de l’adulte.
• +L’efficacité d‘Intuniv dans le traitement du TDAH a été documentée dans des études cliniques contrôlées chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui répondaient aux critères de TDAH du DSM-IV.
• +L’utilisation d’Intuniv doit se limiter aux patients et patientes ayant besoin d’un médicament dont l’effet se prolonge de la prise matinale jusqu’au soir.
• +Intuniv doit être instauré dans le cadre d’un programme complet de traitement, lorsque les mesures comportementales à elles seules se sont avérées insuffisantes. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
• +Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Un traitement par Intuniv n’est pas indiqué chez tous les enfants et adolescents atteints de TDAH, et la décision d’utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de sévérité des symptômes du patient. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent utile.
• +L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement.
• +Le traitement par Intuniv peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue et un comportement perturbé en société.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Évaluations avant le début du traitement
• +Avant l’instauration du traitement par Intuniv, une évaluation initiale est nécessaire afin d’identifier les patients présentant un risque accru de somnolence et de sédation, d’hypotension et de bradycardie ainsi que d’arythmies avec allongement de l’intervalle QT et de prise de poids/ d’obésité.
• +Il convient d’effectuer un examen cardiovasculaire, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque et une anamnèse complète documentant les traitements passés et concomitants du TDAH, les maladies ou symptômes médicaux et psychiatriques associés passés et présents ainsi que les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué. Comme il n’existe pas des données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers en présence d’un profil de facteurs de risque doivent être effectués (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une mesure précise du poids et de la taille avant le traitement doit être réalisée et inscrite sur une courbe de croissance.
• +Posologie
• +Une titration prudente de la dose et une surveillance s’imposent au début du traitement par Intuniv car l’amélioration clinique et les risques de plusieurs effets indésirables cliniquement importants (syncope, hypotension, bradycardie, somnolence et sédation) sont liés à la dose et à l’exposition. Les patients doivent être avertis qu’une somnolence et une sédation peuvent survenir, en particulier en début de traitement ou lors des augmentations de la dose. Si la somnolence et la sédation sont jugées cliniquement préoccupantes ou sont persistantes, une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.
• +Chez tous les patients, la dose initiale recommandée est de 1 mg de guanfacine par voie orale une fois par jour. La dose peut être ajustée par paliers de 1 mg au maximum par semaine. La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
• +En fonction de la réponse du patient et sa tolérance à Intuniv, la dose d’entretien recommandée est de 0,05 à 0,12 mg/kg par jour. Le schéma de titration de la dose recommandé chez les enfants et adolescents est présenté ci-dessous (voir tableaux 1 et 2). Après la dose initiale, la dose peut être ajustée (augmentée ou diminuée) à tout moment à l'intervalle d’une semaine jusqu’à la dose maximale tolérée dans la fourchette des doses optimales recommandées par rapport au poids, en fonction du jugement clinique de la réponse et de la tolérance du patient.
• +Surveillance pendant la titration
• +Pendant la période de titration de la dose, des contrôles doivent être effectués une fois par semaine afin de détecter des signes et symptômes de somnolence et de sédation, d’hypotension et de bradycardie.
• +Surveillance continue
• +Pendant la première année de traitement, le patient doit être évalué au moins tous les trois mois afin de détecter :
• +·Des signes et symptômes de :
• +o somnolence et sédation
• +o hypotension
• +o bradycardie
• +·Une prise de poids / un risque d‘obésité
• +Pendant cette période, il est conseillé de s’appuyer sur l’évaluation clinique. Par la suite, des contrôles doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente en cas d'ajustement de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1
• +Schéma de titration chez les enfants âgés de 6 à 12 ans
• +Intervalle de poids Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• + 25 kg et plus Dose maximale = 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
• -Tabelle 2
• -Dosistitrationsschema für Jugendliche (im Alter von 13 – 17 Jahren)
• - Gewichtsgruppea Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7
• -34 – 41,4 kg Höchstdosis= 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
• -41,5 – 49,4 kg Höchstdosis= 5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg
• -49,5 - 58,4 kg Höchstdosis= 6 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg
• -58,5 kg und mehr Höchstdosis= 7 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg 7 mgb
• +Tableau 2
• +Schéma de titration de la dose chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans)
• + Intervalle de poidsa Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6 Semaine 7
• +34 – 41,4 kg Dose maximale= 4 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg
• +41,5 – 49,4 kg Dose maximale = 5 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg
• +49,5 - 58,4 kg Dose maximale = 6 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg
• +58,5 kg et plus Dose maximale = 7 mg 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg 7 mgb
• -a Jugendliche müssen ein Köpergewicht von mindestens 34 kg haben.
• -b Jugendliche mit einem Körpergewicht von 58,5 kg und darüber können auf eine Dosis von 7 mg/Tag titriert werden, wenn der betreffende Patient mindestens 1 Woche lang mit einer Dosis von 6 mg/Tag behandelt wurde und der Arzt eine gründliche Ãœberprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung bei diesem Patienten vorgenommen hat.
• -Der Arzt bzw. die Ärztin, der bzw. die sich entschliesst, Guanfacin über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate den Nutzen von Guanfacin neu bewerten und danach entsprechend seinem klinischen Urteil mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, vorzugsweise während der Schulferien, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.
• -Abtitrierung und Absetzen des Arzneimittels
• -Patienten / Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass sie Guanfacin nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt bzw. der Ärztin absetzen dürfen.
• -Intuniv muss, wenn es abgesetzt werden soll, in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden, und der Blutdruck sowie die Herzfrequenz müssen überwacht werden, um mögliche Entzugserscheinungen, insbesondere Erhöhung des Blutdrucks mit möglicher nachfolgender Encephalopathie und Erhöhung der Herzfrequenz zu minimieren (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie, bei der von Guanfacin zu Placebo gewechselt wurde, zeigten 7 von 158 (4,4%) Patienten eine Blutdruckerhöhung bis zu Werten über 5 mm Hg und ebenso über der 95sten Perzentile für Alter, Geschlecht und Statur (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ und Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Versäumte Dosis
• -Im Fall einer versäumten Dosis kann die Behandlung mit Intuniv am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Wurden zwei oder mehr aufeinander folgende Dosen versäumt, wird eine Neutitration der Dosis auf der Grundlage der Verträglichkeit von Guanfacin für den Patienten empfohlen.
• -Umstellung von anderen Guanfacin-Formulierungen
• -Guanfacin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sollten auf Grund der unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile nicht auf mg /mg-Basis substituiert werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Erwachsene und ältere Personen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Erwachsenen und älteren Personen mit ADHS ist nicht erwiesen und es sollte daher bei diesen Personengruppen nicht angewendet werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Guanfacin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden, und mindestens 50 % der Ausscheidung von Guanfacin erfolgt über die Leber. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aller Schweregrade kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein. Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 - 17 Jahren) wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Guanfacin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden, und ca. 30 % des unveränderten Wirkstoffs werden im Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 29 - 15 ml/min) und terminalem Nierenversagen (GFR < 15 ml/min oder Dialysepflichtigkeit) ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6 - 17 Jahren) wurde nicht untersucht.
• -Kinder unter 6 Jahren
• -In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Intuniv bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Intuniv darf deshalb bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.
• -Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 8 Wochen nicht bessern, sollte das Arzneimittel ausschleichend abgesetzt werden (siehe Abtitrierung und Absetzen des Arzneimittels).
• -Intuniv muss von Zeit zu Zeit (spätestens nach 12 Monaten) abgesetzt werden und der Nutzen der Therapie neu bewertet werden.
• -Patienten, die mit CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren / -Induktoren behandelt wurden
• -CYP3A4/5-Inhibitoren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Grapefruitsaft) oder starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt “Interaktionen“). Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine weitere Dosisreduktion erforderlich sein (siehe oben). Wenn Guanfacin mit starken Enzyminduktoren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Titration zur Erhöhung der Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• -Wird die Behandlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauf folgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt “Interaktionen“).
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Intuniv wird einmal täglich entweder morgens oder abends eingenommen. Intuniv darf vor dem Schlucken nicht zerbissen, zerkaut oder anders zerkleinert werden, weil dies die Freisetzung von Guanfacin beschleunigt.
• -Die Behandlung wird nur für Kinder empfohlen, die in der Lage sind, die Tablette problemlos im Ganzen zu schlucken.
• -Intuniv kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aber wegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Intuniv darf nicht zusammen mit Grapefruits oder Zubereitungen aus Grapefruits eingenommen werden (siehe Abschnitt “Interaktionen“).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt „Sonstige Hinweise“ genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es gibt ungenügende Daten betreffend der Wirksamkeit, Sicherheit und Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren.
