• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Empagliflozin, Linagliptin.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 10 mg Empagliflozin und 5 mg Linagliptin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Glyxambi ist zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ2 indiziert:
• -·anstelle von Empagliflozin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Empagliflozin ± Metformin unzureichend ist.
• -·anstelle von Linagliptin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Linagliptin ± Metformin unzureichend ist.
• -Glyxambi kann angewendet werden als Ersatz der freien Kombination von Empagliflozin und Linagliptin bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche bereits mit dieser Kombination behandelt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von Glyxambi beträgt Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg einmal täglich.
• -Glyxambi kann unabhängig von den Mahlzeiten und zu jeder Tageszeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer anhaltenden eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Es wird keine Anpassung der Dosierung auf Grundlage des Alters empfohlen. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
• -Glyxambi wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
• -Wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Allerdings sollte keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden. In einem solchen Fall ist die versäumte Dosis auszulassen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Linagliptin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Glyxambi sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.
• -Diabetische Ketoazidose
• -Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Glyxambi abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist eine Ãœberwachung in Bezug auf Ketoazidose und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation), zu erwägen.
• -Hypoglykämie
• -In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämie vergleichbar mit der Inzidenz bei Patienten unter Placebo (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Verminderung der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Pankreatitis
• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen.
• -Ãœberwachung der Nierenfunktion
• -Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig. Daher wird vor der Einleitung von Glyxambi sowie in regelmässigen Abständen während der Behandlung, mindestens einmal jährlich, eine Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen.
• -Anwendung bei Patienten, bei denen das Risiko eines Volumenmangels besteht
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mässigen Blutdrucksenkung führen. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter Antihypertonika mit anamnestisch bekannter Hypotonie oder Patienten ab 75 Jahren.
• -Liegen Erkrankungen vor, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), wird bei mit Empagliflozin behandelten Patienten eine sorgfältige Ãœberwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Glyxambi zeitweilig zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
• -Harnwegsinfekte
• -Die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfekten, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, fiel bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo aus . Komplizierte Harnwegsinfekte (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten bei Patienten unter Empagliflozin bzw. Placebo mit einer ähnlichen Häufigkeit auf. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten sollte jedoch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi bei diesen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Interaktionen
• -In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen den beiden Bestandteilen dieser Fixdosiskombinationen beobachtet.
• -Es liegen keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Glyxambi und anderen Arzneimitteln vor; derartige Studien wurden jedoch mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen durchgeführt.
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen») ausser den unten angegebenen angewendet wird.
• -Insulin und Sulfonylharnstoffe
• -Insulin und Sulfonylharnstoffe können das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Diuretika
• -Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -UGT-Inhibitoren und -Induktoren
• -Empagliflozin wird primär über Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; ein klinisch relevanter Effekt der UGT-Inhibitoren auf Empagliflozin wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Interaktionen»).
• -Die Wirkung von UGT-Induktoren auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte aufgrund des Risikos für eine verringerte Wirksamkeit von Empagliflozin vermieden werden.
• -Induktoren von P-Gp oder CYP3A4-Isoenzymen
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen:
• -Empagliflozin:
• -Empagliflozin bewirkt keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt. Empagliflozin bewirkt keine Hemmung von UGT1A1. In therapeutischen Dosen ist das Potential einer reversiblen Hemmung oder Inaktivierung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 durch Empagliflozin gering. Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme und von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.
• -Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-Gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), hemmt diese Effluxtransporter in therapeutischen Dosen jedoch nicht. Ausgehend von In-vitro-Studien werden Interaktionen zwischen Empagliflozin und Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, als unwahrscheinlich angesehen. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Da Empagliflozin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen dieser Aufnahme-Transporter beim Menschen hemmt, werden Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.
• -Linagliptin:
• -Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver und ein schwacher bis moderater mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4, hemmt aber keine anderen CYP-Isoenzyme. Es handelt sich um keinen Induktor von CYP-Isoenzymen.
• -Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo-Wechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft.
• -Linagliptin hat sich als Substrat für OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 und OCTN2 erwiesen, was auf eine mögliche OATP8-vermittelte hepatische Aufnahme, eine OCT2-vermittelte renale Aufnahme und auf eine OAT4-, OCTN1- und OCTN2-vermittelte renale Sekretion und Rückresorption von Linagliptin in vivo hindeutet. Die Aktivität von OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 und OATP2 wurde durch Linagliptin geringfügig bis schwach gehemmt.
• -In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen:
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln angewendet wird.
• -Empagliflozin:
• -Empagliflozin besass bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin, Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Warfarin, Digoxin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid, Hydrochlorothiazid und oralen Kontrazeptiva. Ein Anstieg der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Gemfibrozil (59%), Rifampicin (35%) oder Probenecid (53%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
• -Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen.
• -Linagliptin:
• -Linagliptin zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, Digoxin, Empagliflozin oder oralen Kontrazeptiva; dies belegt in vivo, dass Linagliptin nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern (OCT) aufweist.
• -Eine Veränderung der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Linagliptin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir (etwa 2-facher Anstieg) und Rifampicin (Verminderung um 40%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Wirkungen einer Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft und Stillzeit sind nicht bekannt. Die Wirkungen der jeweiligen Einzelwirkstoffe sind weiter unten beschrieben.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glyxambi oder seinen jeweiligen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund potentieller Auswirkung auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt wurden 2173 Patienten mit Typ-2-Diabetes in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi behandelt, 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
• -Die häufigste Nebenwirkung war Harnwegsinfekt (siehe Beschreibung spezieller Nebenwirkungen).
• -Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Glyxambi mit den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe (Empagliflozin und Linagliptin) vergleichbar.
• -Die folgenden aufgeführten Nebenwirkungen beruhen auf den Sicherheitsprofilen der Monotherapie mit Empagliflozin bzw. Linagliptin und wurden auch in klinischen Studien mit Glyxambi gemeldet. Unter Glyxambi traten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen keine zusätzlichen Nebenwirkungen auf.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (12,5%)1,2.
• -Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Nasopharyngitis3.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit3, Urtikaria4.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem4.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypoglykämie2.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten3.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis3, Mundulzerationen4.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus1, Hautausschlag4.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Volumenmangel1,2.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Vermehrtes Wasserlassen1,2.
• -Gelegentlich: Dysurie1.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Durst1.
• -1 aus den Erfahrungen mit Empagliflozin
• -2 weitere Informationen siehe nachfolgende Unterabschnitte
• -3 aus den Erfahrungen mit Linagliptin
• -4 aus den Erfahrungen mit Linagliptin seit der Marktzulassung
• -Im Rahmen der Ãœberwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beschreibung spezieller Nebenwirkungen
• -Die folgenden Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen erfolgen ohne Berücksichtigung des kausalen Zusammenhangs.
• -Hypoglykämie
• -In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi an Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle, die Metformin als Hintergrundtherapie erhielten, war die Inzidenz bestätigter hypoglykämischer Ereignisse niedrig (<1,5%; bestätigte klinische Ereignisse pro Studie siehe Tabelle 1).
• -Bei einem Patienten unter Glyxambi trat ein bestätigtes (vom Prüfarzt definiertes) schweres hypoglykämisches Ereignis in den aktiv oder placebokontrollierten Studien auf; kein Ereignis war behandlungsbedürftig.
• -Tabelle 1: Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg
• -Studie 1275.1 (Add-on zu Metformin)
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 141 (100,0) 132 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 3 (2,2) 2 (1,4) 3 (2,3)
• +Composition
• +Principes actifs: empagliflozine, linagliptine.
• +Excipients: excip. pro compr. obduct.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés contenant 10 mg d'empagliflozine et 5 mg de linagliptine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Glyxambi est indiqué pour améliorer la glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2:
• +·à la place de l'empagliflozine lorsque le contrôle glycémique atteint avec un régime alimentaire, une activité physique et un traitement par l'empagliflozine ± metformine est insuffisant.
• +·à la place de la linagliptine lorsque le contrôle glycémique atteint avec un régime alimentaire, une activité physique et un traitement par la linagliptine ± metformine est insuffisant.
• +Glyxambi peut remplacer l'association libre d'empagliflozine et de linagliptine chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 qui sont déjà traités par cette association.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée de Glyxambi est de 10 mg d'empagliflozine/5 mg de linagliptine une fois par jour.
• +Glyxambi peut être pris au cours ou en dehors des repas, à n'importe quel moment de la journée.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale
• +Glyxambi n'est pas recommandé chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant un DFGe ≥45 ml/min/1,73 m2.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'âge. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients de 85 ans ou plus. L'instauration d'un traitement par Glyxambi n'est pas recommandée chez ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Glyxambi chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Glyxambi n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients de moins de 18 ans.
• +Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l'insuline
• +Si Glyxambi est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d'insuline pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Oubli d'une dose
• +Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en aperçoit. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs empagliflozine et/ou linagliptine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Générales
• +Glyxambi ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.
• +Acidocétose diabétique
• +Des cas d'acidocétose diabétique (ACD), trouble grave du métabolisme mettant le pronostic vital en jeu et exigeant une hospitalisation immédiate, ont été rapportés chez des patients traités par empagliflozine, dont des cas à issue fatale. Dans quelques-uns des cas rapportés, la maladie s'est manifestée de manière atypique avec des taux de glycémie modérés inférieurs à 14 mmol/l (250 mg/dl).
