• -Zusammensetzung
• -STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung (Durchstechflasche bzw. Fertigspitze)
• -Wirkstoff: Ustekinumab humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe: Polysorbat 80, L-Histidin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml bzw. 1 ml.
• -STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Wirkstoff: Ustekinumab humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe: EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Polysorbat 80, L-Histidin, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, L-Methionin (Antioxydans), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 26 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -STELARA 45 mg Injektionslösung
• -Jede Durchstechflasche/Fertigspritze enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.
• -STELARA 90 mg Injektionslösung
• -Jede Durchstechflasche/Fertigspritze enthält 90 mg Ustekinumab in 1 ml.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Jede Durchstechflasche enthält 130 mg Ustekinumab in 26 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Plaque-Psoriasis
• -STELARA ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -STELARA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist. STELARA verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
• -Morbus Crohn
• -STELARA ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von STELARA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin folgende Punkte kumulativ sicherstellen:
• -1.Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA sind über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren dokumentiert.
• -2.Der Patient hat seine Zustimmung zu einer STELARA-Therapie gegeben.
• -3.Der Patient hat die Patientenkarte erhalten.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Subkutane Verabreichung
• -Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik und Entsorgung können sich Patienten STELARA selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Beobachtung gewährleistet ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Die Patienten oder Betreuungspersonen sollen speziell auf die Instruktionen in der Packungsbeilage hingewiesen werden.
• -Intravenöse Infusion
• -STELARA 130 mg Durchstechflasche ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von STELARA sollte von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden (hinsichtlich der Vorbereitung siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).
• -Plaque-Psoriasis
• -Zur Behandlung von Plaque-Psoriasis wird STELARA subkutan verabreicht.
• -Erwachsene (18–64 Jahre)
• -Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg als subkutane Injektion, gefolgt von einer weiteren 45 mg-Dosis im Abstand von 4 Wochen und anschliessenden Gaben alle 12 Wochen. Alternativ können bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg 90 mg verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die 45 mg-Dosis erwies sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg ebenfalls als wirksam, doch besass die 90 mg-Dosis bei diesen Patienten eine höhere Wirksamkeit.
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis wird STELARA subkutan verabreicht.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden.
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Morbus Crohn
• -Es wird empfohlen die Behandlung mit einer intravenösen (i.v.) Einzeldosis von STELARA, die auf das Körpergewicht abgestimmt ist (Tabelle 1) zu beginnen (siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).
• -Tabelle 1: Intravenöse Anfangsdosierung von STELARAa
• -Körpergewicht des Patienten zum Dosierungszeitpunkt Dosis Anzahl an STELARA 130 mg Durchstechflaschen
• +Composition
• +STELARA 45 mg resp 90 mg, solution pour injection sous-cutanée (flacon perforable, resp. seringue préremplie)
• +Principe actif: l'anticorps IgG1κ monoclonal humain ustekinumab, fabriqué à partir de cellules génétiquement modifiées Sp 2/02 (lignée cellulaire de myélome de souris).
• +Excipients: polysorbate 80, L-histidine, saccharose, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem pro 0,5 ml resp. 1 ml.
• +STELARA 130 mg, concentré à diluer pour perfusion
• +Principe actif: l'anticorps IgG1κ monoclonal humain ustekinumab, fabriqué à partir de cellules génétiquement modifiées Sp 2/02 (lignée cellulaire de myélome de souris).
• +Excipients: EDTA sel disodique dihydraté, polysorbate 80, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine (antioxydant), saccharose, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 26 ml.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution pour injection sous-cutanée
• +Solution injectable STELARA 45 mg:
• +Chaque flacon perforable/seringue contient 45 mg d'ustekinumab 0,5 ml.
• +Solution injectable STELARA 90 mg:
• +Chaque flacon perforable/seringue contient 90 mg d'ustekinumab dans 1 ml.
• +Concentré à diluer pour perfusion
• +Chaque flacon perforable contient 130 mg d'ustekinumab dans 26 ml.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Psoriasis en plaques
• +STELARA est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, sur lesquels d'autres thérapies systémiques, y compris la cyclosporine, le méthotrexate ou la PUVAthérapie, n'ont pas fonctionné, sont contre-indiquées ou n'ont pas été tolérées.