• -Hypotonie, Bradykardie und Synkope
• -Intuniv kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit einem Risiko für Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernsthaften Verletzungen führen können (siehe Abschnitt “Unerwünschte Wirkungen“ und “Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen“).
• -Vor Einleitung der Therapie sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten mit Blutdruck- und Herzfrequenzparametern und familienanamnestisch bekannten plötzlichen kardialen/unerklärten Todesfällen oder ventrikuläre Arrhythmien beurteilt werden, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Bradykardie und QT-Verlängerung/einem Arrhythmie-Risiko zu ermitteln. Wenn erste Resultate auf eine Krankheit dieser Art hinweisen, müssen andere kardiologische Abklärungen (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm) durchgeführt werden. Während der Dosistitration und -stabilisierung sollten die Herzfrequenz- und Blutdruckparameter fortlaufend einmal wöchentlich und im ersten Jahr mindestens alle 3 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung kontrolliert werden. Falls die Behandlung nach Ãœberprüfung der Indikationsstellung fortgesetzt wird, sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.
• -Die Intuniv-Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einer Vorgeschichte mit Synkope oder einem Zustand, der sie für das Auftreten eines Kreislaufkollaps anfällig machen kann, wie z. B. Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydratation, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen. Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüssigkeit zu trinken.
• -Blutdruck- und Herzfrequenzerhöhung nach Absetzen
• -Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führen kann (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Um das Risiko einer Blutdruckerhöhung und nachfolgender hypertensiver Encephalopathie nach Absetzen zu minimieren, sollte die maximale tägliche Dosis von Intuniv in Schritten von nicht mehr als 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei einer Dosisreduktion, beim Ausschleichen und beim Absetzen von Intuniv überwacht werden.
• -QTc-Intervall
• -Der Einfluss von zwei Dosierungsniveaus bei Guanfacin mit sofortiger Freisetzung (4 mg und 8 mg) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, Placebo- und aktiv kontrollierten, cross-over Doppelblind-Studie in gesunden Erwachsenen untersucht. Eine offensichtliche Erhöhung des QTc-Mittelwerts um 10 ms wurde bei beiden Dosierungen beobachtet. Dieses Ergebnis hat keine bekannte klinische Relevanz. Guanfacin zeigt keine Wechselwirkung mit kardialer Repolarisierung in der Form, wie sie bei pro-arrhythmischen Arzneimitteln vorkommt.
• -Sedierung und Schläfrigkeit
• -Intuniv kann überwiegend zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die in der Regel 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen können. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Dosistitration und -stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“) und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Intuniv zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (wie z. B. Alkohol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine) angewendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Intuniv keinen Alkohol trinken. Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Rad zu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Behandlung mit Intuniv reagieren (siehe Abschnitt “Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen“).
• -Suizidgedanken
• -Patienten mit sich abzeichnenden Suizidgedanken oder Suizidverhalten während der Behandlung des ADHS sollten sofort von ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin untersucht werden. Unter Umständen kann es notwendig sein, eine psychiatrische Grunderkrankung zu behandeln, und man sollte das Suizidrisiko bei dem begleitenden Therapieprogramm ausreichend berücksichtigen.
• -Wirkungen auf Körpergrösse, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)
• -Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Intuniv behandelt werden, kann es zu einer Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergrösse, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Falls die Behandlung nach Ãœberprüfung der Indikationsstellung fortgesetzt wird, sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.
• -Sonstige Bestandteile
• -Intuniv enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Wenn Intuniv gleichzeitig mit CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren angewendet wird, können die Guanfacin-Plasmakonzentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Intuniv auswirken kann. Intuniv kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (siehe Abschnitte “Dosierung/Anwendung“, “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und “Pharmakokinetik“).
• -Die pharmakodynamische Wirkung von Intuniv kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie oder einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Alle Studien zu den Arzneimittelwechselwirkungen wurden an Erwachsenen durchgeführt, aber man rechnet mit vergleichbaren Resultaten bei Kindern und Jugendlichen im angegebenen Altersbereich.
• -Arzneimittel, die zur QT-Verlängerung führen
• -Intuniv verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Intuniv auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren
• -Vorsicht ist geboten, wenn Intuniv bei Patienten angewendet wird, die Ketoconazol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen. Es wird zu einer Senkung der Intuniv-Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“). Die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren erhöht die Guanfacin-Konzentrationen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardie und Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol kam es zu einem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkonzentrationen von Guanfacin im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2- bzw. 3-Fache zu. Andere CYP3A4/5-Inhibitoren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5-Inhibitoren, die jedoch nicht vollständig sein muss.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Wenn die Patienten Intuniv gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu einer Erhöhung der Dosis von Intuniv innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“). Zu einer signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin, einem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 % bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist.
• -Tabelle 3
• -Moderate CYP3A4/5- Inhibitoren Starke CYP3A4/5-Inhibitoren CYP3A4-Induktoren
• -Aprepitant Boceprevir Bosentan
• -Atazanavir Chloramphenicol Carbamazepin
• -Ciprofloxacin Clarithromycin Efavirenz
• -Crizotinib Indinavir Etravirin
• -Diltiazem Itraconazol Modafinil
• -Erythromycin Ketoconazol Nevirapin
• -Fluconazol Posaconazol Oxcarbazepin
• -Fosamprenavir Ritonavir Phenobarbital
• -Imatinib Saquinavir Phenytoin
• -Verapamil Suboxon Primidon
• -Grapefruitsaft Telaprevir Rifabutin
• - Telithromycin Rifampicin
• - Johanniskraut
• -Siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“ zu weiteren Dosierungsempfehlungen
• +a Les adolescents doivent peser au moins 34 kg.
• +b Chez les adolescents pesant 58,5 kg et plus, la dose peut être augmentée à 7 mg/jour lorsque le patient a terminé au moins une semaine de traitement à la dose de 6 mg/jour et après une évaluation approfondie par le médecin de l’efficacité et de la tolérance du traitement.
• +Le médecin qui décide d’administrer la guanfacine pendant de longues périodes (plus de 12 mois), doit réévaluer tous les 3 mois pendant la première année, puis au moins une fois par an selon son appréciation clinique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), l’utilité du traitement par la guanfacine et devra introduire des périodes sans traitement afin d’évaluer le comportement du patient en l’absence de traitement médicamenteux, de préférence pendant les vacances scolaires.
• +Diminution de la dose et arrêt du traitement
• +Les patients ou personnes en charge doivent être informés que la guanfacine ne doit pas être arrêté sans l’avis de leur médecin traitant.
• +En cas d’arrêt du traitement par Intuniv, la dose doit être diminuée progressivement par paliers de 1 mg au maximum tous les 3 à 7 jours et la pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées afin de minimiser d’éventuels effets de sevrage, en particulier des augmentations de la pression artérielle pouvant conduire à une encéphalopathie éventuelle et à l’augmentation de la fréquence cardiaque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude du maintien de l’efficacité, après le relais de la guanfacine par le placebo,
• +7 patients sur 158 (4,4%) ont présenté des augmentations de la pression artérielle supérieures à 5 mm Hg et supérieures au 95e centile pour l'âge, le sexe et la stature (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Oubli d’une dose
• +En cas d’oubli d’une dose, le traitement par Intuniv peut être repris le lendemain. En cas d’oubli de deux doses consécutives ou plus, une nouvelle titration est recommandée en fonction de la tolérance du patient à la guanfacine.
• +Relais d’autres formulations de guanfacine
• +Le relais par des comprimés de guanfacine à libération immédiate ne doit pas être effectué sur une base mg/mg du fait des profils pharmacocinétiques différents.
• +Populations particulières
• +Adultes et sujets âgés
• +La sécurité et l’efficacité de la guanfacine chez les adultes et les sujets âgés atteints de TDAH n’ont pas été établies et la guanfacine ne doit donc pas être utilisée dans ces populations.
• +Insuffisance hépatique
• +La guanfacine est éliminée par le foie et les reins, au moins 50 % de sa clairance s’effectuant par voie hépatique. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la guanfacine dans la population pédiatrique (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.
• +Insuffisance rénale
• +La guanfacine est éliminée par le foie et les reins, 30 % de la substance active environ étant excrétée sous forme inchangée dans les urines. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG compris entre 29 et 15 ml/min) et une insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min ou patients dialysés).
• +L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la guanfacine dans la population pédiatrique (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.
• +Enfants de moins de 6 ans
• +L’utilisation d’Intuniv chez les patients âgés de moins de six ans n’a pas été étudiée dans le cadre d’études contrôlées. C’est pourquoi, Intuniv ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans.