• +Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, épuisement inexpliqué ou fatigue chez les patients souffrant de diabète traités par l'empagliflozine.
• +En cas de survenue de ces symptômes, un test permettant de déceler la présence éventuelle de corps cétoniques doit être immédiatement effectué chez ces patients, indépendamment du taux de glycémie. En cas de suspicion d'acidocétose, le traitement par Glyxambi doit être arrêté, l'état du patient doit être examiné et un traitement immédiat doit être instauré.
• +Un risque accru d'acidocétose peut exister lors de la prise de Glyxambi chez les patients qui ont une nourriture très pauvre en hydrates de carbone (car l'association pourrait augmenter la production de corps cétoniques), chez les patients souffrant d'une pathologie aiguë, en cas de maladies du pancréas indiquant un manque d'insuline (p.ex. diabète de type 1, pancréatite ou opération du pancréas dans l'anamnèse), en cas de réduction de la dose d'insuline (y compris défaillance de la pompe d'insuline), en cas d'abus d'alcool et de forte déshydratation ainsi que chez les patients qui ont déjà eu par le passé une acidocétose. Glyxambi doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur en cas de réduction de la dose d'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans les situations cliniques dont on sait qu'elles prédisposent à une acidocétose (p.ex. jeûne prolongé en raison d'une affection aiguë ou d'une opération), une surveillance de l'acidocétose est indiquée chez les patients traités par Glyxambi et un arrêt provisoire du traitement doit être envisagé.
• +Hypoglycémie
• +Au cours des études cliniques sur la linagliptine ou l'empagliflozine, administrée en association avec des principes actifs qui n'induisent habituellement pas d'hypoglycémie (metformine, thiazolidinediones), l'incidence d'hypoglycémies rapportée sous linagliptine ou sous empagliflozine était comparable à celle observée sous placebo (voir «Effets indésirables»).
• +La prudence est de rigueur lorsque Glyxambi est utilisé en association avec une sulfonylurée ou avec de l'insuline. Une réduction de la posologie de la sulfonylurée ou de l'insuline peut être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», et «Effets indésirables».
• +Pancréatite
• +Après l'introduction sur le marché, des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Glyxambi doit être arrêté.
• +Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
• +L'utilisation de Glyxambi n'est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2.
• +Surveillance de la fonction rénale
• +En raison de son mécanisme d'action, l'efficacité de l'empagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'instauration du traitement par Glyxambi et à intervalles réguliers au moins une fois par an au cours du traitement.
• +Utilisation chez les patients présentant un risque d'hypovolémie
• +Du fait du mécanisme d'action des inhibiteurs du SGLT-2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle. Par conséquent, la prudence est de rigueur chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par l'empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique (p.ex. examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par Glyxambi doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.
• +Infections urinaires
• +La fréquence globale des infections urinaires rapportées comme événements indésirables était plus élevée chez les patients traités par l'empagliflozine 10 mg que chez les patients sous placebo. Les infections urinaires avec des complications (p.ex. pyélonéphrite ou urosepsis) sont survenues à une fréquence similaire sous empagliflozine et sous placebo. Cependant, une interruption temporaire du traitement par Glyxambi doit être envisagée chez les patients ayant une infection urinaire avec des complications.
• +Patients âgés
• +Le risque d'hypovolémie peut être accru chez les patients âgés de 75 ans ou plus. Glyxambi doit donc être prescrit avec prudence chez ces patients (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients de 85 ans ou plus. L'instauration d'un traitement par Glyxambi n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.
• +Interactions
• +Aucune interaction entre les deux principes actifs de cette association à dose fixe n'a été observée dans les études cliniques.
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec Glyxambi et d'autres médicaments; de telles études ont toutefois été menées avec chaque principe actif seul.
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits (voir «Interactions pharmacocinétiques»), à l'exception de ceux listés ci-dessous.
• +Insuline et sulfonylurées
• +L'insuline et les sulfonylurées peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de la sulfonylurée peut être nécessaire dans certaines conditions pour diminuer le risque d'hypoglycémie lors d'une utilisation en association avec Glyxambi (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables»).
• +Diurétiques
• +L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs et inducteurs des UGT
• +L'empagliflozine est principalement métabolisée par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases (UGT); cependant, un effet cliniquement pertinent des inhibiteurs des UGT sur l'empagliflozine n'est pas attendu (voir «Interactions pharmacocinétiques»).
• +L'effet des inducteurs des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. L'administration concomitante d'inducteurs connus des enzymes UGT doit être évitée en raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'empagliflozine.
• +Inducteurs de la P-gp ou de l'isoenzyme CYP3A4
• +L'administration concomitante de rifampicine a réduit l'exposition à la linagliptine de 40%. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme (voir «Interactions pharmacocinétiques»). L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P ou du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses:
• +Empagliflozine:
• +L'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. L'empagliflozine n'inhibe pas l'UGT1A1. Le potentiel d'inhibition réversible ou d'inactivation des principales isoenzymes du CYP450 ou de l'UGT1A1 par l'empagliflozine à des doses thérapeutiques est faible. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables.
• +L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais n'inhibe pas ces transporteurs d'efflux aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine aux concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe aucun de ces transporteurs chez l'homme. Par conséquent, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
• +Linagliptine:
• +La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur basé sur le mécanisme faible à modéré du CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes du CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
• +La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces résultats et des études sur les interactions in vivo, les interactions de la linagliptine avec d'autres substrats de la P-gp sont considérées comme improbables.
• +La linagliptine s'est révélée être un substrat d'OATP8, d'OCT2, d'OAT4, d'OCTN1 et d'OCTN2, ce qui suggère une éventuelle capture hépatique médiée par OATP8, une capture rénale médiée par OCT2 et une sécrétion et réabsorption rénales de la linagliptine in vivo médiées par OAT4,OCTN1 et OCTN2. L'activité d'OATP2, d'OATP8, d'OCTN1, d'OCT1 et d'OATP2 a été légèrement à faiblement inhibée par la linagliptine.
• +Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses:
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée lors d'une administration d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec d'autres médicaments fréquemment utilisés. D'après les résultats des études pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée lorsque le médicament est administré de façon concomitante à d'autres médicaments couramment prescrits.
• +Empagliflozine:
• +L'empagliflozine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif chez des volontaires sains sur la pharmacocinétique de la linagliptine, de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la warfarine, de la digoxine, du vérapamil, du ramipril, de la simvastatine, de la torasémide, de l'hydrochlorothiazide et des contraceptifs oraux. Une augmentation de l'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine a été constatée après une co-administration de gemfibrozil (59%), de rifampicine (35%) ou de probénécide (53%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
• +Linagliptine:
• +La linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la pioglitazone, de la warfarine, de la digoxine, de l'empagliflozine et des contraceptifs oraux. Il est ainsi démontré in vivo que la linagliptine ne possède qu'une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
• +Une modification de l'exposition globale (ASC) à la linagliptine a été constatée après une co-administration de ritonavir (augmentation d'environ deux fois) et de rifampicine (réduction de 40%). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les effets de Glyxambi pendant la grossesse et l'allaitement sont inconnus. Les effets liés à chacun des principes actifs seuls sont décrits ci-dessous.
• +Grossesse
• +Les données concernant l'utilisation de Glyxambi ou de l'un de ses principes actifs seuls chez la femme enceinte sont très limitées.
• +Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +En raison d'effets potentiels sur le développement fÅ“tal, Glyxambi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Aucune information n'est disponible concernant un éventuel passage de l'empagliflozine ou la linagliptine dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l'empagliflozine et la linagliptine passent dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Glyxambi.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Un total de 2'173 patients présentant un diabète de type 2 ont été traités dans le cadre d'études cliniques évaluant la tolérance et l'efficacité de Glyxambi; 1'005 de ces patients ont reçu Glyxambi. Au cours des études cliniques, les patients ont été traités pendant une durée de 24 à 52 semaines.
• +L'effet indésirable le plus fréquent était l'infection urinaire (voir la description des effets indésirables spéciaux).
• +Le profil de sécurité de Glyxambi était globalement comparable aux profils des principes actifs seuls (empagliflozine et linagliptine).
• +Les effets indésirables présentés ci-dessous sont basés sur les profils de sécurité de l'empagliflozine et de la linagliptine administrées en monothérapie et ont été rapportés également au cours des études cliniques portant sur Glyxambi. Aucun effet indésirable supplémentaire par rapport aux principes actifs seuls n'a été identifié sous Glyxambi.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000) ou «très rare» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: Infections des voies urinaires (12,5%)1,2.
• +Fréquent: Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales1,2, rhinopharyngite3.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: Hypersensibilité3, urticaire4.
• +Fréquence indéterminée: Angio-Å“dème4.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: Hypoglycémie2.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Toux3.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquence indéterminée: Pancréatite3, ulcères buccaux4.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: Prurit1, éruption cutanée4.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: Hypovolémie1,2.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: Augmentation des mictions1,2.
• +Occasionnel: Dysurie1.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: Soif1.
• +1 provenant de l'expérience acquise avec l'empagliflozine
• +2 voir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires
• +3 provenant de l'expérience acquise avec la linagliptine
• +4 provenant de l'expérience acquise avec la linagliptine après commercialisation
• +Dans le cadre de la surveillance après l'introduction sur le marché, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 comme l'empagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Description des effets indésirables spéciaux
• +Les fréquences des effets indésirables mentionnées ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.
