• -Après l'introduction sur le marché, des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Glyxambi doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
• -Insuffisance cardiaque
• -Dans des études cliniques avec des critères d’évaluation cardiovasculaires avec deux autres inhibiteurs de la DPP-4, une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités comparé au groupe placebo. La prudence est recommandée lorsque Jentadueto est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et, le cas échéant, signaler immédiatement de tels symptômes.
• +Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients sous linagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes d'une pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Glyxambi doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse.
• -Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés après commercialisation. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d’érosions sur la peau durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Glyxambi doit être arrêté.
• +Chez les patients qui prennent de la linagliptine, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés. Il faut demander aux patients de prendre contact avec leur médecin en cas de développement de bulles ou d’érosions sur la peau durant le traitement par linagliptine. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, Glyxambi doit être arrêté.
• -Fréquence non connue: Pemphigoïde bulleuse4, réactions cutanées allergiques (p.ex. rash, urticaire).
• +Fréquence non connue: Réactions cutanées allergiques (p. ex. rash, urticaire), pemphigoïde bulleuse4,7.
• -Fréquent: Lipase élevée3,6, lipides sériques élevés1,7, hématocrite élevé1,7.
• +Fréquent: Lipase élevée3,6, lipides sériques élevés1,2, hématocrite élevé1,2.
• -7 pour plus d'indications, consulter «Efficacité clinique»
• +7 Dans l'étude CARMELINA (voir rubrique «Efficacité clinique»), une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par linagliptine et chez aucun des patients traités par placebo.
• +Étude portant sur la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine (CARMELINA)
• +L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardiovasculaire et rénale de la linagliptine par rapport placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire accru, mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir également la rubrique «Propriétés/Effets»). Dans l'étude, 3494 patients ont été traités par la linagliptine (5 mg) et 3485 patients par le placebo. Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaires. Au début de l'étude, 57% des patients ont été traités par de l'insuline, 54% par la metformine et 32% par des sulfonylurées. L'incidence globale des événements indésirables et des événements indésirables graves chez les patients recevant de la linagliptine était comparable à l'incidence globale chez les patients recevant le placebo. Les données de sécurité résultant de cette étude étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
• +Dans la population traitée par la linagliptine, des événements hypoglycémiques sévères ayant nécessité une prise en charge ont été rapportés chez 3,0% des patients traités par la linagliptine et chez 3,1% des patients traités par le placebo. Parmi les patients qui prenaient des sulfonylurées au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,0% sous traitement par la linagliptine et de 1,7% sous traitement par le placebo. Chez les patients qui étaient traités par de l'insuline au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 4,4% sous traitement par la linagliptine et de 4,9% sous traitement par le placebo.
• +Durant la période d'observation globale de l'étude, une pancréatite aiguë avérée a été rapportée chez 0,3% des patients traités par la linagliptine et chez 0,1% des patients traités par le placebo.
• +Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2% des patients traités par la linagliptine et chez aucun des patients traités par le placebo.
• +Paramètres de laboratoire
• +Hématocrite élevé
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, les variations moyennes de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale ont été de 3,3% pour Glyxambi, comparées à 0,2% pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG-Outcome, les valeurs de l'hématocrite sont revenues aux valeurs initiales après une période de suivi de 30 jours suite à l'arrêt du traitement.
• +Augmentation des lipides sériques
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, l'augmentation en pourcentage moyenne par rapport à la valeur initiale a été de 3,2% pour Glyxambi, comparée à 0,5% pour le placebo pour le cholestérol total; pour le cholestérol HDL 8,5%, comparée à 0,4%; pour le cholestérol LDL 5,8%, comparée à 3,3%; pour les triglycérides -0,5%, comparée à 6,4%.
• -Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été bien tolérées (équivalant à 80 fois la dose journalière recommandée). On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 800 mg chez l'homme.
• +Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été bien tolérées. Ceci correspond à 80 fois la dose journalière d'empaglifozine 10 mg contenue dans Glyxambi. On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de doses dépassant 800 mg chez l'homme.
• -Paramètres de laboratoire
• -Hématocrite élevé
• -Dans une étude contrôlée par placebo, les variations moyennes de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale ont été de 3,3% pour Glyxambi, comparées à 0,2% pour le placebo. Dans l’étude EMPA-REG-OUTCOME, les valeurs de l’hématocrite sont revenues aux valeurs initiales après une période de suivi de 30 jours suite à l’arrêt du traitement.