• +Remarque : Si après augmentation de la dose, les symptômes ne se sont pas améliorés au cours de 8 semaines, il convient de procéder à un sevrage progressif du médicament (voir rubrique Diminution de la dose et arrêt du médicament).
• +Intuniv doit être interrompu de temps à autre (au plus tard après 12 mois) et l’utilité du traitement doit être réévaluée.
• +Patients traités par des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 et du CYP3A5
• +Un effet significatif des inhibiteurs des CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la guanfacine a été observé en cas d’administration concomitante avec de tels produits. Un ajustement de la dose est recommandé en cas d’association avec des inhibiteurs modérés ou puissants des CYP3A4/5 (p. ex. kétoconazole, jus de pamplemousse) ou avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine) (voir rubrique «Interactions»). En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A, une réduction de 50 % de la dose de guanfacine est recommandée. Compte tenu de la variabilité de l’effet de l’interaction, une titration supplémentaire de la dose peut être nécessaire (voir ci-dessus). En cas d’association de la guanfacine avec des inducteurs enzymatiques puissants, une nouvelle titration jusqu’à une dose quotidienne maximale de 7 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi») peut être envisagée si nécessaire.
• +En cas d’arrêt du traitement inducteur enzymatique, une nouvelle titration est recommandée au cours des semaines suivantes, afin de réduire la dose de guanfacine (voir rubrique «Interactions»).
• +Mode d‘administration
• +Voie orale.
• +Intuniv doit être pris une fois par jour, le matin ou le soir. Les comprimés d’Intuniv ne doivent pas être écrasés, croqués ou fractionnés avant l’administration car la vitesse de libération de la guanfacine serait augmentée.
• +Le traitement n’est recommandé que chez les enfants qui peuvent avaler les comprimés entiers sans difficultés.
• +Intuniv peut être pris au cours ou en dehors des repas, mais ne doit pas être administré avec des repas à haute teneur en graisses en raison de l’augmentation de l’exposition (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Intuniv ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse ou des préparations à base de pamplemousse (voir rubrique «Interactions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Remarques particulières».
• +Mises en garde et précautions
• +Les données concernant l’efficacité, la sécurité et la posologie chez les enfants âgés de moins de 6 ans sont insuffisantes.
• +Hypotension, bradycardie et syncope
• +Intuniv peut provoquer une syncope, une hypotension et une bradycardie. Une syncope peut comporter des risques de chute ou d’accident susceptible d’entraîner de graves blessures (voir rubriques «Effets indésirables» et «Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
• +Avant l’instauration du traitement, une évaluation de l’état cardiovasculaire du patient, incluant les paramètres de fréquence cardiaque et de pression artérielle et les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué ou d’arythmies ventriculaires doit être réalisée afin d’identifier les patients présentant un risque accru d’hypotension, de bradycardie et d’allongement de l’intervalle QT ou un risque d’arythmies. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits. Les mesures de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doivent être poursuivies une fois par semaine pendant les périodes de titration et de stabilisation de la dose, puis au moins tous les trois mois pendant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Si le traitement est poursuivi, après avoir vérifié qu’il s’avère toujours cliniquement indiqué, des examens de contrôle doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.
• +La prudence est recommandée lors du traitement par Intuniv chez des patients ayant des antécédents d’hypotension, de bloc cardiaque, de bradycardie ou de maladie cardiovasculaire ou chez les patients ayant des antécédents de syncope ou présentant un état susceptible de les prédisposer aux syncopes, par exemple hypotension, hypotension orthostatique, bradycardie ou déshydratation. La prudence est également recommandée en cas d’administration d’Intuniv chez des patients recevant un traitement concomitant par des antihypertenseurs ou par d’autres médicaments qui diminuent la pression artérielle ou la fréquence cardiaque ou majorent le risque de syncope. Il doit être recommandé aux patients de boire abondamment.
• +Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque après l’arrêt du traitement
• +La pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent augmenter après l’arrêt du traitement par Intuniv. Depuis la commercialisation (post-marketing), de très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés après l’arrêt brusque d’Intuniv (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Pour minimiser le risque d’augmentation de la pression artérielle pouvant conduire à une encéphalopathie après l’arrêt du traitement, la dose quotidienne totale d’Intuniv doit être diminuée progressivement par paliers de 1 mg au maximum tous les 3 à 7 jours (voir rubrique «Posologie/Mode d‘emploi»). La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées lors d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement par Intuniv.
• +Intervalle QTc
• +L’effet de deux doses de guanfacine à libération immédiate (4 mg et 8 mg) sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des volontaires sains adultes. Il a été observé une augmentation de l’intervalle QTc moyen de 10 ms avec les deux doses. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. La guanfacine ne montre aucune interaction accompagnée de repolarisation cardiaque en la forme comme on la trouve dans les médicaments ayant des effets proarythmiques.
• +Sédation et somnolence
• +Intuniv peut provoquer une somnolence et une sédation, principalement en début de traitement, qui peuvent généralement durer 2 à 3 semaines, et plus longtemps dans certains cas. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les patients, avec des contrôles hebdomadaires pendant les périodes de titration et de stabilisation de la dose (voir rubrique «Posologie/Mode d‘emploi») puis tous les 3 mois durant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Avant d’administrer Intuniv avec d’autres dépresseurs du système nerveux central (tels que l’alcool, les sédatifs, les phénothiazines, les barbituriques ou les benzodiazépines), il convient de tenir compte de la possibilité d’effets sédatifs additifs. Les patients ne doivent pas boire d’alcool pendant le traitement par Intuniv. Les patients doivent être informés du risque lié à l'utilisation de machines, de conduite automobile ou de bicyclette jusqu’à ce qu’ils appréhendent leur réaction au traitement par Intuniv (voir rubrique «Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
• +Idées suicidaires
• +Les patients présentant des idées ou un comportement suicidaires pendant le traitement du TDAH devront être évalués immédiatement par leur médecin. Dans certains cas, le traitement d’une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire, et il conviendra de tenir suffisamment compte du risque de suicide lors du programme de traitement concomitant.
• +Effets sur la taille, le poids et l’indice de masse corporelle (IMC)
• +Les enfants et adolescents traités par Intuniv peuvent présenter une augmentation de l’IMC. Par conséquent, la taille, le poids et l’IMC doivent être contrôlés avant l’instauration du traitement puis tous les 3 mois durant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Si le traitement est poursuivi, après avoir vérifié qu’il s’avère toujours cliniquement indiqué, des examens de contrôle doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.
• +Excipients
• +Intuniv contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
• +Interactions
• +Lorsqu’Intuniv est administré en association avec des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP3A4/5, les concentrations plasmatiques de guanfacine peuvent être augmentées ou diminuées, ce qui peut modifier l’efficacité et la sécurité d’Intuniv. Intuniv peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés métabolisés par les CYP3A4/5 (voir rubriques «Posologie/Mode d‘emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +L’effet pharmacodynamique d’Intuniv peut être additif en cas d’association avec d’autres médicaments connus pour entraîner une sédation, une hypotension ou un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Mises en garde et précautions d‘emploi»).
• +Toutes les études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des adultes ; cependant, les résultats devraient être similaires chez les enfants et adolescents de la tranche d’âge dans laquelle le médicament est indiqué.
• +Médicaments allongeant l’intervalle QT
• +Intuniv entraîne une diminution de la fréquence cardiaque. Compte tenu de l’effet d’Intuniv sur la fréquence cardiaque, son association avec des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT n’est généralement pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5
• +Des précautions s’imposent en cas d’administration d’Intuniv chez des patients recevant le kétoconazole et d’autres inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 ; une réduction de la dose d’Intuniv dans l’intervalle posologique recommandé est conseillée (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). L’administration concomitante d’Intuniv et d’inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 augmente les concentrations plasmatiques de la guanfacine et majore le risque d’effets indésirables tels qu’hypotension, bradycardie et sédation. Une augmentation substantielle de la vitesse d’absorption et de l’exposition de la guanfacine a été observée en cas d’administration avec le kétoconazole ; la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition (ASC) de la guanfacine étaient augmentées de 2 et 3 fois respectivement. D’autres inhibiteurs des CYP3A4/5 peuvent avoir un effet comparable ; le tableau 3 contient une liste d’exemples d’inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 ; cette liste n’est pas exhaustive.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez les patients traités par Intuniv en association avec un inducteur du CYP3A4, une augmentation de la dose d’Intuniv dans l’intervalle posologique recommandé est conseillée (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Une diminution significative de la vitesse d’absorption et de l’exposition de la guanfacine a été observée en cas d’administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition (ASC) de la guanfacine étaient diminuées de 54 % et 70 % respectivement. D’autres inducteurs du CYP3A4 peuvent avoir un effet comparable ; le tableau 3 contient une liste d’exemples d’inducteurs des CYP3A4/5 ; cette liste n’est pas exhaustive.