• +Hypoglycémie
• +Les données cumulées des études cliniques sur Glyxambi chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine en traitement de fond indiquent une faible incidence d'événements confirmés d'hypoglycémie (<1,5%, voir le Tableau 1 pour les événements cliniques confirmés dans les différentes études).
• +Dans le cadre des études contrôlées contre substance active ou contre placebo, un patient qui a reçu Glyxambi a présenté un événement hypoglycémique sévère confirmé (défini par le médecin investigateur); il n'y a eu aucun événement exigeant un traitement.
• +Tableau 1: Événements hypoglycémiques confirmés – Glyxambi 10 mg/5 mg
• + Étude 1275.1 (traitement d'appoint à la metformine)
• + Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozine 10 mg Linagliptine 5 mg
• +Nombre de patients analysés, N (%) 136 (100,0) 141 (100,0) 132 (100,0)
• +Patients ayant atteint le critère d'évaluation, N (%) 3 (2,2) 2 (1,4) 3 (2,3)
• -Studie 1275.1 (Behandlungsnaiv)
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 136 (100,0) 135 (100,0) 135 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 4 (3,0) 1 (0,7)
• +Étude 1275.1 (patients naïfs de traitement)
• + Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozine 10 mg Linagliptine 5 mg
• +Nombre de patients analysés, N (%) 136 (100,0) 135 (100,0) 135 (100,0)
• +Patients ayant atteint le critère d'évaluation, N (%) 0 (0,0) 4 (3,0) 1 (0,7)
• -Studie 1275.9 (Add-on zu Metformin + Linagliptin 5 mg)
• - Empagliflozin 10 mg Placebo
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 112 (100,0) 110 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 1 (0,9)
• +Étude 1275.9 (traitement d'appoint à la metformine + linagliptine 5 mg)
• + Empagliflozine 10 mg Placebo
• +Nombre de patients analysés, N (%) 112 (100,0) 110 (100,0)
• +Patients ayant atteint le critère d'évaluation, N (%) 0 (0,0) 1 (0,9)
• -Studie 1275.10 (Add-on zu Metformin + Empagliflozin)
• - Metformin + Empagliflozin 10 mg
• - Linagliptin 5 mg Placebo
• -Anzahl analysierter Patienten, N (%) 126 (100,0) 128 (100,0)
• -Patienten mit Endpunkt, N (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
• +Étude 1275.10 (traitement d'appoint à la metformine + empagliflozine)
• + Metformine + empagliflozine 10 mg
• + Linagliptine 5 mg Placebo
• +Nombre de patients analysés, N (%) 126 (100,0) 128 (100,0)
• +Patients ayant atteint le critère d'évaluation, N (%) 0 (0,0) 0 (0,0)
• -Hypoglykämie unter Empagliflozin
• -Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämie war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
• -Schwere Hypoglykämie unter Empagliflozin (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
• -Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war gering (<1%) und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
• -Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff oder als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
• -Hypoglykämie unter Linagliptin
• -Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung in klinischen Studien mit Linagliptin war Hypoglykämie, die mit einer Häufigkeit von 22,9% unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff gegenüber 14,8% unter Placebo auftrat.
• -Die in den placebokontrollierten Studien beobachteten Hypoglykämien (10,9%; N=471) waren leicht (80%; N=384), moderat (16,6%; N=78) oder schwer (1,9%; N=9).
• -Harnwegsinfekt
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfekte war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, was bei Männern nicht der Fall war.
• -Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Genitalinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (3,5%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen wurden in den Studien mit Empagliflozin bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin erhielten, häufiger berichtet (4,0%) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,0%). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozin behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo häufiger gemeldet, und der Unterschied in der Häufigkeit war bei Männern geringer ausgeprägt. Die Genitalinfektionen waren von leichter und moderater Intensität, keine der Infektionen war von schwerer Intensität.
• -Verstärkte Harnausscheidung
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von verstärkter Harnausscheidung war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der bevorzugten Begriffe Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit von berichteten Nykturien war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
• -Volumenmangel
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Volumenmangel war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,5%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -In klinischen Studien mit Empagliflozin fiel die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Patienten mit Volumenmangel ähnlich aus wie unter Placebo (Placebo 0,3%, Empagliflozin 10 mg 0,6%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit von Patienten mit Ereignissen in Form von Volumenmangel unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin, was dem 80-Fachen der empfohlenen Tagesdosis entspricht, gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 800 mg vor.
• -Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 600 mg vor.
• -Therapie
• -Im Fall einer Ãœberdosierung sollten die üblichen unterstützenden Massnahmen getroffen werden, z.B. Entfernung des nicht resorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Ãœberwachung sowie Einleitung der gegebenenfalls erforderlichen klinischen Massnahmen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe:
• -Kombinationen mit oralen Antidiabetika
• -ATC-Code: A10BD19
• -Wirkungsmechanismus
• -Empagliflozin/Linagliptin-Kombination
• -Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig vom Insulinstoffwechsel und der β-Zellfunktion. Gegenüber den derzeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) weist Empagliflozin damit einen anderen und komplementären Wirkmechanismus auf. Daher hat sich, bezogen auf alle Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen wie z.B. Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, eine zusätzliche Wirksamkeit von Empagliflozin gezeigt.
• -Die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin zeigte bei diabetischen ZDF-Ratten nach oraler Einmalgabe eine gegenüber den jeweiligen Monotherapien überlegene Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle (OGTT). Die chronische Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Linagliptin verbesserte bei diabetischen db/db-Mäusen signifikant die Insulinsensitivität (getestet mittels euglykämischer hyperinsulinämischer Clamp-Studien). Die durch die Kombination erzielte Verbesserung der Insulinsensitivität war der mit den Monotherapien erreichten Verbesserung signifikant überlegen.
• -Empagliflozin
• -Empagliflozin ist ein reversibler, hoch potenter und selektiver kompetitiver SGLT-2-Hemmer mit einer IC50 von 1,3 nM. Der Wirkstoff verfügt über eine um den Faktor 5.000 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1 (IC50 von 6.278 nM), der für die Glucoseresorption im Darm verantwortlich ist. In der Niere wird die filtrierte Glucose durch SGLT2 nahezu vollständig (bis zu 90%) und durch SGLT1 in geringerem Mass rückresorbiert; diese sind in den S1- bzw. S3-Segmenten des proximalen Tubulus im Nephron lokalisiert. Empagliflozin führt über die Hemmung der renalen Glucoserückresorption zu einer gesteigerten Glucoseausscheidung im Urin, was sowohl nach oraler Einmalgabe als auch nach chronischer Behandlung eine Senkung des Blutzuckerspiegels nach sich zieht. Zudem geht der glucosurische Effekt von Empagliflozin mit einem Kalorienverlust einher, was wiederum mit einer Abnahme des Körpergewichts verbunden ist.
• -Empagliflozin verbessert bei T2DM-Patienten die Blutzuckerkontrolle, indem es die renale Glucoserückresorption vermindert. Die Menge der über diesen glucuretischen Mechanismus aus der Niere entfernten Glucose hängt von der Blutzuckerkonzentration und der GFR ab. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit T2DM und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten urinären Glucoseausscheidung.
• -Der von Insulin unabhängige Wirkmechanismus von Empagliflozin trägt zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.
• -Die unter Empagliflozin zu beobachtende Glucosurie geht mit einer leichten Diurese einher, was zu einer anhaltenden und moderaten Senkung des Blutdrucks beitragen kann.
• -Linagliptin
• -Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase-4, EC 3.4.14.5), das bei der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptid 1, glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) eine Rolle spielt. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4 und führt so zu einer dauerhaften Erhöhung der Konzentration von aktiven Inkretinen. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und zeigt in vitro eine >10.000-fach stärkere Selektivität für DPP-4 als für DPP-8 oder DPP-9. GLP-1 und GIP erhöhen bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Darüber hinaus vermindert GLP-1 auch die Glucagonausschüttung aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung führt. Linagliptin steigert glucoseabhängig die Insulinausschüttung und verringert die Glucagonausschüttung und führt damit zu einer allgemeinen Verbesserung der Glucosehomöostase.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Insgesamt 2173 Patienten mit T2DM und unzureichender Blutzuckerkontrolle wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi behandelt; 1005 Patienten wurden mit Glyxambi 10 oder 25 mg und Linagliptin 5 mg behandelt. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
• -Glyxambi als Add-on zu Metformin
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
• -Im Vergleich zur den mit den Einzelwirkstoffen behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil der mit Glyxambi behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 2). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• -Klinisch relevante Reduktionen des HbA1C-Werts (Tabelle 2) und des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden in Woche 52 beobachtet: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
• -Bis zum Ablauf von 24 Wochen wurde bei 3 (2,2%) Patienten unter Glyxambi 10 mg/5 mg eine Bedarfsmedikation angewendet, verglichen mit 4 (3,1%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 1 (0,7%) Patient unter Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,08 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,42 (0,09)
• -·95,0%-KI -0,59; -0,25
• -·p-Wert <0,0001
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,39 (0,09)
• -·95,0%-KI -0,56; -0,21
• -·p-Wert <0,0001
• -HbA1c (%) – 52 Wochen4
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 521:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,05 (0,07) -0,69 (0,07) -0,48 (0,07)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,36 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,56; -0,17
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,77; -0,37
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 134 136 127
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 156,68 (2,98) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 521:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -32,18 (2,52) -20,84 (2,50) -13,05 (2,59)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -11,34 (3,55)
• -·95,0%-KI -18,31; -4,37
• -·p-Wert 0,0015
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -19,12 (3,61)
• -·95,0%-KI -26,21; -12,03
• -·p-Wert <0,0001
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 137 128
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 86,57 (1,64) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -adjustierter Mittelwert2,3 (SE) -2,60 (0,30) -2,53 (0,30) -0,69 (0,31)
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,91 (0,44)
• -·95,0%-KI -2,77; -1,05
• -·p-Wert <0,0001
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Patienten mit HbA1c <7% – 24 Wochen
• -Anzahl Patienten, N (%) 128 (100,0) 125 (100,0) 119 (100,0)
• -Patienten mit HbA1c <7% in Woche 24 74 (57,8) 35 (28,0) 43 (36,1)
• -Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• -·Odds Ratio 4,500
• -·95,0%-KI 2,474; 8,184
• -·p-Wert <0,0001
• -Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• -·Odds Ratio 2,795
• -·95,0%-KI 1,562; 5,001
• -·p-Wert 0,0005
• +Hypoglycémie sous empagliflozine
• +La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les études en question; elle était similaire sous empagliflozine et sous placebo en monothérapie, en traitement d'appoint à la metformine et en traitement d'appoint à la pioglitazone +/- metformine.