• +Rhumatisme psoriasique
• +STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARDs) a été inadéquate. STELARA améliore la fonction physique des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
• +Maladie de Crohn
• +STELARA est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez l'adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un anti-TNFα ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu'ils sont contre-indiqués ou qu'il ne les a pas tolérés.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +STELARA doit être utilisé sur ordonnance et sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des champs thérapeutiques couverts par les indications.
• +Avant le début du traitement, le médecin doit s'assurer des points suivants:
• +1.L'efficacité et la sécurité de STELARA ont été documentées sur une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +2.Le patient a donné son accord pour le suivi d'un traitement par STELARA.
• +3.Le patient a reçu une carte patient.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par procédé biotechnologique, il est conseillé de documenter le nom commercial et le numéro du lot lors de chaque traitement.
• +Injection sous-cutanée
• +Si le médecin l'estime justifié et que le suivi médical nécessaire est assuré, les patients peuvent s'injecter STELARA eux-mêmes après avoir bénéficié d'une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée et d'élimination du matériel (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Les patients ou les soignants doivent veiller tout particulièrement aux instructions figurant dans la notice d'emballage.
• +Perfusion intraveineuse
• +Le flacon perforable de STELARA 130 mg est exclusivement destiné à la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de STELARA doit être administrée par du personnel médical qualifié (pour la préparation, se conformer aux «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).
• +Psoriasis en plaques
• +Pour le traitement du psoriasis en plaques, STELARA est administré par voie sous-cutanée.
• +Adultes (18–64 ans)
• +La dose recommandée de STELARA est de 45 mg sous forme d'injection sous-cutanée, suivie d'une nouvelle dose de 45 mg 4 semaines plus tard et d'administrations supplémentaires toutes les 12 semaines. Alternativement, pour les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des doses de 90 mg peuvent être administrées (voir «Propriétés/Effets»). La dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace pour les patients d'un poids >100 kg, mais la dose de 90 mg présentait un degré d'efficacité supérieur chez ces patients.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
• +Rhumatisme psoriasique
• +Pour le traitement du rhumatisme psoriasique, STELARA est administré par voie sous-cutanée.
• +Adultes
• +La posologie recommandée de STELARA est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d'augmenter la dose à 90 mg en cas de réponse insuffisante.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
• +Maladie de Crohn
• +Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de STELARA, déterminée sur la base du poids corporel (voir Tableau 1) (voir «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).
• +Tableau 1: doses initiales de STELARA par voie intraveineusea
• +Poids corporel du patient au moment de la dose Dose Nombre de flacons perforables de STELARA 130 mg
• ->55 kg bis ≤85 kg 390 mg 3
• +>55 kg à ≤85 kg 390 mg 3
• -a Dosisempfehlung (ungefähr 6 mg/kg)
• -Die erste subkutane Dosis von STELARA 90 mg soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Danach wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen. Patienten, die unzureichend ansprechen, profitieren möglicherweise von einer Steigerung der Dosierungshäufigkeit auf alle 8 Wochen STELARA (ustekinumab) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Alternativ kann eine initiale Dosierung alle 8 Wochen bei Patienten mit einer nach klinischem Ermessen hohen Krankheitslast einschliesslich Anzeichen einer Entzündung der Schleimhaut und systemischen Entzündung erwogen werden.
• -Immunmodulatoren und/oder Korticosteroide können während der Behandlung mit STELARA weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit STELARA angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend reduziert oder abgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die bis Woche 16 unter einer Dosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.
• -Spezielle Population
• -Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in dieser Altersgruppe (<18 Jahre) durchgeführt. STELARA wird daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung entsprechen denen für Erwachsene (18–64 Jahre).
• -Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine Studien mit STELARA in diesen Patientenpopulationen durchgeführt. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Kontraindikationen
• -Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ustekinumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Verabreichung von STELARA soll der behandelnde Arzt resp. die behandelnde Ärztin die ärztespezifische Firmeninformation zum Produkt, insbesondere zu den potentiellen Risiken gelesen haben. Zudem soll er/sie sicherstellen, dass der Patient/die Patientin die potentiellen Risiken die in der Patientenbroschüre und der Patientenkarte aufgeführt sind, gelesen (bzw. gehört) und verstanden hat.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA sind über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren dokumentiert.