• +Tableau 3
• +Inhibiteurs modérés des CYP3A4/5 Inhibiteurs puissants des CYP3A4/5 Inducteurs du CYP3A4
• +Aprépitant Bocéprévir Bosentan
• +Atazanavir Chloramphénicol Carbamazépine
• +Ciprofloxacine Clarithromycine Éfavirenz
• +Crizotinib Indinavir Étravirine
• +Diltiazem Itraconazole Modafinil
• +Érythromycine Kétoconazole Névirapine
• +Fluconazole Posaconazole Oxcarbazépine
• +Fosamprénavir Ritonavir Phénobarbital
• +Imatinib Saquinavir Phénytoïne
• +Vérapamil Suboxone Primidone
• +Jus de pamplemousse Telaprévir Rifabutine
• + Télithromycine Rifampicine
• + Millepertuis
• +Voir la rubrique «Posologie/Mode d‘emploi» pour des recommandations posologiques supplémentaires.
• -Valproinsäure
• -Die gleichzeitige Anwendung von Intuniv und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Valproinsäurekonzentrationen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt; allerdings werden Guanfacin und Valproinsäure durch Glucuronidierung verstoffwechselt, und dies führt möglicherweise zu einer kompetitiven Hemmung. Wenn Intuniv gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wird, sollten die Patienten auf mögliche additive zentralnervöse (ZNS) Wirkungen hin beobachtet werden, und eine Ãœberwachung der Valproinsäurekonzentrationen im Serum sollte in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Anpassung der Dosis von Valproinsäure und Intuniv angezeigt sein.
• -Antihypertensiva
• -Vorsicht ist geboten, wenn Intuniv gleichzeitig mit antihypertensiven Arzneimitteln angewendet wird, da ein Potenzial für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Hypotonie und Synkope besteht.
• -Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Intuniv mit zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Alkohol, Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Neuroleptika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Somnolenz Vorsicht geboten.
• -Orales Methylphenidat
• -In einer Wechselwirkungsstudie hatten weder Intuniv noch Methylphenidat-OROS (Osmotic Release Oral System) als retardiertes Methylphenidat-HCl-Präparat einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel, wenn diese in Kombination eingenommen wurden.
• -Lisdexamfetamindimesilat
• -In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen induzierte die Anwendung von Intuniv in Kombination mit Lisdexamfetamindimesilat einen Anstieg der maximalen Guanfacin- Plasmakonzentrationen um 19 %, während die Exposition (AUC) um 7 % erhöht war. Diese geringfügigen Änderungen werden nicht als klinisch bedeutsam gewertet. In dieser Studie wurde keine Wirkung auf die D-Amphetamin-Exposition nach der Kombination von Intuniv und Lisdexamfetamindimesilat beobachtet.
• -Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
• -Intuniv sollte nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da dies die Exposition erhöht. Es wurde nachgewiesen, dass fettreiche Mahlzeiten einen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Guanfacin haben.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“). Intuniv darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Guanfacin und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Intuniv verzichtet werden soll / die Behandlung mit Intuniv zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Wirkung von Guanfacin auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt “Präklinische Daten“).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Intuniv kann Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können bei Fortsetzung der Behandlung seltener werden. Auch Synkopen wurden beobachtet. Das Arzneimittel kann einen mässigen bis grossen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Rad zu fahren haben. Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie auf die genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In dem aus kontrollierten doppelblinden und unverblindeten klinischen Studien mit Intuniv gewonnenen Datenset sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (sehr häufig) Somnolenz (40,6 %), Kopfschmerzen (27,4 %), Müdigkeit (18,1 %), Oberbauchschmerzen (12,0 %) und Sedierung (10,2 %). Schwerwiegende, häufig gemeldete Nebenwirkungen sind Hypotonie (3,2 %), Gewichtszunahme (2,9 %), Bradykardie (1,5 %) und Synkope (gelegentlich) (0,7 %). Die Nebenwirkungen Somnolenz und Sedierung traten überwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können im günstigen Fall 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die folgende Tabelle zeigte alle Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Spontanmeldungen zusammengetragen wurden. Alle Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind kursiv gesetzt.
• -Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100, < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000)
• -nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter Intuniv gemeldet wurden
• -Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung Häufigkeitskategorie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Ãœberempfindlichkeit Gelegentlich
• -
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Häufig
• -
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Depression Häufig
• -Angst Häufig
• -Affektlabilität Häufig
• -Insomnie Häufig
• -Durchschlafstörungen Häufig
• -Alpträume Häufig
• -Agitiertheit Gelegentlich
• -Halluzinationen Gelegentlich
• -
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Somnolenz Sehr häufig (35,6%)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (22,1%)
• -Sedierung Häufig
• -Schwindel Häufig
• -Lethargie Häufig
• -Krampfanfall Gelegentlich
• -Synkope/Bewusstlosigkeit Gelegentlich
• -Orthostatischer Schwindel Gelegentlich
• -Hypersomnie Selten
• -
• -Herzerkrankungen
• -Bradykardie Häufig
• -AV-Block 1. Grades Gelegentlich
• -Tachykardie Gelegentlich
• -Sinusarrhythmie Gelegentlich
• -
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie Häufig
• -Orthostatische Hypotonie Häufig
• -Blässe Gelegentlich
• -Hypertonie Selten
• -Hypertensive Enzephalopathie Sehr selten
• -
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Asthma Gelegentlich
• -
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bauchschmerzen Sehr häufig (12,1%)
• -Erbrechen Häufig
• -Diarrhö Häufig
• -Ãœbelkeit Häufig
• -Verstopfung Häufig
• -Bauch-/Magenbeschwerden Häufig
• -Mundtrockenheit Häufig
• -Dyspepsie Gelegentlich
• -
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Hautausschlag Häufig
• -Pruritus Gelegentlich
• -
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Enuresis Häufig
• -Pollakisurie Gelegentlich
• -
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Ermüdung Sehr häufig (13,3%)
• -Reizbarkeit Häufig
• -Asthenie Gelegentlich
• -Brustkorbschmerzen Gelegentlich
• -Unwohlsein Selten
• -
• -Untersuchungen
• -Blutdruckabfall Häufig
• -Gewichtszunahme Häufig
• -Blutdruckanstieg Gelegentlich
• -Abnahme der Herzfrequenz Gelegentlich
• -Anstieg der Alaninaminotransferase Gelegentlich
• +Acide valproïque
• +Les concentrations d’acide valproïque peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec Intuniv. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu, mais la guanfacine et l’acide valproïque étant tous deux métabolisés par glucuroconjugaison, une inhibition compétitive est possible. En cas d’association d’Intuniv et d’acide valproïque, les patients doivent être surveillés pour détecter de possibles effets additifs sur le système nerveux central (SNC) et une surveillance des concentrations sériques d’acide valproïque doit être envisagée. Des ajustements de la dose d’acide valproïque et d’Intuniv peuvent être indiqués en cas d’administration concomitante.
• +Médicaments antihypertenseurs
• +La prudence doit être exercée en cas d’association d’Intuniv avec des médicaments antihypertenseurs en raison de la possibilité d’effets pharmacodynamiques additifs tels qu’hypotension et syncope.
• +Médicaments dépresseurs du SNC
• +La prudence doit être exercée en cas d’administration d’Intuniv avec des produits dépresseurs du SNC (p. ex. alcool, sédatifs, hypnotiques, benzodiazépines, barbituriques et antipsychotiques) en raison de la possibilité d’effets pharmacodynamiques additifs tels que sédation et somnolence.
• +Méthylphénidate par voie orale
• +Dans une étude d’interactions, tant Intuniv que le chlorhydrate de méthylphénidate-OROS (système de libération par phénomène osmotique) à libération prolongée n’avaient un effet sur la pharmacocinétique d’autres médicaments, lorsqu’ils étaient administrés en association.
• +Dimésylate de lisdexamphétamine
• +Dans une étude d’interactions, l’administration concomitante d’Intuniv et de dimésylate de lisdexamphétamine a entraîné une augmentation de 19 % de la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l’exposition (ASC) était augmentée de 7 %. Ces petites variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, aucun effet sur l’exposition à la D-amphétamine n’a été observé après l’administration concomitante d’Intuniv et de dimésylate de lisdexamphétamine.