• +La fréquence des hypoglycémies était plus élevée sous empagliflozine que sous placebo, aussi bien en traitement d'appoint à la metformine + sulfonylurée qu'en traitement d'appoint à l'insuline +/- metformine +/- sulfonylurée.
• +Hypoglycémies majeures sous empagliflozine (hypoglycémie exigeant un traitement)
• +La fréquence des événements hypoglycémiques majeurs était faible (<1%); elle était similaire sous empagliflozine et sous placebo en monothérapie, en traitement d'appoint à la metformine et en traitement d'appoint à la pioglitazone +/- metformine.
• +La fréquence des événements hypoglycémiques majeurs était plus élevée sous empagliflozine que sous placebo, aussi bien en traitement d'appoint à la metformine + sulfonylurée qu'en traitement d'appoint à l'insuline +/- metformine +/- sulfonylurée.
• +Hypoglycémies sous linagliptine
• +L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des études cliniques sur la linagliptine était l'hypoglycémie, observée avec une fréquence de 22,9% avec la trithérapie linagliptine plus metformine plus sulfonylurée, par rapport à 14,8% sous placebo.
• +Les hypoglycémies observées dans les études contrôlées contre placebo (10,9%; N = 471) étaient légères (80%; N = 384), modérées (16,6%; N = 78) ou sévères (1,9%; N = 9).
• +Infection des voies urinaires
• +La fréquence des infections des voies urinaires rapportées comme effets indésirables dans le cadre des études cliniques sur Glyxambi (8,8%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
• +La fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme effets indésirables dans le cadre des études sur l'empagliflozine était plus élevée sous empagliflozine 10 mg (8,8%) que sous placebo (7,2%). L'intensité (légère/modérée/sévère) des infections des voies urinaires était similaire sous empagliflozine et sous placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment sous empagliflozine que sous placebo chez les femmes, mais pas chez les hommes.
• +Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales
• +La fréquence des infections génitales rapportées comme effets indésirables dans les études cliniques sur Glyxambi (3,5%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
• +Dans le cadre des études sur l'empagliflozine, des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'empagliflozine en traitement d'appoint à la metformine (4,0%) que chez ceux ayant reçu le placebo (1,0%). Ces infections ont été rapportées plus fréquemment sous empagliflozine que sous placebo chez les femmes, tandis que la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections génitales étaient d'intensité légère à modérée; aucune n'a été d'intensité sévère.
• +Augmentation des mictions
• +La fréquence de l'augmentation des mictions rapportées comme effets indésirables dans les études avec Glyxambi (0,8%) était comparable à celle observée dans les études cliniques avec l'empagliflozine.
• +Ainsi qu'attendu au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les termes génériques: pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée dans les études cliniques plus fréquemment chez les patients traités par l'empagliflozine 10 mg (3,5%) que sous placebo (1,4%). L'augmentation des mictions était en majorité d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et l'empagliflozine (<1%).
• +Hypovolémie
• +La fréquence des hypovolémies rapportées comme effets indésirables dans les études sur Glyxambi (0,5%) était comparable à celle observée dans les études cliniques sur l'empagliflozine.
• +La fréquence globale des hypovolémies rapportées comme événements indésirables dans les études cliniques sur l'empagliflozine était similaire sous empagliflozine 10 mg (0,6%) et sous placebo (0,3%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des événements d'hypovolémie chez les patients âgés de ≥75 ans était similaire sous empagliflozine (2,3%) et sous placebo (2,1%).
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été bien tolérées (équivalant à 80 fois la dose journalière recommandée). On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 800 mg chez l'homme.
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalant à 120 fois la dose journalière recommandée) ont été bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 600 mg chez l'homme.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique:
• +Combinaisons d'antidiabétiques oraux
• +Code ATC: A10BD19
• +Mécanisme d'action
• +Association d'empagliflozine et de linagliptine
• +Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant du métabolisme insulinique et de la fonction des cellules β. L'empagliflozine se distingue des autres médicaments actuellement disponibles pour le traitement du diabète de type 2 (DT2) par un mécanisme d'action différent et complémentaire. C'est pourquoi l'empagliflozine a fait preuve d'une efficacité supplémentaire par rapport à tous les médicaments ayant d'autres mécanismes d'action (par exemple inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 [DPP-4]).
• +L'association d'empagliflozine et de linagliptine, administrée sous forme de dose orale unique à des rats ZDF, a permis un meilleur contrôle de la glycémie (HGPO) que chacune des monothérapies. Chez des souris diabétiques db/db, le traitement chronique par l'empagliflozine associée à la linagliptine a significativement amélioré la sensibilité à l'insuline (testée à l'aide d'études avec la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique). L'amélioration de l'insulinosensibilité par cette association médicamenteuse était significativement supérieure à celle qui était obtenue avec chacune des monothérapies.
• +Empagliflozine
• +L'empagliflozine est un inhibiteur réversible très puissant, compétitif et sélectif du SGLT-2, avec une CI50 de 1,3 nM. Ce principe actif est 5'000 fois plus sélectif pour le SGLT-2 que pour le SGLT-1 (CI50 de 6'278 nM), qui est responsable de l'absorption intestinale du glucose. Dans les reins, le glucose filtré est réabsorbé presque entièrement (jusqu'à 90%) par le SGLT-2 et en plus faible mesure par le SGLT-1. Ces transporteurs sont localisés dans les segments S1 et S3 du tubule proximal du néphron. En inhibant la réabsorption rénale du glucose, l'empagliflozine provoque une élimination accrue de glucose dans les urines et permet ainsi une réduction de la glycémie aussi bien après une dose unique qu'après un traitement chronique. De plus, l'effet glycosurique de l'empagliflozine entraîne une perte de calories, et ainsi une perte de poids.
• +L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients présentant un diabète de type 2 par une réduction de la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée grâce à ce mécanisme d'élimination rénale dépend du taux de glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT-2 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hyperglycémie entraîne une élimination urinaire accrue de glucose.
• +Le mécanisme d'action de l'empagliflozine, indépendant de l'insuline, contribue à un faible risque d'hypoglycémie.
• +La glycosurie observée sous empagliflozine est associée à une légère diurèse qui peut contribuer à une baisse modérée persistante de la tension artérielle.
• +Linagliptine
• +La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). La linagliptine se lie très efficacement de façon réversible à la DPP-4 et provoque ainsi une augmentation durable de la concentration d'incrétines actives. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la libération de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la libération hépatique de glucose. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie glucidique.
• +Efficacité clinique
• +Un total de 2'173 patients présentant un diabète de type 2 avec contrôle glycémique insuffisant ont été traités dans des études cliniques pour l'évaluation de la tolérance et de l'efficacité de Glyxambi; 1'005 de ces patients ont reçu Glyxambi 10 ou 25 mg et 5 mg de linagliptine. Au cours des études cliniques, les patients ont été traités pendant une durée de 24 à 52 semaines.
• +Glyxambi en traitement d'appoint à la metformine
• +Dans une étude au plan factoriel, des patients dont la glycémie était mal contrôlée sous metformine ont été traités pendant 24 semaines par Glyxambi 10 mg/5 mg. On a pu observer une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) comparativement à la linagliptine 5 mg et à l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg. Glyxambi a également induit une réduction statistiquement significative du poids corporel en comparaison avec la linagliptine 5 mg.
• +Une proportion plus élevée de patients traités par Glyxambi que de patients traités par les principes actifs seuls a pu passer d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% à une valeur cible d'HbA1c de <7% (Tableau 2). Après 24 semaines de traitement par l'association d'empagliflozine et de linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites de -4,1/-2,6 mmHg respectivement (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
• +Des réductions cliniquement significatives de la valeur d'HbA1c (Tableau 2) et de la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées à 52 semaines: -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg.