• -Infektionen
• -Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und kann unter Umständen das Infektionsrisiko erhöhen sowie zu einer Reaktivierung latenter Infektionen führen.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwere bakterielle und virale Infektionen sowie Pilzinfektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Infektionen»).
• -STELARA darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte eine Anwendung von STELARA erwogen wird.
• -Vor Beginn der STELARA-Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht gegeben werden. Bei latenter Tuberkulose-Infektion ist vor Verabreichung von STELARA eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von STELARA sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die STELARA erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Auftreten einer schweren Infektion sind die Patienten engmaschig zu überwachen und es darf keine Verabreichung von STELARA erfolgen bevor die Infektion abgeklungen ist.
• -Maligne Tumore
• -Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit STELARA kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• -Es wurden keine Studien zu STELARA bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einem malignen Tumor in der Vorgeschichte die Anwendung von STELARA in Betracht gezogen wird, oder wenn bei Patienten mit einem unter STELARA neu aufgetretenen malignen Tumor eine Fortsetzung der Behandlung erwogen wird.
• -Alle Patienten, insbesondere solche älter als 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese von längeren immunsuppressiven Therapien oder diejenigen mit einer Geschichte von PUVA-Behandlung sollten betreffend den Nicht-Melanom-Hautkrebs überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• -Reversible posteriore Leukoenzephalopathie Syndrom
• -Ein Fall von reversible posterior Leukoenzephalopathy-Syndrome (RPLS) wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms beobachtet, indem 3523 Patienten die mit STELARA behandelt wurden, eingeschlossen waren. Ein Patient, der 12 Dosen STELARA über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren erhalten hatte, zeigte Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Verwirrung. In der Folge wurden keine zusätzlichen STELARA Injektionen verabreicht und der Patient erholte sich unter geeigneter Behandlung vollständig.
• -RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die nicht durch Demyelinisierung oder einen bekannten Erreger verursacht wird. RPLS kann mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Sehstörungen einhergehen. RPLS wurde mit folgenden Bedingungen in Verbindung gebracht: Präeklampsie, Eklampsie, akute Hypertonie, Zytostatika und Immunsuppressiva. Fälle mit tödlichem Ausgang sind berichtet worden.
• -Wenn RPLS vermutet wird, sollte STELARA abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -In den Studiendaten nach Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, inkl. Anaphylaxie und Angioödem berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Im Fall einer anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit STELARA abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Überempfindlichkeitsreaktionen»).
• -Immunisierungen
• -Es ist derzeit nicht bekannt, in wie weit STELARA die Impfantwort beeinflusst. Empfohlene Standard-Impfungen sollen deshalb soweit möglich vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• -Insbesondere sollten während der Behandlung mit STELARA keine Impfstoffe verabreicht werden, die lebende Viren oder Bakterien enthalten (wie beispielsweise Bacillus Calmette-Guérin [BCG]).
• -Es liegen keine Daten für die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die STELARA erhalten. Wegen der potentiellen Gefahr einer Erregerverbreitung von im gleichen Haushalt lebenden Personen oder anderen nahen Kontaktpersonen und einer Übertragung auf den Patienten ist Vorsicht geboten bei der Anwendung einiger Lebendimpfstoffe bei im gleichen Haushalt lebenden oder anderen nahen Kontaktpersonen von Patienten, die STELARA erhalten.
• -Werden während einer Behandlung mit STELARA inaktivierte Impfstoffe verabreicht, ist die ausgelöste Immunantwort möglicherweise nicht ausreichend, um eine Erkrankung zu verhindern.
• -Eine Langzeit-Behandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid oder Tetanus-Impfstoffe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», - «Wirkungsmechanismus/Immunisierungen»), im Vergleich zu nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten.
• -Eine Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien darf frühestens 15 Wochen nach der letzten Dosis von STELARA verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit STELARA darf frühestens 2 Wochen nach der Impfung weitergeführt werden. Zur weiteren Information und Hilfestellung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppresiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte/Ärztinnen die Fachinformation der spezifischen Impfstoffe einsehen.
• -Empfindlichkeit auf Latex
• -Der Nadelschutz auf der Fertigspritze enthält Naturgummi (ein Latex-Derivat), welches zu allergischen Reaktionen bei Patienten mit Latexallergie führen kann.