• +Interactions avec les aliments
• +Intuniv ne doit pas être administré avec des repas à haute teneur en graisses en raison de l’augmentation de l’exposition. Il a été démontré que les repas à haute teneur en graisses ont un effet significatif sur l’absorption de la guanfacine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, il n’existe aucune donnée ou des données limitées sur l’utilisation de la guanfacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Intuniv ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer, qui n‘utilise pas des mesures contraceptives, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la guanfacine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal indiquent que la guanfacine et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Intuniv en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +À ce jour, il n’existe aucune donnée ou des données limitées sur l’effet de la guanfacine sur la fertilité humaine.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet sur la fertilité mâle (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Intuniv peut provoquer une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement et peuvent être moins fréquents avec la poursuite du traitement. Des syncopes ont également été observées. Le médicament peut avoir une influence modérée à importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à faire de la bicyclette. Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis que s’ils surviennent, ils doivent éviter ces activités (voir rubrique «Mises en garde et précautions d’emploi»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans l’ensemble des données issues des études cliniques en double aveugle contrôlées et en ouvert menées avec Intuniv, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) sont : somnolence (40,6 %), céphalées (27,4 %), fatigue (18,1 %), douleur abdominale haute (12,0 %) et sédation (10,2 %). Les effets indésirables graves fréquemment rapportés sont : hypotension (3,2 %), prise de poids (2,9 %), bradycardie (1,5 %) et syncope (peu fréquent) (0,7 %). Les effets indésirables de somnolence et de sédation sont survenus principalement en début de traitement ; ils peuvent généralement durer 2 à 3 semaines, et plus longtemps dans certains cas.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés dans le cadre de notifications spontanées. Tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont présentés en italique.
• +Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
• +peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4. Effets indésirables rapportés avec Intuniv
• +Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Catégorie de fréquence
• +Affections du système immunitaire
• +Hypersensibilité Peu fréquent
• +
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l’appétit Fréquent
• +
• +Affections psychiatriques
• +Dépression Fréquent
• +Anxiété Fréquent
• +Labilité émotionnelle Fréquent
• +Insomnie Fréquent
• +Insomnie de milieu de nuit Fréquent
• +Cauchemars Fréquent
• +Agitation Peu fréquent
• +Hallucinations Peu fréquent
• +
• +Affections du système nerveux
• +Somnolence Très fréquent (35.6%)
• +Céphalées Très fréquent (22.1%)
• +Sédation Fréquent
• +Sensations vertigineuses Fréquent
• +Léthargie Fréquent
• +Convulsions Peu fréquent
• +Syncope/perte de conscience Peu fréquent
• +Vertiges orthostatiques Peu fréquent
• +Hypersomnie Rare
• +
• +Affections cardiaques
• +Bradycardie Fréquent
• +Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré Peu fréquent
• +Tachycardie Peu fréquent
• +Arythmie sinusale Peu fréquent
• +
• +Affections vasculaires
• +Hypotension Fréquent
• +Hypotension orthostatique Fréquent
• +Pâleur Peu fréquent
• +Hypertension artérielle Rare
• +Encéphalopathie hypertensive Très rare
• +
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Asthme Peu fréquent
• +
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleurs abdominales Très fréquent (12.1%)
• +Vomissements Fréquent
• +Diarrhée Fréquent
• +Nausées Fréquent
• +Constipation Fréquent
• +Gêne abdominale/gastrique Fréquent
• +Sécheresse buccale Fréquent
• +Dyspepsie Peu fréquent
• +
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanée Fréquent
• +Prurit Peu fréquent
• +
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Énurésie Fréquent
• +Pollakiurie Peu fréquent
• +
• +Troubles généraux
• +Fatigue Très fréquent (13.3%)
• +Irritabilité Fréquent
• +Asthénie Peu fréquent
• +Douleur thoracique Peu fréquent
• +Malaise Rare
• +
• +Investigations
• +Diminution de la pression artérielle Fréquent
• +Prise de poids Fréquent
• +Augmentation de la pression artérielle Peu fréquent
• +Diminution de la fréquence cardiaque Peu fréquent
• +Augmentation de l’alanine aminotransférase Peu fréquent
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Somnolenz / Sedierung, Hypotonie, Bradykardie und Synkope
• -Der Gesamtpool der mit Guanfacin behandelten Patienten zeigt, dass es bei 40,6 % der mit Guanfacin behandelten Patienten zu Somnolenz und bei 10,2 % zu Sedierung kam. Bradykardie trat bei 1,5 %, Hypotonie bei 3,2 % und Synkope bei 0,7 % aller mit Guanfacin behandelten Patienten auf. Das Auftreten von Somnolenz / Sedierung und Hypotonie war in den ersten Wochen der Behandlung am stärksten ausgeprägt und nahm danach bei den meisten - aber nicht bei allen - Patienten allmählich ab.
• -Wirkungen auf Körpergrösse, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)
• -Eine sorgfältige Ãœberwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Intuniv in den nicht kontrollierten Langzeitstudien SPD503-303 und 305 einnahmen (d. h. eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht normalisierte mittlere Veränderung der BMI-Perzentile gegenüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw. 73,1). Folglich sollten Körpergrösse, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemässigen Ãœberwachung zu Beginn der Behandlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliert werden, und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen einer Wachstumstabelle.
• -Umfassende QT /QTc-Studie
• -Die Wirkung von 2 Dosisstufen einer Guanfacin-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (4 mg und 8 mg) auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und
• -Verum-kontrollierten Crossover-Studie an gesunden Erwachsenen untersucht. Bei beiden Dosen wurde eine offensichtliche Zunahme des mittleren QTc-Intervalls um 10 ms beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
• -In randomisierten, doppelblinden Monotherapie-Studien der Phase II-III wurden jeweils Zunahmen der QTc-Intervall-Verlängerung um mehr als 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur bei 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) der Patienten unter Placebo und bei1 (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) der Intuniv-Patienten beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• -Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz bei Absetzen von Intuniv
• -Nach Absetzen von Intuniv kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen. Nach Markteinführung (Post-Marketing) wurde darüber berichtet, dass das sofortige Absetzen von Intuniv in sehr seltenen Fällen zu hypertensiver Enzephalopathie führte (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In einer Wirksamkeitserhaltungsstudie bei Kindern und Jugendlichen wurde beobachtet, dass nach Absetzen von Intuniv der mittlere systolische und diastolische Blutdruck um etwa 3 mm Hg bzw. 1 mm Hg über den ursprünglichen Basiswert anstieg. Bei Einzelnen kann der Anstieg über dem Mittelwert liegen. Der Anstieg des Blutdrucks wurde bei einigen Patienten noch 3 bis 26 Wochen nach der letzten Gabe (am Ende der Followup-Periode) beobachtet (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ und Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Erwachsene Patienten
• -Intuniv wurde bei Erwachsenen mit ADHS nicht untersucht.
• -Ãœberdosierung
• -Zu den Anzeichen und Symptomen einer Ãœberdosierung gehören Hypotonie, initiale Hypertonie, Bradykardie, Lethargie und Atemdepression. Nach einer Ãœberdosierung von Guanfacin um das 3-Fache der empfohlenen Tagesdosis wurde auch hämodynamische Instabilität beobachtet. Die Behandlung einer Intuniv-Ãœberdosierung sollte eine Ãœberwachung auf diese Anzeichen und Symptome und entsprechende Therapiemassnahmen einschliessen.
• -Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich), die Lethargie zeigen, sollten mindestens 3 Tage lang auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u. a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, beobachtet werden, weil die Möglichkeit besteht, dass diese Symptome verzögert auftreten.
• -Die Behandlung einer Ãœberdosierung kann eine Magenspülung beinhalten, wenn diese bald nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt wird. Zur Begrenzung der Resorption ist die Gabe von Aktivkohle sinnvoll. Guanfacin kann durch Dialyse nur zu 2,4 % und damit nicht in klinisch bedeutsamen Mengen aus dem Körper entfernt werden.
• -Bei der Behandlung von Patienten, die eine Ãœberdosis eingenommen haben, ist es unbedingt notwendig, die verzögerte Freisetzungscharakteristik von Intuniv in Betracht zu ziehen und eine mindestens 3tägige Ãœberwachung zu gewährleisten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C02AC02
• -Wirkmechanismus
• -Guanfacin ist ein selektiver alpha2A-adrenerger Rezeptor-Agonist mit einer 15-20 Mal höheren Affinität für diesen Rezeptor-Subtyp als für Alpha2B- oder Alpha2C-Subtypen. Guanfacin ist kein Stimulans. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Ãœbertragung an den alpha 2-adrenergen Rezeptoren verändert.