• +Jusqu'à la fin des 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 3 (2,2%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 4 (3,1%) des patients sous linagliptine 5 mg et 1 (0,7%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
• +Tableau 2: Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls en tant que traitement d'appoint chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par la metformine
• + Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozine 10 mg Linagliptine 5 mg
• +Critère d'évaluation principal: HbA1c (%) – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 135 137 128
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -1,08 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,42 (0,09)
• +·IC à 95,0% -0,59; -0,25
• +·valeur p <0,0001
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,39 (0,09)
• +·IC à 95,0% -0,56; -0,21
• +·valeur p <0,0001
• +HbA1c (%) – 52 semaines4
• +Nombre de patients analysés 135 137 128
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 7,95 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08)
• +Variation à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -1,05 (0,07) -0,69 (0,07) -0,48 (0,07)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,36 (0,10)
• +·IC à 95,0% -0,56; -0,17
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,57 (0,10)
• +·IC à 95,0% -0,77; -0,37
• +Critère d'évaluation secondaire important: GAJ [mg/dl] – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 134 136 127
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 156,68 (2,98) 161,64 (2,98) 156,35 (2,72)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -32,18 (2,52) -20,84 (2,50) -13,05 (2,59)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -11,34 (3,55)
• +·IC à 95,0% -18,31; -4,37
• +·valeur p 0,0015
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée (ET) -19,12 (3,61)
• +·IC à 95,0% -26,21; -12,03
• +·valeur p <0,0001
• +Critère d'évaluation secondaire important: poids corporel [kg] – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 135 137 128
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 86,57 (1,64) 86,14 (1,55) 85,01 (1,62)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2,3 (ET) -2,60 (0,30) -2,53 (0,30) -0,69 (0,31)
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -1,91 (0,44)
• +·IC à 95,0% -2,77; -1,05
• +·valeur p <0,0001
• +Critère d'évaluation secondaire important: patients avec une HbA1c <7% – 24 semaines
• +Nombre de patients, N (%) 128 (100,0) 125 (100,0) 119 (100,0)
• +Patients avec un taux d'HbA1c <7% à 24 semaines 74 (57,8) 35 (28,0) 43 (36,1)
• +Comparaison avec l'empagliflozine5: vs 10 mg -- --
• +·Odds ratio 4,500
• +·IC à 95,0% 2,474; 8,184
• +·valeur p <0,0001
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg5: -- --
• +·Odds ratio 2,795
• +·IC à 95,0% 1,562; 5,001
• +·valeur p 0,0005
• -1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• -2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• -3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,6% nach 24 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg) und auf -1,5% nach 52 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg).
• -Glyxambi bei behandlungsnaiven Patienten
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten
• - Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozin 10 mg Linagliptin 5 mg
• -Primärer Endpunkt: HbA1c (%) – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,24 (0,07) -0,83 (0,07) -0,67 (0,07)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,41 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,61; -0,21
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,57 (0,10)
• -·95,0%-KI -0,76; -0,37
• -·p-Wert nicht berechnet
• -HbA1c (%) – 52 Wochen4
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 521:
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -1,22 (0,08) -0,85 (0,08) -0,51 (0,08)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert (SE) -0,37 (0,12)
• -·95,0%-KI -0,60; -0,14
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -0,71 (0,12)
• -·95,0%-KI -0,94; -0,48
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: NPG [mg/dl] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 157,18 (3,05) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -28,21 (2,66) -22,39 (2,69) -5,92 (2,68)
• -Vergleich mit Empagliflozin1: vs. 10 mg -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -5,82 (3,78)
• -·95,0%-KI -13,25; 1,61
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -22,29 (3,77)
• -·95,0%-KI -29,71; -14,88
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Körpergewicht [kg] – 24 Wochen
• -Anzahl analysierter Patienten 135 132 133
• -Ausgangswert (Mittelwert [SE]) 87,30 (1,59) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74)
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 241:
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -2,74 (0,36) -2,27 (0,37) -0,78 (0,36)
• -Vergleich mit Linagliptin 5 mg1: -- --
• -·adjustierter Mittelwert2 (SE) -1,96 (0,51)
• -·95,0%-KI -2,97, -0,95
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Wichtiger sekundärer Endpunkt: Patienten mit HbA1c <7% – 24 Wochen
• -Anzahl Patienten, N (%) 122 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0)
• -Patienten mit HbA1c <7% in Woche 24 76 (62,3) 47 (38,8) 41 (32,3)
• -Vergleich5 mit Empagliflozin: vs. 10 mg -- --
• -·Odds Ratio 2,961
• -·95,0%-KI 1,697; 5,169
• -·p-Wert nicht berechnet
• -Vergleich5 mit Linagliptin 5 mg: -- --
• -·Odds Ratio 4,303
• -·95,0%-KI 2,462; 7,522
• -·p-Wert nicht berechnet
• +1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
• +2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
• +3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• +4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
• +5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec un taux d'HbA1c ≥7% avant le début du traitement
• +Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,6% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -1,5% (p <0,01 versus linagliptine 5 mg, différence non significative versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
• +Glyxambi chez les patients naïfs de traitement
• +Dans une étude au plan factoriel, Glyxambi 10 mg/ 5 mg a réduit l'HbA1c de 0,4% en comparaison avec l'empagliflozine 10 mg (Tableau 3). En comparaison avec la linagliptine 5 mg, Glyxambi 10 mg/5 mg a induit une amélioration statistiquement significative du poids corporel. Après 24 semaines de traitement par Glyxambi, la pression systolique et la pression diastolique avaient diminué respectivement de -3,6 et de -0,7 mmHg (p <0,05 versus linagliptine 5 mg pour la PAS, différence non significative pour la PAD) sous Glyxambi 10 mg/5 mg. Un traitement de secours a été utilisé chez 1 (0,7%) des patients sous Glyxambi 10 mg/5 mg, par rapport à 11 (8,3%) des patients sous linagliptine 5 mg et 4 (3,0%) des patients sous empagliflozine 10 mg.
• +Tableau 3: Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique ayant évalué Glyxambi en comparaison avec les principes actifs seuls administrés en tant que traitement d'appoint chez des patients naïfs de traitement
• + Glyxambi 10 mg/5 mg Empagliflozine 10 mg Linagliptine 5 mg
• +Critère d'évaluation primaire: HbA1c (%) – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 135 132 133
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -1,24 (0,07) -0,83 (0,07) -0,67 (0,07)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,41 (0,10)
• +·IC à 95,0% -0,61; -0,21
• +·valeur p non calculée
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,57 (0,10)
• +·IC à 95,0% -0,76; -0,37
• +·valeur p non calculée
• +HbA1c (%) – 52 semaines4
• +Nombre de patients analysés 135 132 133
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 8,04 (0,08) 8,05 (0,09) 8,05 (0,08)
• +Variation à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée (ET) -1,22 (0,08) -0,85 (0,08) -0,51 (0,08)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée (ET) -0,37 (0,12)
• +·IC à 95,0% -0,60; -0,14
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -0,71 (0,12)
• +·IC à 95,0% -0,94; -0,48
• +Critère d'évaluation secondaire important: GAJ [mg/dl] – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 135 132 133
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 157,18 (3,05) 160,27 (3,59) 156,03 (3,22)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée2 (ET) -28,21 (2,66) -22,39 (2,69) -5,92 (2,68)
• +Comparaison avec l'empagliflozine1: vs 10 mg -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -5,82 (3,78)
• +·IC à 95,0% -13,25; 1,61
• +·valeur p non calculée
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -22,29 (3,77)
• +·IC à 95,0% -29,71; -14,88
• +·valeur p non calculée
• +Critère d'évaluation secondaire important: poids corporel [kg] – 24 semaines
• +Nombre de patients analysés 135 132 133
• +Valeur initiale (moyenne [ET]) 87,30 (1,59) 87,82 (2,08) 89,51 (1,74)
• +Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale1:
• +·moyenne ajustée3 (ET) -2,74 (0,36) -2,27 (0,37) -0,78 (0,36)
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg1: -- --
• +·moyenne ajustée2 (ET) -1,96 (0,51)
• +·IC à 95,0% -2,97, -0,95
• +·valeur p non calculée
• +Critère d'évaluation secondaire important: patients avec une HbA1c <7% – 24 semaines
• +Nombre de patients, N (%) 122 (100,0) 121 (100,0) 127 (100,0)
• +Patients avec un taux d'HbA1C <7% à 24 semaines 76 (62,3) 47 (38,8) 41 (32,3)
• +Comparaison avec l'empagliflozine5: vs 10 mg -- --
• +·Odds ratio 2,961
• +·IC à 95,0% 1,697; 5,169
• +·valeur p non calculée
• +Comparaison avec la linagliptine 5 mg5: -- --
• +·Odds ratio 4,303
• +·IC à 95,0% 2,462; 7,522
• +·valeur p non calculée
• -1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
• -2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• -3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,9% nach 24 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg) und auf -2,0% nach 52 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg).