• -Immunsuppressive Begleittherapie, Phototherapie und intensive Sonnenbestrahlung
• -In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie nicht untersucht. In den Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.
• -In Studien zu Morbus Crohn schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.
• -Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA oder wenn ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen wird (siehe «Pharmakokinetik», - «Besondere Populationen»).
• -Beim Wechsel von anderen Biologika sind genügend lange Auswaschphasen zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.
• -Übermässige Sonnenexposition sollte vermieden und die üblichen Methoden zum Sonnenschutz, einschliesslich dem Gebrauch einer Sonnencreme, sollten angewendet werden.
• -Immuntherapie
• -STELARA wurde nicht in Patienten evaluiert, welche sich einer Allergie-Immuntherapie unterzogen haben. STELARA könnte eine Allergie-Immuntherapie beeinflussen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche eine Allergie-Immuntherapie speziell gegen Anaphylaxie erhalten oder erhalten haben.
• -Schwerwiegende Hautreaktionen
• -Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss STELARA abgesetzt werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
• -Es wurden keine speziellen Studien zur Anwendung von STELARA bei dieser Patientengruppe durchgeführt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Von den 5884 Patienten, die gegenüber STELARA exponiert waren, waren insgesamt 310 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 69 Patienten mit Psoriasis-Arthritis und 58 mit Morbus Crohn). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.
• -Leberinsuffizienz
• -Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.
• -Niereninsuffizienz
• -Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien am Menschen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik», - «Interaktionen»).
• -Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit STELARA verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», - «Immunisierungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA in Betracht gezogen wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ustekinumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob STELARA bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. STELARA darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn klar notwendig. Als eine Vorsichtsmassnahme ist die Anwendung von STELARA in der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Ustekinumab in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach oraler Aufnahme systemisch absorbiert wird. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen und auf Grund möglicher Nebenwirkungen von Ustekinumab beim gestillten Säugling sollten bei der Entscheidung über eine Beendigung des Stillens oder ein Absetzen der STELARA-Therapie der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der STELARA-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkung von STELARA auf die Fertilit��t des Menschen wurde nicht untersucht. Eine bei Mäusen durchgeführte Toxizitätsstudie liess keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der weiblichen Fertilit��t erkennen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn)
• -Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber STELARA in 12 kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien an 5844 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis und 1749 mit Morbus Crohn) wieder.
• -Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4105 bzw. 2846 Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien zu STELARA waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von STELARA bei Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn ähnlich.
• -In folgender Tabelle 2 sind die in klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:
• -Sehr häufig (≥1/10),
• -Häufig (≥1/100, <1/10),
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000),
• -Sehr selten (≤1/10'000),
• -Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen und Infestationen Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Zellulitis, Dentalinfektionen, Herpes zoster, Virusinfektionen der oberen Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion.
• -Immunsystem Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hautauschlag, Urtikaria)*.
• -Selten: schwerwiegende Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie, Angioödema).
• -Psychiatrische Störungen Gelegentlich: Depressionen.
• -Störungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Atmungsorgane Häufig: Schmerzen im Mundrachenraum.
• -Gelegentlich: verstopfte Nase.
• -Gastrointestinale Störungen Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
• -Haut Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Akne, Pustuläre Psoriasis, Exfoliation der Haut.
• -Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie).
• -Muskelskelettsystem Häufig: Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Arthralgie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Erschöpfung, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (u.a. Blutung, Blutergussbildung und Irritation, Induration, Schwellung und Juckreiz), Asthenie.
• +a Dose recommandée (environ 6 mg/kg)
• +La première dose sous-cutanée de STELARA 90 mg doit être donnée 8 semaines après la dose intraveineuse. Il est ensuite conseillé d'administrer une dose toutes les 12 semaines. Les patients qui ne répondent pas de manière suffisante au traitement peuvent éventuellement bénéficier d'une augmentation de la fréquence des doses à une dose de STELARA (ustekinumab) toutes les 8 semaines (voir «Efficacité clinique»). On peut aussi envisager un rythme initial d'une dose toutes les 8 semaines chez les patients présentant une forme sévère de la maladie selon l'appréciation clinique avec notamment des signes d'inflammation des muqueuses et d'atteinte inflammatoire systémique.