• -Pharmakodynamik
• -Guanfacin ist ein bekanntes Antihypertensivum. Durch die Stimulation der alpha 2A-adrenergen Rezeptoren bewirkt Guanfacin eine Reduktion der sympathischen Nervenimpulse vom vasomotorischen Zentrum zum Herzen und zu den Blutgefässen. Dies führt zu einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes und des Blutdrucks und zu einer Senkung der Herzfrequenz.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit von Guanfacin in der ADHS-Behandlung wurden in 5 kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), 3 kontrollierten Kurzzeitstudien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, 1 kontrollierten Kurzzeitstudie an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und 1 randomisierten klinischen Prüfung zum Arzneimittelentzug an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren untersucht. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR für ein ADHS. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine optimierte Dosis zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag.
• -In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6-17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6-12 Jahre) oder 15-wöchigen (13-17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen, in der in einem dritten Arm auch ein für ADHS angewendetes Arzneimittel (Atomoxetin) untersucht wurde, wurden in der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, in dem primären Symptomen-Endpunkt (ADHD-Rating Scale IV) signifikant bessere Ergebnisse erzielt als in der Gruppe, die Placebo eingenommen hatte. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
• -Tabelle 5. Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsparameter für Studie: SPD503-316: ADHD- RS-IV
• -Behandlungsgruppen N Baseline- ADHD-RS-IV (SD) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (SD) Unterschied gegenüber Placebo (95 % KI) Effektgrösse Responder Unterschied gegenüber Placebo (95 % KI)
• -Guanfacin Atomoxetin Placebo 114 112 111 43,1 (5,5) 43,7 (5,9) 43,2 (5,6) -23,9 (12,4) -18,6 (11,9) -15,0 (13,1) -8,9 (-11,9; -5,8) 0,8 -3,8 (-6,8; -0,7) 0,3 NZ 64,3 % 55,4 % 42,3 % 21,9 % (9,2; 34,7) 13,0 % (0,0; 26,0) NZ
• +Description de certains effets indésirables
• +Somnolence/sédation, hypotension, bradycardie et syncope
• +Chez l’ensemble des patients traités par la guanfacine, une somnolence a été rapportée chez 40,6 % et une sédation chez 10,2 % des patients. Une bradycardie est survenue chez 1,5 % de tous les patients traités par la guanfacine, une hypotension chez 3,2 % et une syncope chez 0,7 % des patients. L’incidence de somnolence/sédation et d’hypotension a été plus élevée au cours des premières semaines de traitement et a diminué progressivement ensuite chez la plupart des patients, mais pas chez tous.
• +Effets sur la taille, le poids et l’indice de masse corporelle (IMC)
• +Un suivi attentif du poids semble indiquer que les enfants et adolescents traités par Intuniv dans les études à long terme non contrôlées SPD503-303 et 305 (à savoir un traitement pendant 7 jours par semaine pendant toute l’année), ont présenté sur un an une variation moyenne de 4,3 du percentile de l’IMC normalisé pour l’âge et le sexe par rapport à la valeur initiale (les percentiles moyens lors de l’inclusion et au 12ème mois étaient de respectivement 68,3 et 73,1). Par conséquent, dans le cadre de la surveillance de routine, la taille, le poids et l’IMC doivent être contrôlés au début du traitement et tous les 3 mois durant la première année, puis tous les 6 mois, selon l'appréciation clinique du médecin et en tenant à jour une courbe de croissance.
• +Étude approfondie de l’intervalle QT/QTc
• +L’effet de deux doses de guanfacine à libération immédiate (4 mg et 8 mg) sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des volontaires sains adultes. Il a été observé une augmentation apparente de l’intervalle QTc moyen avec les deux doses de 10 ms. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.
• +Dans les études de phases II et III randomisées en double aveugle en monothérapie, des augmentations de l’intervalle QTc corrigé selon les formules de Fridericia et de Bazett représentant une variation > 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observées chez respectivement 0 (0,0 %) et 2 (0,3%) des patients recevant le placebo et 1 (0,1 %) et 1 (0,1 %) des patients traités par Intuniv. La pertinence clinique de cette observation n’est pas établie.
• +Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque après l’arrêt d’Intuniv
• +La pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent augmenter après l’arrêt du traitement par Intuniv. Depuis la commercialisation (post-marketing), de très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés après l’arrêt brutal d’Intuniv (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude du maintien de l’efficacité menée chez des enfants et adolescents, des augmentations de la pression artérielle systolique et diastolique d’environ 3 mm Hg et 1 mm Hg respectivement par rapport aux valeurs initiales ont été observées après l’arrêt d’Intuniv. Chez quelques patients, l’augmentation peut se situer au-dessus de la moyenne. Les augmentations de la pression artérielle ont été observées chez certains patients encore 3 à 26 semaines après la dernière administration (à la fin de la période de suivi) (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients adultes
• +Intuniv n’a pas été étudié chez les patients adultes atteints de TDAH.
• +Surdosage
• +Les signes et symptômes d’un surdosage peuvent comprendre une hypotension, une hypertension initiale, une bradycardie, une léthargie et une dépression respiratoire. Une instabilité hémodynamique a également été observée à un surdosage de guanfacine équivalent à 3 fois la dose quotidienne recommandée. Le traitement d’un surdosage d’Intuniv doit inclure une surveillance de ces signes et symptômes et les mesures thérapeutiques correspondantes.
• +Les patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) qui présentent une léthargie doivent être surveillés pendant au moins 3 jours afin d'éliminer le développement de toxicités plus graves telles que coma, bradycardie et hypotension en raison d'une possible apparition retardée de ces symptômes. Le traitement d’un surdosage peut comporter un lavage gastrique s’il est réalisé peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La guanfacine n’est pas éliminée de l’organisme en quantités cliniquement significatives par la dialyse (2,4 %).
• +Pour traiter les patients qui ont pris une dose excessive, il est absolument indispensable de tenir compte de la caractéristique de libération retardée d’Intuniv et d’effectuer une surveillance pendant un minimum de 3 jours.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC : C02AC02
• +Mécanisme d’action
• +La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha2A-adrénergiques, car son affinité pour ce sous-type de récepteurs est 15 à 20 fois plus élevée que pour les sous-types alpha2B ou alpha2C. La guanfacine est un médicament non psychostimulant. Le mécanisme d’action de la guanfacine dans le traitement du TDAH n’est pas totalement établi. Les études précliniques semblent indiquer que la guanfacine module la signalisation dans le cortex préfrontal et dans les noyaux gris centraux par modification directe de la transmission synaptique de la noradrénaline sur les récepteurs alpha2-adrénergiques.
• +Pharmacodynamie
• +La guanfacine est un agent antihypertenseur connu. En stimulant les récepteurs alpha2A-adrénergiques, la guanfacine diminue les influx nerveux sympathiques envoyés par le centre vasomoteur vers le cÅ“ur et les vaisseaux sanguins, ce qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +Les effets de la guanfacine dans le traitement du TDAH ont été examinés dans 5 études contrôlées menées chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans), 3 études contrôlées de courte durée menées chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, 1 étude contrôlée de courte durée menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans et 1 étude de sevrage randomisée menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui répondaient tous aux critères de TDAH du DSM-IV-TR. Une dose optimisée comprise entre 0,05 et 0,12 mg/kg par jour a été atteinte chez la majorité des patients.
• +Trois cent trente-sept patients âgés de 6 à 17 ans ont été évalués dans l’étude pivot de phase III SPD503-316, qui visait à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement une fois par jour (enfants : 1 à 4 mg par jour, adolescents : 1 à 7 mg par jour). Dans cette étude de titration de dose randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo de 12 semaines (6 à 12 ans) ou de 15 semaines (13 à 17 ans), dans laquelle un médicament également utilisé pour le traitement du TDAH (atomoxétine) a été étudié dans un troisième bras, des résultats significativement meilleurs du critère d’évaluation principal des symptômes (échelle d’évaluation IV du TDAH) ont été obtenus dans le groupe traités par la guanfacine que dans le groupe recevant le placebo. Les résultats du critère principal de l’étude sont présentés au tableau 5.