• -Empagliflozin bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin unzureichend kontrolliert waren
• -Bei Patienten, bei denen mit Metformin und Linagliptin 5 mg keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen der HbA1c- und NPG-Werte und des Körpergewichts. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten erreichte eine statistisch signifikant unterschiedliche Anzahl der mit beiden Dosen von Empagliflozin/Linagliptin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 4). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -1,3/-0,1 mmHg (nicht signifikant versus Placebo für SBD und DBD) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.
• -Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren
• - Metformin + Linagliptin 5 mg
• - Empagliflozin 10 mg1 Placebo2
• -HbA1c (%) - 24 Wochen3
• +1 LOCF (Last Observation Carried Forward, dernière observation rapportée) avant un traitement de secours hypoglycémiant
• +2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale et en fonction de la stratification
• +3 Le modèle ANCOVA (analyse de la covariance) inclut les valeurs initiales du poids corporel, d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: effectif total de l'analyse (LOCF). Les comparaisons avec l'empagliflozine étaient de type exploratoire et n'étaient pas soumises à une hiérarchie des tests (Glyxambi 10 mg/5 mg versus empagliflozine 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
• +4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
• +5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: 'effectif total de l'analyse (NCF, non-completers considered failures – patients n'ayant pas terminé l'étude considérés comme des échecs), patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
• +Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c supérieure ou égale à 8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte sous Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,9% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 24 semaines et de -2,0% (p <0,0001 versus linagliptine 5 mg, p <0,05 versus empagliflozine 10 mg) à 52 semaines.
• +Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine
• +Chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg, un traitement de 24 semaines par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives des valeurs d'HbA1c, de glycémie à jeun (GAJ) et du poids corporel en comparaison avec un traitement placebo/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée entre le groupe traité par placebo/linagliptine 5 mg et les groupes traités par les deux doses d'empagliflozine/linagliptine (Tableau 4). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine/linagliptine, la pression systolique et la pression diastolique étaient réduites respectivement de -1,3/-0,1 mmHg (différence non significative versus placebo pour la PAS et la PAD) sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg.
• +À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,8%) des patients sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, par rapport à 13 (12,0%) des patients sous placebo/linagliptine 5 mg.
• +Tableau 4: Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant l'empagliflozine par rapport au placebo en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et linagliptine 5 mg
• + Metformine + linagliptine 5 mg
• + Empagliflozine 10 mg1 Placebo2
• +HbA1c (%) – 24 semaines3
• -Ausgangswert (Mittelwert) 7,97 7,96
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,65 0,14
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -0,79
• -(95%-KI)2 (-1,02; -0,55) p<0,0001
• -NPG (mg/dl) – 24 Wochen3
• +Valeur initiale (moyenne) 7,97 7,96
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -0,65 0,14
• +Comparaison avec le placebo
• +Moyenne ajustée -0,79
• +(IC à 95%)2 (-1,02; -0,55) p <0,0001
• +GAJ (mg/dl) – 24 semaines3
• -Ausgangswert (Mittelwert) 167,9 162,9
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -26,3 6,1
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -32,4
• -(95%-KI) (-41,7; -23,0) p<0,0001
• -Körpergewicht – 24 Wochen3
• +Valeur initiale (moyenne) 167,9 162,9
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -26,3 6,1
• +Comparaison avec le placebo
• +(moyenne ajustée) -32,4
• +(IC à 95%) (-41,7; -23,0) p <0,0001
• +Poids corporel – 24 semaines3
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,4 82,3
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -3,1 -0,3
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -2,8
• -(95%-KI)1 (-3,5; -2,1) p<0,0001
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen4
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 88,4 82,3
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -3,1 -0,3
• +Comparaison avec le placebo
• +Moyenne ajustée -2,8
• +(IC à 95%)1 (-3,5; -2,1) p <0,0001
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7% – 24 semaines4
• -Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 37,0 17,0
• -Vergleich mit Placebo
• -Odds Ratio 4,0
• -(95%-KI)5 (1,9; 8,7)
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7% 37,0 17,0
• +Comparaison avec le placebo
• +Odds ratio 4,0
• +(IC à 95%)5 (1,9; 8,7)
• -1 Patienten, die in die Gruppen mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -2 Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -3 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt. Beim Körpergewicht wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• -4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -5 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg -1,3% (p<0,0001 versus Placebo/Linagliptin 5 mg).
• -Linagliptin 5 mg bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• -Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolischer Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
• -Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und bei 5 Patienten (4,0%) unter Placebo/Empagliflozin 10 mg eine Bedarfstherapie angewendet.
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/Empagliflozin 10 mg).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• - Metformin + Empagliflozin 10 mg
• - Linagliptin 5 mg Placebo
• -HbA1c (%) – 24 Wochen1
• +1 Les patients assignés par randomisation aux groupes traités par l'empagliflozine 10 mg ont reçu Glyxambi 10 mg/5 mg avec la metformine en traitement de fond
• +2. Les patients assignés par randomisation au groupe sous placebo ont reçu le placebo en association avec la linagliptine 5 mg avec la metformine en traitement de fond
• +3 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) selon l'approche des cas observés (OC, observed case) englobe la valeur initiale d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte. Pour le poids corporel, la valeur initiale est également prise en compte.
• +4 Non évaluée en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
• +5 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
• +Dans un sous-groupe prédéfini de patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport à la valeur initiale était de -1,3% (p <0,0001 versus placebo/linagliptine 5 mg).
• +Linagliptine 5 mg chez des patients insuffisamment contrôlés par l'empagliflozine 10 mg en association avec la metformine
• +Chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine, un traitement de 24 semaines par l'empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg a permis d'atteindre des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun (GAJ) en comparaison avec un traitement placebo/empagliflozine 10 mg. Des résultats similaires ont été atteints pour le poids corporel sous placebo/empagliflozine 10 mg et sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg. Une différence statistiquement significative du nombre de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7,0% a été constatée en faveur du groupe traité par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg par rapport au groupe traité par placebo/linagliptine 10 mg (Tableau 5). Après 24 semaines de traitement par l'association empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg, les valeurs de pression systolique et de pression diastolique étaient comparables à celles observées sous placebo/empagliflozine 10 mg (différences non significatives pour la PAS et la PAD).
• +À 24 semaines, un traitement de secours était utilisé chez 2 (1,6%) des patients sous empagliflozine 25 mg/linagliptine 5 mg et chez 5 (4,0%) des patients sous placebo/empagliflozine 10 mg.
• +Dans un sous-groupe prédéfini de patients (n = 66) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, la réduction de l'HbA1c atteinte à 24 semaines sous empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg (n = 31) par rapport à la valeur initiale était de -0,98% (p <0,0875 versus placebo/empagliflozine 10 mg).
• +Tableau 5: Paramètres d'efficacité dans l'étude clinique évaluant Glyxambi 10 mg/5 mg par rapport à l'empagliflozine 10 mg en tant que traitement d'appoint chez des patients insuffisamment contrôlés sous empagliflozine 10 mg et metformine
• + Metformine + empagliflozine 10 mg
• + Linagliptine 5 mg Placebo
• +HbA1c (%) – 24 semaines1
• -Ausgangswert (Mittelwert) 8,04 8,03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,53 -0,21
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -0,32
• -(95%-KI) (-0,52; -0,13) p=0,0013
• -NPG (mg/d) – 24 Wochen1
• +Valeur initiale (moyenne) 8,04 8,03
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -0,53 -0,21
• +Comparaison avec le placebo
• +Moyenne ajustée -0,32
• +(IC à 95%) (-0,52; -0,13) p = 0,0013
• +GAJ (mg/dl) – 24 semaines1
• -Ausgangswert (Mittelwert) 157,9 155,6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -8,0 3,7
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert -11,7
• -(95%-KI) (-20,6; -2,8) p=0,0103
• -Körpergewicht – 24 Wochen1
• +Valeur initiale (moyenne) 157,9 155,6
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -8,0 3,7
• +Comparaison avec le placebo
• +Moyenne ajustée -11,7
• +(IC à 95%) (-20,6; -2,8) p = 0,0103
• +Poids corporel – 24 semaines1
• -Ausgangswert (Mittelwert) in kg 88,47 85,58
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustierter Mittelwert) -0,20 -0,79
• -Vergleich mit Placebo
• -adjustierter Mittelwert 0,60
• -(95%-KI) (-0,10; 1,30) p=0,0945
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7% bei einem Ausgangswert von HbA1c ≥7% erreichten – 24 Wochen2
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 88,47 85,58
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -0,20 -0,79
• +Comparaison avec le placebo
• +Moyenne ajustée 0,60
• +(IC à 95%) (-0,10; 1,30) p = 0,0945
• +Patients (%) ayant une HbA1c <7% en partant d'une valeur initiale d'HbA1c ≥7% – 24 semaines2
• -Patienten (%), die einen A1C <7% erreichten 25,9 10,9
• -Vergleich mit Placebo
• -Odds Ratio 3,965 (1,771; 8,876)
• -(95%-Ki)3 p=0,0008
• +Patients (%) ayant atteint une HbA1c <7% 25,9 10,9
• +Comparaison avec le placebo
• +Odds ratio 3,965
• +(IC à 95%)3 (1,771; 8,876) p = 0,0008
• -Patienten, die in die Gruppe mit Linagliptin 5 mg randomisiert wurden, erhielten Tabletten mit der Fixkombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus Metformin; Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Empagliflozin 10 mg plus Metformin
• -1 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
• -2 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
• -3 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -In prospektiven, präspezifizierten Meta-Analysen von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 12 klinischen Studien mit Empagliflozin an insgesamt 10.036 Patienten sowie aus 19 klinischen Studien mit Linagliptin an insgesamt 9.459 Patienten war weder Empagliflozin noch Linagliptin mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden.