• +Les immunomodulateurs et/ou les corticostéroïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par STELARA. On pourra réduire, voire arrêter les corticostéroïdes chez les patients ayant répondu au traitement par STELARA.
• +On envisagera une interruption du traitement après 16 semaines chez les patients n'ayant pas présenté des signes de bénéfice thérapeutique avec une posologie toutes les 8 semaines.
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents (<18 ans)
• +Aucune étude n'a été menée sur la sécurité et l'efficacité de STELARA dans ce groupe d'âge (<18 ans). L'utilisation de STELARA n'est par conséquent pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +La posologie, le mode d'administration et la durée du traitement correspondent à ceux recommandés chez l'adulte (18–64 ans).
• +Insuffisance rénale et hépatique
• +Aucune étude avec STELARA n'a été menée dans ce groupe de patients. On ne peut donc pas formuler de recommandation pour la posologie.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère au principe actif ustekinumab ou à l'un des excipients de la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant l'administration de STELARA, le médecin traitant doit avoir lu les informations de l'entreprise spécifiques au produit et destinées aux médecins, et, plus particulièrement, les informations relatives aux risques potentiels. En outre, il doit s'assurer que le patient a bien lu (ou écouté) et compris les risques potentiels décrits dans la brochure et sur la carte patient qui lui sont destinées.
• +L'efficacité et la sécurité de STELARA ont été documentées sur une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +Infections
• +L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et peut, sous certaines conditions, augmenter le risque d'infections et entraîner la réactivation d'infections latentes.
• +Lors d'études cliniques, des infections bactériennes et virales sévères ainsi que des infections fongiques ont été observées chez les patients traités par STELARA (voir «Effets indésirables» - «Infections»).
• +STELARA ne doit pas être administré à des patients souffrant d'une infection clinique active significative. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation de STELARA est envisagée pour des patients souffrant d'une infection chronique ou ayant des antécédents de récidives infectieuses.
• +Avant le début du traitement par STELARA, les patients doivent être soumis à un test tuberculinique. STELARA ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. En cas d'infection tuberculeuse latente, un traitement adapté doit être entrepris avant l'administration de STELARA. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Pendant et après le traitement, il convient de surveiller très étroitement tout symptôme de tuberculose active chez les patients qui reçoivent STELARA.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes d'infection. En cas d'infection sévère, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et STELARA ne doit pas être administré tant que l'infection n'a pas été éliminée.
• +Tumeurs malignes
• +L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par STELARA ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir chapitre «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• +Aucune étude évaluant STELARA n'a été réalisée chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes. La prudence est requise lorsque l'administration de STELARA est envisagée chez des patients avec antécédents de tumeur maligne ou lorsque la poursuite du traitement par STELARA est envisagée après l'apparition d'une nouvelle tumeur maligne.
• +Tous les patients, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par PUVAthérapie doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un cancer cutané non mélanomateux (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Un cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a été observé lors du programme de développement clinique auquel 3523 patients traités par STELARA ont pris part. Un patient ayant reçu 12 doses de STELARA sur une période de deux ans environ a commencé à souffrir de céphalées, de crampes musculaires et de confusion mentale. Suite à cela, l'administration d'injections de STELARA a été suspendue et le patient s'est totalement rétabli grâce à un traitement adapté.
• +Le SLPR est une maladie neurologique qui n'est pas causée par une démyélinisation ou un agent connu. Le SLPR peut être accompagné de céphalées, crampes musculaires, confusion mentale et troubles de la vision. Le SLPR a été mis en relation avec les conditions suivantes: pré-éclampsie, éclampsie, hypertonie aiguë, cytostatiques et immunosuppresseurs. Des cas mortels ont été rapportés.
• +En cas de suspicion de SLPR, le traitement par STELARA doit être arrêté et un traitement adapté doit être entrepris.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Après introduction sur le marché, des données d'études ont fait état de réactions d'hypersensibilité sévères incluant anaphylaxie et angio-œdème. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs jours après le traitement. En cas de choc anaphylactique ou autre réaction d'hypersensibilité sévère, un traitement adapté doit être entrepris et le traitement par STELARA doit être arrêté (voir «Effets indésirables» - «Réactions d'hypersensibilité»).
• +Immunisations
• +L'influence de STELARA sur la réponse vaccinale n'est pas encore connue. Les vaccins standards recommandés doivent donc, dans la mesure du possible, être administrés avant le début du traitement.