• +Tableau 5. Synthèse des résultats du critère d’efficacité principal dans l’étude SPD503-316 : score ADHD-RS-IV
• +Groupes de traitement N Score ADHD- RS-IV initial (ET) Variation par rapport au score initial (ET) Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) Taille d’effet Répondeurs Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)
• +Guanfacine Atomoxétine Placebo 114 112 111 43,1 (5,5) 43,7 (5,9) 43,2 (5,6) -23,9 (12,4) -18,6 (11,9) -15,0 (13,1) -8,9 (-11,9 ; -5,8) 0,8 -3,8 (-6,8 ; -0,7) 0,3 S/O 64,3 % 55,4 % 42,3% 21,9 % (9,2 ; 34,7) 13,0 % (0,0 ; 26,0) S/O
• -Die Ergebnisse der auf eine Funktionsbeeinträchtigung bezogenen Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Guanfacin zeigte auch in dem auf die Lernleistung, das schulische Verhalten sowie auf das Verhalten in der Familie bezogenen WFIRS-P-Score bessere Ergebnisse als Placebo.
• -Ferner wurde eine 15-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie (SPD503-312) an Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=314) mit Guanfacin (1 bis 7 mg/Tag) durchgeführt, wobei die Dosisoptimierungsphase 7 Wochen und die Aufrechterhaltungs-Phase 6 Wochen dauerte. In der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, zeigten sich in der ADHD-RS-IV Skala signifikant bessere Ergebnisse als in der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Mit Guanfacin behandelte Patienten zeigten am Ende der Studie auch in Bezug auf den funktionellen Endpunkt bessere Ergebnisse als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global Clinical Impression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schweregrades) zeigte.
• -In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine Ãœberlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
• -Studie (SPD503-315) war eine 41-wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste. Es nahmen daran pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren, n=526 in der offenen Phase und n=315 in der doppelblinden randomisierten Absetzphase) teil. Die Dosierung von Guanfacin betrug einmal täglich 1-4 mg/Tag bei Kindern und 1-7 mg/Tag bei Jugendlichen.
• -Die Messungen des kumulativen Behandlungsversagens zeigten, dass bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS die mit Guanfacin behandelten im Vergleich zu Placebo bessere Ergebnisse aufwiesen (49,3 % für Intuniv und 64,9 % für Placebo, p = 0,006). Ein Behandlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV- Gesamtscores um ≥ 50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte im Vergleich zu den entsprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der doppelblinden Behandlung zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein unauffälliges Verhalten oder nur grenzwertige Befunde, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) , die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen, belegen.
• -In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine übereinstimmende Ãœberlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
• -Ähnliche Ergebnisse für die Wirksamkeit von Guanfacin in der ADHS-Behandlung, allerdings nur anhand eines Scores, der die Verbesserung von ADHS-Symptomen erfasst, und nicht auch eines Scores, mit dem die Funktionseinschränkungen bei ADHS beurteilt werden kann, wurden in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Gabe einer Fixdosis (Bereich 1-4 mg/Tag) an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich) erzielt. Studie SPD503-301 und SPD503-304 waren 8- bzw. 9-wöchige Studien, die beide in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden.
• -In einer weiteren 9-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie (SPD503-314), durchgeführt in den Vereinigten Staaten und Kanada, gab es in einer Subgruppe, nämlich bei Kindern im Alter von 6-12 Jahren, Hinweise auf eine Wirksamkeit einer einmal täglich entweder morgens oder abends verabreichten Dosis von Guanfacin (1-4 mg).
• -Studie zu ADHS mit „oppositionellen Symptomen“
• -In einer 9-wöchigen placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie zu Intuniv (SPD503-307) mit 6 – 12-jährigen Kindern mit ADHS und „oppositionellen Symptomen“ gab es Hinweise auf stärkere Verbesserungen bei diesen Symptomen (gemessen mit Conner’s Parent Rating Scale (CPRS-R:L)) im Vergleich zu Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +Les résultats des critères relatifs à une perte de fonctionnalité ont concordé avec ceux du critère principal. Les résultats obtenus avec la guanfacine sur le plan de l’apprentissage et du fonctionnement scolaire et familial mesurés par le score de l’échelle d’évaluation WFIRS-P étaient également meilleurs comparé au placebo.
• +De plus, une étude d’optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 15 semaines (SPD503-312), a été menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n = 314) avec la guanfacine (1 à 7 mg/jour), dans laquelle la phase d’optimisation de la dose était de 7 semaines et la phase d’entretien était de 6 semaines. Les patients traités par la guanfacine ont présenté une amélioration significativement plus importante du score total ADHD-RS-IV que les patients recevant le placebo. Les états fonctionnels, mesurés par l’échelle d’évaluation CGI-S (Clinical Global Impression of Severity; échelle d’impression globale clinique de la gravité) à la fin de l’étude, étaient significativement meilleurs chez les patients traités par la guanfacine que chez les patients recevant le placebo.
• +Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d’évaluation du fonctionnement familial, scolaire et d’apprentissage (WFIRS-P-Score), n’a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
• +L’étude SPD503-315 était une étude de 41 semaines évaluant le maintien de l’efficacité du traitement au long cours qui comportait une phase en ouvert (d’une durée allant jusqu’à 13 semaines) suivie d’une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 26 semaines), à laquelle ont participé des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). Cinq cent vingt-six ont été inclus dans la phase ouverte et 315 dans la phase randomisée de retrait en double aveugle. La posologie de la guanfacine était de 1 à 4 mg par jour pour les enfants et de 1 à 7 mg par jour pour les adolescents.
• +Les taux d’échec thérapeutique cumulé ont montré que les résultats du traitement par la guanfacine étaient supérieurs à ceux du placebo en traitement d’entretien au long cours chez les enfants et adolescents atteints de TDAH (49,3 % avec Intuniv et 64,9 % avec le placebo, p = 0,006). L’échec thérapeutique était défini comme une augmentation ≥ 50 % du score ADHD-RS-IV total et une augmentation ≥ 2 points du score CGI-S par rapport aux scores respectifs lors de la visite initiale de la phase en double aveugle. À la fin du traitement en double aveugle, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe guanfacine par rapport au groupe placebo présentaient un état mental normal ou un trouble de la personnalité limite, mesuré par l’échelle CGI-S (Global Clinical Impression of Severity), qui inclut également une évaluation du fonctionnement.
• +Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d’évaluation du fonctionnement familial, scolaire et de l’apprentissage (WFIRS-P-Score), n’a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
• +Des résultats comparables en termes d’efficacité de la guanfacine dans le traitement du TDAH, mais seulement à l’aide d’un score qui déterminait l’amélioration des symptômes du TDAH, et non pas encore d’un score avec lequel on peut évaluer les limitations fonctionnelles du TDAH, ont été obtenus dans des études en monothérapie à dose fixe (dose de 1 à 4 mg par jour) randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). La durée des études SPD503-301 et SPD503-304 était de 8 et 9 semaines respectivement et les deux études ont été menées aux États-Unis.
• +Dans un sous–groupe d’enfants âgés de 6 à 12 ans d’une autre étude d’optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 9 semaines (SPD503-314), menée aux États-Unis et au Canada, l’efficacité d’une dose quotidienne de guanfacine (1 à 4 mg) administrée une fois par jour le matin ou le soir a été constatée.
• +Étude dans le TDAH avec «symptômes de trouble oppositionnel»
• +Dans une étude d’optimisation de la dose contrôlée contre placebo d’une durée de 9 semaines du traitement par Intuniv (SPD503-307) chez des enfants âgés de 6 à 12 ans présentant un TDAH et des «symptômes de trouble oppositionnel», on a constaté de fortes améliorations de ces symptômes (évalués à l’aide de l‘échelle Trouble oppositionnel du questionnaire de Conners d’évaluation par les parents (Conner’s Parent Rating Scale) (CPRS-R:L)) comparé au placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich) etwa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen (für die eine Behandlung mit diesem Präparat nicht vorgesehen ist) stieg die mittlere Exposition gegenüber Guanfacin (Cmax ~ 75 % und AUC ~ 40 %), wenn Intuniv zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt “Dosierung/Anwendung“).
• -Verteilung
• -Unabhängig von der Wirkstoffkonzentration wird Guanfacin in moderatem Umfang (zu etwa 70 %) an Plasmaproteine gebunden.
• +La guanfacine est facilement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 5 heures après administration par voie orale chez les patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). Chez les adultes, pour lesquels un traitement avec ce médicament n’est pas prévu, l’exposition moyenne à la guanfacine était augmentée (Cmax d’environ 75 % et ASC d’environ 40 %), lorsque Intuniv avait été administré avec un repas à haute teneur en graisses et non pas à jeun (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Distribution
• +La guanfacine est modérément liée aux protéines plasmatiques (environ 70 %) et la liaison est indépendante de la concentration du médicament.
• -Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschliessenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist
• -3-OH-Guanfacinsulfat. Guanfacin ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 und die Exposition wird von CYP3A4- und CYP3A5-Induktoren und -Inhibitoren beeinflusst. In menschlichen Lebermikrosomen zeigte Guanfacin keine Hemmung der Aktivitäten der anderen wichtigen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 oder CYP3A5).