• -Augmentation des lipides sériques
• -Dans une étude contrôlée par placebo, l’augmentation en pourcentage moyenne par rapport à la valeur initiale a été de 3,2% pour Glyxambi, comparée à 0,5% pour le placebo; pour le cholestérol HDL 8,5%, comparée à 0,4%; pour le cholestérol LDL 5,8%, comparée à 3,3%; pour les triglycérides -0,5%, comparée à 6,4%.
• -Dans une méta-analyse prospective prédéfinie d'événements cardiovasculaires évalués indépendamment chez des patients atteints de diabète de type 2, provenant de 12 études cliniques sur l'empagliflozine ayant inclus 10 036 patients et de 19 études cliniques sur la linagliptine portant sur 9 459 patients, ni l'empagliflozine ni la linagliptine n'ont été associées à une augmentation du risque cardiovasculaire.
• -Dans l’étude EMPA-REG-OUTCOME, les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire manifeste ont été traités quotidiennement, jusqu’à 4,5 ans (durée de traitement médiane 2,6 ans, durée d’observation médiane 3,1 ans), par empagliflozine 10 mg ou 25 mg ou par placebo. L’empagliflozine ou le placebo ont été administrés en plus du traitement antihyperglycémique et cardiovasculaire préexistant. Le critère d’évaluation primaire (défini pour les deux bras empagliflozine ensemble) était la durée jusqu’au premier événement du critère d’évaluation combiné composé des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• -Le hazard ratio (HR) contre placebo était statistiquement significatif pour ce critère d’évaluation combiné (3-point MACE): HR: 0.86 [0.74; 0.99]IC à 95%. Ce résultat était avant tout porté par la réduction des décès cardiovasculaires: HR: 0.62 [0.49; 0.77]IC à 95%. Le risque d’infarctus du myocarde non fatal – HR 0.87 [0.70, 1.09]IC à 95% - ou d’accident vasculaire cérébral non fatal - HR 1.24 [0.92, 1.67]IC à 95% –n’a pas été modifié de façon significative.
• -Il n’y a pas jusqu’à présent d’études apportant suffisamment la preuve de l’effet de Glyxambi sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire.
• +Dans l’étude EMPA-REG-OUTCOME, les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire manifeste ont été traités quotidiennement, jusqu’à 4,5 ans (durée de traitement médiane 2,6 ans, durée d’observation médiane 3,1 ans), par empagliflozine 10 mg ou 25 mg ou par placebo. L’empagliflozine ou le placebo ont été administrés en plus du traitement antihyperglycémique et cardiovasculaire préexistant. Le critère d’évaluation primaire (défini pour les deux bras empagliflozine ensemble) était la durée jusqu’au premier événement du critère d’évaluation combiné composé des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals (MACE 3 points [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• +Le hazard ratio (HR) contre placebo était statistiquement significatif pour ce critère d’évaluation combiné (MACE 3 points): HR: 0.86 [0.74; 0.99]IC à 95%. Ce résultat était avant tout porté par la réduction des décès cardiovasculaires: HR: 0.62 [0.49; 0.77]IC à 95%. Le risque d’infarctus du myocarde non fatal – HR 0.87 [0.70, 1.09]IC à 95% - ou d’accident vasculaire cérébral non fatal - HR 1.24 [0.92, 1.67]IC à 95% –n’a pas été modifié de façon significative.
• +Dans l'étude CARMELINA, la linagliptine - en tant qu'adjuvant à la thérapie standard chez l'adulte atteint de de diabète de type 2 avec risque cardiovasculaire accru mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée - n'a pas augmenté le risque du critère d'évaluation primaire combiné (MACE 3 points: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) [HR=1,02; (IC à 95% 0,89, 1,17); p=0,0002 pour non infériorité] ou le risque du critère d'évaluation combiné résultant du décès suite à une défaillance rénale, une insuffisance rénale terminale, une régression permanente du DFGe de 40% ou plus [HR=1,04; (IC à 95% 0,89, 1,22)].
• +La linagliptine n'a pas non plus augmenté le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque [HR=0,90; (IC à 95% 0,74, 1,08)]. Un risque accru de décès cardiovasculaire ou de mortalité globale n'a pas été observé. Les données de sécurité résultant de cette étude étaient compatibles avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
• +Il n'y a pas jusqu'à présent d'études apportant suffisamment la preuve de l'effet de Glyxambi sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire.
• -Avril 2019.
• +Juin 2019.