• +Au cours du traitement par STELARA, aucun vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs ne doit être administré (par exemple; le bacille de Calmette-Guérin [BCG]).
• +Il n'existe aucune donnée concernant la transmission secondaire d'infections par vaccins actifs chez les patients sous STELARA. En raison du risque potentiel de propagation d'agents infectieux par des personnes vivant dans le même foyer que le patient ou par d'autres personnes en contact direct avec lui ainsi qu'en raison du risque de transmission au patient lui-même, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de certains vaccins actifs chez des personnes vivant dans le même foyer que des patients prenant STELARA ou chez d'autres personnes en contact direct avec ces patients.
• +En cas d'administration de vaccins inactifs au cours du traitement par STELARA, il se peut que la réponse immunitaire déclenchée soit insuffisante pour éviter une maladie.
• +Un traitement au long cours par STELARA ne réprime pas la réponse immunitaire humorale au polysaccharide du pneumocoque, ni aux vaccins antitétaniques (voir «Propriétés/Effets» - «Mécanisme d'action/Immunisations»), par rapport à des patients psoriasiques sans traitement systémique.
• +Un vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs peut être administré au plus tôt 15 semaines après l'injection de la dernière dose de STELARA.
• +Le traitement par STELARA peut être poursuivi au plus tôt 2 semaines après le vaccin. Pour toute information et conseil supplémentaire concernant l'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs après un vaccin, les médecins prescripteurs doivent consulter les caractéristiques du vaccin spécifique.
• +Sensibilité au latex
• +La protection de l'aiguille de la seringue contient du caoutchouc naturel (un dérivé de latex) qui peut entraîner des réactions allergiques chez les patients allergiques au latex.
• +Accompagnement thérapeutique au traitement immunosuppresseur, photothérapie et exposition au soleil intense
• +Lors des études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité de STELARA en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Lors des études sur le rhumatisme psoriasique, il n'est pas apparu que l'utilisation concomitante de MTX influence la sécurité ou l'efficacité de STELARA.
• +Dans les études sur la maladie de Crohn, l'administration simultanée d'immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n'a pas semblé influencer l'efficacité et la sécurité de STELARA.
• +Une prudence particulière est requise lorsqu'une utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de STELARA ou lorsqu'un passage d'autres immunosuppresseurs biologiques sont envisagés (voir «Pharmacocinétique» - «Populations particulières»).
• +Lors d'un passage à partir d'autres médicaments biologiques, il convient de veiller à des périodes de lavage (wash-out) suffisamment longues. Une utilisation simultanée d'autres médicaments biologiques n'est pas recommandée.
• +L'exposition excessive au soleil doit être évitée et les méthodes habituelles de protection solaire, y compris l'utilisation de crème solaire, doivent être appliquées.
• +Immunothérapie
• +STELARA n'a pas été étudié chez les patients traités par immunothérapie allergénique. STELARA pourrait avoir une influence sur ce type de traitement. La prudence est de mise chez les patients qui suivent ou ont suivi une immunothérapie allergénique dirigée plus particulièrement contre l'anaphylaxie.
• +Réactions cutanées sévères
• +Chez des patients atteints de psoriasis, la survenue d'une dermatite exfoliative (érythrodermie) a été rapportée après un traitement par l'ustekinumab (voir «Effets indésirables»). Un psoriasis érythrodermique, dont les symptômes ne peuvent pas être différenciés de ceux d'une dermatite exfoliative, peut se développer dans le cadre de l'évolution naturelle de la maladie chez les patients souffrant de psoriasis en plaques. Dans le cadre des examens de contrôle du psoriasis, les médecins doivent être attentifs à l'apparition de symptômes d'un psoriasis érythrodermique ou respectivement d'une dermatite exfoliative. En cas de survenue de symptômes correspondants, un traitement approprié doit être instauré. En cas de suspicion de réaction médicamenteuse, STELARA doit être arrêté.
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents (<18 ans)
• +Aucune étude spécifique relative à l'utilisation de STELARA n'a été menée sur ce groupe de patients.