• -Elimination
• -Guanfacin wird über die Nieren mittels Filtration und aktiver Sekretion sowie über die Leber ausgeschieden. Die aktive renale Sekretion wird durch den OCT2-Transporter vermittelt. Die renale Ausscheidung ist der Haupteliminationsweg (80 %), wobei die Muttersubstanz für 30 % der Radioaktivität im Urin verantwortlich ist. Die im Urin ausgeschiedenen Hauptmetaboliten waren 3-Hydroxy-Guanfacinglucuronid, Guanfacindihydrodiol und 3-Hydroxyguanfacinsulfat. Die Eliminationshalbwertszeit von Guanfacin liegt bei etwa 18 Stunden.
• -Die Pharmakokinetik von Guanfacin bei Kindern (6 bis 12 Jahre) und Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit ADHS und gesunden erwachsenen Probanden ist vergleichbar.
• -Besondere Patientengruppen
• -Es wurden keine Studien mit Intuniv an Kindern unter 6 Jahren mit ADHS durchgeführt.
• -Die systemische Exposition gegenüber Guanfacin ist bei Männern und Frauen, die mit derselben mg/kg-Dosis behandelt werden, vergleichbar.
• -Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Intuniv.
• -Präklinische Daten
• -In Studien von 78 Wochen Dauer an Mäusen, die mit Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine karzinogene Wirkung beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde unter der Behandlung mit 5 mg/kg/Tag Guanfacin über 102 Wochen eine signifikante Zunahme der Inzidenz von Adenomen der Inselzellen des Pankreas beobachtet, aber nicht bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
• -Guanfacin erwies sich in einer Reihe von Testmodellen, darunter der Ames-Test und ein chromosomaler Aberrationstest in vitro, als nicht genotoxisch.
• -Bei Tieren (Ratte, Hund) unter der Behandlung mit Guanfacin beobachtete allgemeine Toxizitätserscheinungen waren eine Verlängerung des nicht korrigierten QT-Intervalls (Herz), Milzatrophie und eine Abnahme der weissen Blutzellen, Beeinträchtigungen der Leberfunktion – mit Erhöhung von Bilirubin und ALT, Darmreizung und -entzündung, Creatininanstieg und erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (Niere) sowie Hornhauttrübung (Auge) nur bei Ratte und Maus, alveolare Makrophageninfiltration und Pneumonitis sowie reduzierte Spermatogenese.
• -In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Eine Wirkung auf die Fertilität männlicher Tiere wurde nach einer Dosis von 8 mg/kg/Tag festgestellt. Auf Grund des Fehlens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mit der klinischen Exposition beim Menschen möglich.
• -Guanfacin zeigte bei Mäusen und Ratten eine Toxizität auf die embryofetale Entwicklung (NOAEL 0,5 mg/kg/Tag) und ebenso bei Kaninchen (NOAEL 3,0 mg/kg/Tag) bei einer Toxizität für die Muttertiere. Auf Grund des Fehlens von brauchbaren toxikokinetischen Daten war kein Vergleich mit der klinischen Exposition beim Menschen möglich.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C und in der Originalpackung lagern.
• -Intuniv 1 mg Retardtabletten: Runde, weisse bis fast weisse Tabletten, Durchmesser 7,1 mm, mit der Prägung „1MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 2 mg Retardtabletten: Längliche, weisse bis fast weisse Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung „2MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 3 mg Retardtabletten: Runde, grüne Tabletten, Durchmesser 7,9 mm, mit der Prägung „3MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Intuniv 4 mg Retardtabletten: Längliche, grüne Tabletten, 12,3 mm x 6,1 mm, mit der Prägung „4MG“ auf der einen Seite und „503“ auf der anderen.
• -Zulassungsnummer
• +La guanfacine est métabolisée par oxydation impliquant les CYP3A4/5, avec ensuite des réactions de phase II de sulfatation et de glucuroconjugaison. Le principal métabolite circulant est le sulfate de 3-OH-guanfacine. La guanfacine est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 et les inducteurs et inhibiteurs de ces isoenzymes en modifient l’exposition. Dans les microsomes hépatiques humains, la guanfacine n’a pas eu d’effet inhibiteur sur l’activité des autres principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP3A5).
• +Élimination
• +La guanfacine est éliminée par voie rénale par filtration et sécrétion active et par voie hépatique. La sécrétion rénale active implique le transporteur OCT2. L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination (80 %), la molécule mère représentant 30 % de la radioactivité retrouvée dans les urines. Les principaux métabolites urinaires étaient le 3-hydroxy-guanfacine glucuronide, le dihydrodiol de guanfacine et le sulfate de 3-hydroxy-guanfacine. La demi-vie d’élimination de la guanfacine est d’environ 18 heures.
• +La pharmacocinétique de la guanfacine est similaire chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH et chez les volontaires sains adultes.
• +Populations particulières
• +Il n’a pas été mené d’études d’Intuniv chez les enfants atteints de TDAH âgés de moins de 6 ans.
• +L’exposition systémique à la guanfacine est comparable chez les hommes et les femmes ayant reçu la même dose en mg/kg.
• +Il n’a pas été mené d’études pharmacocinétiques formelles de l’influence du groupe ethnique. Il n’a pas été mis en évidence d’effet du groupe ethnique sur la pharmacocinétique d’Intuniv.
• +Données précliniques
• +La guanfacine n’a pas eu d’effet cancérogène dans les études d’une durée de 78 semaines chez la souris à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg par jour. Une augmentation significative de l’incidence d’adénomes langherhansiens a été observée chez des rats mâles traités par la guanfacine à la dose de 5 mg/kg par jour pendant 102 semaines, mais pas chez les femelles. La pertinence clinique n’est pas connue.
• +La guanfacine n’a pas été génotoxique dans une batterie de modèles expérimentaux, incluant le test d’Ames et un essai d’aberrations chromosomiques in vitro.
• +La toxicité générale observée chez l’animal (rat, chien) après un traitement par la guanfacine était notamment : allongement de l’intervalle QT non corrigé (cÅ“ur), rate atrophique et diminution du taux de leucocytes, atteinte hépatique, incluant des taux de bilirubine et d’ALAT élevés, irritation et inflammation intestinales, augmentation des taux de créatinine et d’urée plasmatique (reins), opacification de la cornée (yeux) chez le rat et la souris seulement, infiltration de macrophages alvéolaires et pneumopathie, et diminution de la spermatogenèse.
• +Dans une étude de la fertilité chez le rat femelle, il n’a pas été observé d’effets indésirables.
• +La fertilité des mâles a été affectée à la dose de 8 mg/kg par jour. Du fait de l’absence de données toxicocinétiques appropriées, la comparaison avec l’exposition clinique chez l’homme n’était pas possible.
• +La guanfacine a entraîné une toxicité sur le développement embryonnaire et fÅ“tal chez la souris et le rat (DSENO [dose sans effet nocif observé] : 0,5 mg/kg par jour) et chez le lapin (DSENO : 3 mg/kg par jour) en présence d’une toxicité maternelle. Du fait de l’absence de données toxicocinétiques adéquates, la comparaison avec l’exposition clinique chez l’homme n’était pas possible.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
• +Précautions particulières de conservation
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et dans son emballage d’origine.
• +Intuniv 1 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ronds blancs à blanc cassé mesurant 7,1 mm, portant l’inscription «1MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
• +Intuniv 2 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ovales blancs à blanc cassé mesurant 12,3 mm x 6,1 mm, portant l‘inscription «2MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
• +Intuniv 3 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ronds verts mesurant 7,9 mm, portant l’inscription «3MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
• +Intuniv 4 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ovales verts mesurant 12,3 mm x 6,1 mm, portant l’inscription «4MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Intuniv® Retardtabletten 1 mg; 7; 28
• -Intuniv® Retardtabletten 2 mg; 7, 28 und 84.
• -Intuniv® Retardtabletten 3 mg; 28 und 84.
• -Intuniv® Retardtabletten 4 mg; 28 und 84 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Shire Switzerland GmbH, 6300 Zug
• -Stand der Information
• -Januar 2017
• +Présentation
• +Intuniv® comprimés à libération prolongée d’1 mg : 7 ou 28
• +Intuniv® comprimés à libération prolongée de 2 mg : 7, 28 ou 84
• +Intuniv® comprimés à libération prolongée de 3 mg : 28 ou 84
• +Intuniv® comprimés à libération prolongée de 4 mg : 28 ou 84 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Shire Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2017