• -Pharmakokinetik
• -Pharmakokinetik der Fixdosiskombination
• -Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption der in Empagliflozin/Linagliptin enthaltenen Wirkstoffe Empagliflozin und Linagliptin entsprechen der Bioverfügbarkeit von Empagliflozin und Linagliptin nach Gabe der Monopräparate in Tablettenform.
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin und Linagliptin wurde bei gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend beschrieben. Zwischen gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik beobachtet.
• -Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe
• -Empagliflozin:
• -Resorption
• -Empagliflozin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentration nahm nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab.
• -Bei einmal täglicher Anwendung wurde die Steady-State-Konzentration von Empagliflozin im Plasma nach der fünften Dosis erreicht. Die systemische Exposition nahm dosisproportional zu (Einzeldosis und Steady-State), was für eine zeitlich lineare Pharmakokinetik spricht.
• -Eine fettreiche, hochkalorische Mahlzeit vor der Einnahme von 25 mg Empagliflozin führte zu einer etwas geringeren Exposition gegenüber einer Einnahme unter Nüchternbedingungen. Dieser Effekt wurde jedoch nicht als klinisch relevant gewertet, und Empagliflozin kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Verteilung
• -Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen wurde auf Grundlage einer Analyse der Populationspharmakokinetik auf 73,8 l geschätzt. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden lag die Verteilung in Erythrozyten bei etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung bei 86,2%.
• +Les patients assignés par randomisation au groupe linagliptine 5 mg ont reçu des comprimés Glyxambi 10 mg/5 mg (association fixe) plus metformine; les patients assignés par randomisation au groupe placebo ont reçu le placebo plus empagliflozine 10 mg plus metformine
• +1 Le modèle MMRM (modèle d'effets mixtes pour mesures répétées) appliqué pour l'effectif total de l'analyse (FAS, full analysis set) englobe les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique, la visite, le traitement et l'interaction entre le traitement et la visite. Pour la glycémie à jeun (GAJ), la valeur initiale est également prise en compte.
• +2 Non évalués en termes de signification statistique; ne fait partie de la procédure de tests séquentiels pour les critères d'évaluation secondaires
• +3 La régression logistique inclut les valeurs initiales d'HbA1c et du DFGe (formule MDRD) ainsi que la région géographique et le traitement. Base: patients avec une HbA1c ≥7% avant le début du traitement
• +Sécurité cardiovasculaire
• +Dans une méta-analyse prospective prédéfinie d'événements cardiovasculaires évalués indépendamment chez des patients atteints de diabète de type 2, provenant de 12 études cliniques sur l'empagliflozine ayant inclus 10'036 patients et de 19 études cliniques sur la linagliptine portant sur 9'459 patients, ni l'empagliflozine ni la linagliptine n'ont été associées à une augmentation du risque cardiovasculaire.
• +Pharmacocinétique
• +Pharmacocinétique de l'association à dose fixe
• +La vitesse et le degré d'absorption de l'empagliflozine et de la linagliptine contenues dans l'association empagliflozine/linagliptine sont équivalents à la biodisponibilité de l'empagliflozine et de la linagliptine quand elles sont administrées en monothérapie sous forme de comprimés distincts.
• +Les pharmacocinétiques de l'empagliflozine et de la linagliptine ont été largement décrites chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2.
• +Pharmacocinétique des principes actifs seuls
• +Empagliflozine:
• +Absorption
• +Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente.
• +Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre de l'empagliflozine dans le plasma était atteint après la cinquième dose. L'exposition systémique a augmenté proportionnellement à la dose (dose unique et état d'équilibre), ce qui indique une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps.
• +La consommation d'un repas à forte teneur en graisse et en calories avant l'administration d'empagliflozine 25 mg a entraîné une exposition légèrement plus faible par rapport à une administration à jeun. Cet effet n'a cependant pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut donc être administrée indépendamment des repas.
• +Distribution
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
• -In menschlichem Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, die häufigsten Metaboliten bestanden in drei Glucuronidkonjugaten (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition gegenüber den jeweiligen Metaboliten betrug weniger als 10% des gesamten wirkstoffbezogenen Materials. In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.
• -Elimination
• -Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin bei 12,4 h und die scheinbare Clearance nach oraler Gabe bei 10,6 l/h. Die interindividuelle und residuale Variabilität der oralen Clearance von Empagliflozin belief sich auf 39,1% bzw. 35,8%. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady-State eine Akkumulation von bis zu 22%, bezogen auf die Plasma-AUC, beobachtet. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden etwa 95,6% der Radioaktivität in den Fäzes (41,2%) bzw. im Urin (54,4%) ausgeschieden. Der Grossteil der in den Fäzes ausgeschiedenen Radioaktivität bestand in unveränderter Muttersubstanz, während es sich bei rund der Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität um unveränderte Muttersubstanz handelte.
• -Linagliptin:
• -Resorption
• -Linagliptin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 h nach Einnahme erreicht.
• -Bei einmal täglicher Anwendung wird die Steady-State-Konzentration im Plasma nach der dritten Dosis erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC nach Dosen von 5 mg im Steady-State um etwa 33% an. Der intra- und interindividuelle Variationskoeffizient der AUC fiel gering aus (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC stieg unterproportional zur Dosis an.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin liegt bei etwa 30%. Da die Einnahme von Linagliptin zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik besass, kann Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Verteilung
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State aufgrund der Gewebebindung etwa 1.110 l, was auf eine starke Gewebeverteilung von Linagliptin hindeutet. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol/l auf 75-89% bei ≥30 nmol/l ab, was eine Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, wenn DPP-4 vollständig gesättigt ist, waren 70-80% von Linagliptin an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden, d.h. 30-20% lagen ungebunden im Plasma vor.
• +Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-, 3- et 6-O glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la totalité de la substance issue du médicament. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9.
• +Élimination
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine était de 12,4 h et la clairance apparente après l'administration orale était de 10,6 l/h. Les variabilités interindividuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient respectivement de 39,1% et de 35,8%. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 95,6% de la radioactivité était éliminée dans les fèces (41,2%) et l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces était la substance mère sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité éliminée dans l'urine était la substance mère sous forme inchangée.
• +Linagliptine:
• +Absorption
• +Après administration par voie orale, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration.
• +Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre dans le plasma était atteint après la troisième dose. L'ASC plasmatique a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variations intra-individuels et interindividuels de l'ASC étaient faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation proportionnelle à la dose.
• +La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas à forte teneur en graisse et en calories n'ayant eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, la linagliptine peut être prise indépendamment des repas.
• +Distribution
• +Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 l, indiquant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant d'environ 99% pour une concentration de 1 nmol/l à 75 à 89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. À des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80% de la linagliptine sont liés à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 30 à 20%.
• -Die Biotransformation spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Nach einer oralen Dosis von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden nur 5% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der mit einer relativen Exposition von 13,3% im Steady-State vorliegende Hauptmetabolit von Linagliptin war pharmakologisch inaktiv und trägt daher nicht zur DPP-4 hemmenden Aktivität von Linagliptin im Plasma bei.
• -Elimination
• -Die Plasmakonzentrationen nahmen mit einer langen terminalen Halbwertszeit (mehr als 100 h) nach einem mindestens biphasischen Muster ab, was überwiegend auf die saturierbare, enge Bindung von Linagliptin an DPP-4 zurückzuführen ist und nicht zur Akkumulation des Arzneimittels beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für eine Akkumulation, ermittelt anhand der oralen Gabe mehrerer Dosen von 5 mg Linagliptin, liegt bei etwa 12 Stunden.
• -Nach Anwendung einer oralen Dosis von [14C]-Linagliptin bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Gabe etwa 85% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (80%) bzw. im Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Auf Grundlage der Pharmakokinetik wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
• -Empagliflozin:
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Linagliptin:
• -Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) und schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse zu vergleichen. Darüber hinaus wurden Patienten mit T2DM und schwerer NI (<30 ml/min) mit nierengesunden T2DM-Patienten verglichen.
• -Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leichter NI und bei Nierengesunden vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer NI wurde ein moderater Anstieg der Exposition um etwa das 1,7-Fache gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Exposition bei Patienten mit T2DM und schwerer NI war im Vergleich zu nierengesunden T2DM-Patienten etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Berechnungen der AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD deuteten darauf hin, dass die Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer NI vergleichbar war. Ausserdem ist zu erwarten, dass Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht in therapeutisch relevantem Mass eliminiert wird. Analysen der Populationspharmakokinetik haben darüber hinaus gezeigt, dass eine leichte Niereninsuffizienz bei T2DM-Patienten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.
• -Leberinsuffizienz
• -Aufgrund der Pharmakokinetik der zwei Einzelwirkstoffe wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
• -Körpermasseindex (BMI)
• -Eine Dosisanpassung von Glyxambi auf Grundlage des BMI ist nicht nötig. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik hatte der BMI keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
• -Geschlecht
• -Eine Dosisanpassung von Glyxambi ist nicht erforderlich. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Geschlecht keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
• -Rasse
• -Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik und von speziellen Phase-I-Studien ist keine Dosisanpassung von Glyxambi notwendig.