• +Patients plus âgés (≥65 ans)
• +Au total, 310 patients des 5884 patients ayant été exposés à STELARA étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 69 patients atteints de rhumatisme psoriasique et 58 patients atteints de maladie de Crohn). Lors d'études cliniques, aucune différence notable due à l'âge n'a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu'aucune différence n'ait été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n'est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Interactions
• +Aucune étude des interactions n'a été réalisée chez l'homme (voir «Pharmacocinétique» - «Interactions»).
• +Aucun vaccin actif ne doit être administré en même temps que STELARA (voir «Mises en garde et précautions» - «Immunisations»).
• +La sécurité et l'efficacité de STELARA en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de STELARA est envisagée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas assez de données concernant l'utilisation de l'ustekinumab chez la femme enceinte. Les études expérimentales réalisées sur les animaux ne permettent pas de démontrer d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• +On ignore si l'administration de STELARA pendant la grossesse peut nuire au fœtus ou porter atteinte à la fertilité. STELARA doit uniquement être utilisé pendant la grossesse lorsque cela est clairement nécessaire. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STELARA pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception éprouvées pendant et jusqu'à 15 semaines après le terme du traitement.
• +Allaitement
• +Il n'est pas formellement prouvé que l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Les études expérimentales réalisées sur les animaux indiquent que l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel. Il n'est pas prouvé que l'ustekinumab est absorbé de manière systémique en cas d'administration orale. Comme de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et du fait de possibles effets secondaires de l'ustekinumab sur le nourrisson allaité, il convient de considérer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par STELARA pour la mère, lors de la prise de décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par STELARA.
• +Fertilit��
• +Les effets de STELARA sur la fertilit�� humaine n'a pas fait l'objet d'études. Une étude de toxicité chez des souris n'a pas mis en évidence d'effets indésirables au niveau des paramètres de la fertilit�� des femelles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +Données d'études cliniques chez l'adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique et maladie de Crohn)
• +Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l'exposition à STELARA lors de 12 études contrôlées de phase 2 et de phase 3 menées sur 5844 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et 1749 atteints de la maladie de Crohn).
• +Celles-ci englobent des expositions à STELARA durant au moins 6 mois ou 1 an dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques (4105 resp. 2846 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique ou de maladie de Crohn), ainsi que des expositions durant au moins 4 ou 5 ans (1482 resp. 838 patients atteints de psoriasis).
• +Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn relatives à STELARA ont été l'apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité de STELARA était comparable chez les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn.
• +Le tableau 2 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.
• +Les effets indésirables sont indiqués par fréquence, conformément à la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10),
• +fréquents (≥1/100, <1/10),
• +occasionnels (≥1/1'000, <1/100),
• +rares (≥1/10'000, <1/1'000),
• +très rares (≤1/10'000),
• +inconnu (non estimable sur la base des données disponibles).
• +Tableau 2: récapitulatif des effets indésirables observés
• +Infections et infestations Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
• +Occasionnels: cellulite, infections dentaires, herpes zoster, infections virales des voies respiratoires supérieures, infection fongique vulvovaginale.
• +Système immunitaire Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (y compris éruption cutanée, urticaire)*.
• +Rares: réactions graves (y compris anaphylaxie, angio-œdème).
• +Troubles psychiatriques Occasionnels: dépressions.
• +Troubles du système nerveux Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Organes respiratoires Fréquents: douleurs oropharyngées.
• +Occasionnels: nez bouché.
• +Troubles gastro-intestinaux Fréquents: diarrhées, nausées, vomissements.
• +Troubles cutanés Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: acné, psoriasis pustuleux, exfoliation cutanée.
• +Rares: dermatite exfoliative (érythrodermie).
• +Système musculo-squelettique Fréquents: maux de dos, douleurs musculaires, arthralgies.
• +Troubles généraux et réactions au site d'injection Fréquents: fatigue, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection.
• +Occasionnels: réactions au site d'injection (par ex. hémorragie, hématome et irritation, induration, gonflement et prurit), asthénie.
• -* berichtet nach der Markteinführung.
• -Infektionen
• -In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten betrug die Infektionsrate 1,38 je Follow-up-Patientenjahr bei Patienten, die STELARA erhalten hatten und 1,35 bei Placebo-Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden, mit einer Häufigkeit von 0,03 je Follow-up-Patientenjahr auf (27 schwerwiegende Infektionen in 829 Follow-up-Patientenjahren) und bei Placebo-Patienten mit einer Häufigkeit von 0,03 (11 schwerwiegende Infektionen je 385 Follow-up-Patientenjahre) (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Infektionen»).