• -Geriatrische Patienten
• -Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Alter keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin waren bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) mit denen von jüngeren Probanden vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden Studien zur allgemeinen Toxizität bei Ratten von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Zeichen einer Toxizität wurden bei Expositionen beobachtet, die mehr als dem 13-Fachen der klinischen Exposition (AUC) entsprachen. Laut den Ergebnissen dieser Studien verursacht die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin keine additive Toxizität.
• -Kanzerogenität
• -Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
• -Bei männlichen Mäusen wurden unter einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, d.h. dem 11-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keine Nierentumoren beobachtet. Empagliflozin induzierte bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, die etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, einen Anstieg der Inzidenz von renalen Adenomen und Karzinomen. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenpathologien und darüber hinaus von einem Stoffwechselweg abhängig, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die bei männlichen Mäusen beobachteten Nierentumoren werden für den Menschen als irrelevant betrachtet.
• -Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, die orale Linagliptin-Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 60 mg/kg/Tag wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren in beliebigen Organen festgestellt. Diese Dosis führt auf Grundlage von AUC-Vergleichen zu Expositionen in Höhe des etwa 418-Fachen der Humanexposition unter der für Erwachsene empfohlenen Tageshöchstdosis (MRHD) von 5 mg/Tag. Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von 8, 25 und 80 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 80 mg/kg/Tag, die etwa dem 242-Fachen der Humanexposition unter der MRHD entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
• -Genotoxizität
• -Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.
• -Empagliflozin und Linagliptin besitzen kein genotoxisches Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die kombinierten Produkte haben sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von einschliesslich 700 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 140 mg Linagliptin pro kg und Tag, d.h. dem 253- und 353-Fachen der klinischen Exposition (AUC), als nicht teratogen erwiesen. Bei kombinierter Anwendung von 300 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 60 mg Linagliptin pro kg und Tag, entsprechend dem 99- und 227-Fachen der klinischen Exposition (AUC), wurde keine maternale Toxizität festgestellt. Nach Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin, allein oder in Kombination, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der Nieren beobachtet.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmass die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung.
• -Empagliflozin hat sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 300 mg/kg, d.h. dem 48- und 122-Fachen bzw. dem 128- und 325-Fachen der klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin auf Grundlage der mit einer Dosis von 25 mg bzw. 10 mg assoziierten AUC, als nicht teratogen erwiesen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen in Form von gekrümmten Gliedmassenknochen. Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei Dosen, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einer Zunahme der embryofetalen Verluste.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine geringere Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet.
• -In Fertilitätsstudien an Ratten mit über Sonde verabreichten oralen Linagliptin-Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/Tag wurden männliche Ratten über 4 Wochen vor sowie während der Paarung und weibliche Ratten über 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Dabei wurden bis zu einer Dosis von 240 mg/kg/Tag (d.h. dem etwa 943-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 5 mg/Tag auf Grundlage von AUC-Vergleichen) keine unerwünschten Wirkungen auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.
• -In den Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1.943× MRHD) bei Kaninchen als nicht teratogen erwiesen.
• -Für die embryofetale Toxizität bei Ratten und Kaninchen wurde ein NOAEL von 30 mg/kg/Tag (49× MRHD) bzw. 25 mg/kg (78× MRHD) festgelegt.
• -In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese Nebenwirkung verschwunden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La biotransformation joue un rôle mineur pour l'élimination de la linagliptine. Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de linagliptine marquée au [14C], environ 5% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine. Le métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
• +Élimination
• +Les concentrations plasmatiques ont diminué de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (supérieure à 100 h), ce qui est principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures.
• +Après l'administration d'une dose orale de linagliptine marquée au [14C] à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
• +Empagliflozine:
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (DFGe de 60 à <90 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une IR modérée ou une IRT à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine chez les patients présentant une IR légère ou sévère étaient supérieures d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l'empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de l'exposition au principe actif. Sur la base de la pharmacocinétique, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
• +Linagliptine:
• +Une étude a été menée pour évaluer la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale (IR) légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) ou sévère (<30 ml/min) et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale.
• +À l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une IR légère a été comparable à celle des sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints d'IR modérée, une augmentation modérée de l'exposition – d'environ 1,7 fois – a été observée par rapport au groupe témoin. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'IR sévère était augmentée d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT suggèrent une exposition comparable à celle des patients atteints d'IR modérée ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée significativement sur le plan thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Des analyses pharmacocinétiques de population ont aussi montré qu'une insuffisance rénale légère n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2.
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base de la pharmacocinétique des deux principes actifs seuls, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.
• +Indice de masse corporelle (IMC)
• +Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire en fonction de l'IMC. Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'IMC n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
• +Sexe
• +Aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire. Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine.
• +Origine ethnique
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population et des études spécifiques de phase I, aucune adaptation posologique de Glyxambi n'est nécessaire.
• +Patients gériatriques
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la linagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Des études pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine dans la population pédiatrique n'ont pas été réalisées.
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité générale d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées chez des rats avec l'association d'empagliflozine et de linagliptine. Des signes de toxicité ont été observés à des expositions dépassant 13 fois l'exposition clinique (ASC). D'après les résultats de ces études, l'association d'empagliflozine et de linagliptine ne provoque pas de toxicité additive.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
• +L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 25 mg. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour qui correspond à environ 26 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg d'empagliflozine. De telles tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont probablement pas pertinentes pour l'homme. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 62 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.
• +Chez des souris mâles, aucune tumeur rénale n'a été observée à la dose de 300 mg par jour, correspondant à 11 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. L'empagliflozine a induit une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes du rein chez des souris mâles à la dose de 700 mg/kg/jour, correspondant à environ 45 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg. Le mécanisme d'action responsable de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et d'une voie métabolique non applicable à l'homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées comme non pertinentes pour l'homme.
• +Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles avec des doses orales de linagliptine de 6, 18 et 60 mg/kg/jour. Jusqu'à la dose de 60 mg/kg/jour, aucune augmentation de l'incidence des tumeurs n'a été constatée dans un organe quelconque. Cette dose correspond d'après la comparaison des ASC à des expositions environ 418 fois supérieures à l'exposition humaine en cas d'administration de 5 mg par jour, dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans a été réalisée chez des souris mâles et femelles avec des doses orales de 8, 25 et 80 mg/kg/jour. Aucun indice de potentiel carcinogène n'a été mis en évidence jusqu'à la dose de 80 mg/kg/jour, correspondant à environ 242 fois l'exposition humaine avec la MRHD.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée pour l'association d'empagliflozine et de linagliptine.
• +L'empagliflozine et la linagliptine n'ont aucun potentiel génotoxique.
• +Reprotoxicité
• +L'association des deux produits administrée à des rates pendant l'organogenèse à une dose d'empagliflozine allant jusqu'à 700 mg//kg/jour et à une dose de linagliptine allant jusqu'à 140 mg/kg/jour, soit respectivement 253 et 353 fois les expositions cliniques (ASC), n'a pas eu d'effet tératogène. Aucune toxicité maternelle n'a été observée lors d'une co-administration de 300 mg/kg/jour d'empagliflozine et de 60 mg/kg/jour de linagliptine, correspondant respectivement à 99 et 227 fois l'exposition clinique (ASC). Aucun effet indésirable sur le développement rénal n'a été observé après administration d'empagliflozine seule, de linagliptine seule ou des deux produits combinés.
• +Des expérimentations animales montrent que l'empagliflozine administrée en fin de gestation traverse en très faible mesure le placenta, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon.
• +L'empagliflozine administrée à des rates et des lapines pendant l'organogenèse à des doses de 300 mg/kg, correspondant à 48 et 122 fois ou à 128 et 325 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose d'empagliflozine de 25 mg ou de 10 mg n'était pas tératogène. Chez des rates, des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère – correspondant à environ 393 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué des malformations sous forme d'incurvation des os des membres. Chez des lapines, des doses toxiques pour la mère – correspondant à environ 353 fois l'exposition clinique pour une dose de 10 mg – ont provoqué une augmentation des pertes embryo-fÅ“tales.
• +Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une légère diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 11 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 10 mg.
• +Dans des études de fertilité portant sur des rats recevant par sonde orale de la linagliptine à des posologies de 10, 30 et 240 mg/kg/jour, des rats mâles ont été traités pendant les 4 semaines précédant l'accouplement et pendant celui-ci, et des rats femelles ont été traités pendant les 2 semaines précédant l'accouplement et jusqu'au 6e jour de gestation. Aucun effet indésirable n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant d'après la comparaison des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour), sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.
• +Dans des études portant sur le développement embryo-fÅ“tal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1'943 fois la MRHD) chez le lapin.
• +La NOAEL pour la toxicité embryo-fÅ“tale chez le rat et le lapin a été fixée respectivement à 30 mg/kg/jour (49 fois la MRHD) et 25 mg/kg/jour (78 fois la MRHD).
• +Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21e au 90e jours postnatals dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 33 fois la dose clinique maximale de 10 mg. Cet effet indésirable a disparu entièrement en 13 semaines de récupération sans médicament.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +À conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten: 30 und 90 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• -Stand der Information
• -März 2017.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2017.