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien (repr��sentiert durch 10953 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 0,99 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis-Studien und 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,91 je Follow-up-Patientenjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Perinanalabzess, Zellulitis, Pneumonie, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0,02 je Follow-up-Patientenjahr (178 schwerwiegende Infektionen in 10953 Follow-up-Patientenjahren).
• -Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose.
• -Maligne Tumore
• -In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,12 je 100 Follow-up-Patientenjahre gegenüber 0,26 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0,48 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,52 je 100 Patientenjahre.
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien (repr��sentiert durch 10935 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien, 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis- und 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,53 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten.
• -Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0,87 [95%-Konfidenzintervall: 0,66; 1,14], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (4:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs waren Prostatakrebs, Melanom, kolorektaler Krebs, und Brustkrebs.
• -Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen
• -Subkutane Verabreichung
• -Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu STELARA kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria.
• -Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödema berichtet.
• -Intravenöse Verabreichung
• -In Studien zur Induktionstherapie bei Morbus Crohn wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,4% der 466 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 2,6% der 470 mit der empfohlenen STELARA-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten weniger als 8% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab. In klinischen Studien bei Morbus Crohn entwickelten weniger als 3% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.
• -Es bestand kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC05
• -Wirkungsmechanismus
• -Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivit��t von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL-12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörpervermittelten Zytotoxizität der IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren exprimierenden Zelle beiträgt.
• -Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T-Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivit��t der Psoriasis.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn sind die Konzentrationen von IL-12 und IL-23 im Darm und in den Lymphknoten erhöht. Es wurden deutliche Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und genetischen Polymorphismen in den Genen für IL23R und IL12B festgestellt, was auf eine mögliche kausale Rolle der IL-12/23-Signalisierung bei der Krankheit hindeutet. Diese Annahme stützt sich auch auf pr��klinische Daten aus Mausmodellen für entzündliche Darmerkrankung, aus denen hervorgeht, dass eine IL-12/23-Signalisierung für die Schädigung von Darmgewebe erforderlich ist. IL-12 und IL-23 sind bei der Aktivierung von Th1 und Th17 Zellen beteiligt und damit für erhöhte systemische und mukosale Konzentrationen von IFNγ, IL-17A und TNFα mitverantwortlich. Dadurch wird die chronische Darmentzündung und Epithelzellschädigung unterhalten.
• -Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.
• -Immunisierungen
• -Während der Verlängerungsphase einer Phase-3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit STELARA behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde.
• -96,6% der STELARA-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar.
• -Bei den mit STELARA behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0,1 IU/ml) gegen Tetanus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Plaque Psoriasis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien der Phase III an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt.
• -Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. 55,4% der Patienten in PHOENIX 1 und 55,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatten vorherige Exposition gegenüber konventioneller systemischer Therapie und 51,2% der Patienten in PHOENIX 1 und 37,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatte eine vorherige Exposition gegenüber einer biologischen Therapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12.
• -Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75).
• -Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionaire, WLQ).
• +* rapportées après la mise sur le marché.
• +Infections
• +Lors d'études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par STELARA et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, le taux d'infection était de 1,38 par année-patient de suivi chez les patients recevant STELARA et de 1,35 chez les patients recevant un placebo. Des infections graves survenaient chez les patients traités par STELARA à une fréquence de 0,03 par année-patient de suivi (27 infections graves sur 829 années-patients de suivi) et à une fréquence de 0,03 pour les patients recevant un placebo (11 infections graves pour 385 années-patients de suivi) (voir chapitre «Mises en garde et précautions» - «Infections»).
• +Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn (repr��sentant 10 953 années-patients d'exposition chez 5884 patients et un suivi médian de 0,99 année; 3,2 années pour les études sur le psoriasis, 1,0 année pour les études sur le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn), le taux d'infection chez les patients traités par STELARA était de 0,91 par année-patient de suivi et celui des infections graves de 0,02 par année-patient de suivi (178 infections graves sur 10 953 années-patients de suivi); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par STELARA, ont été rapportés des cas d'abcès périanal, de cellulite, de pneumonie, de diverticulite, de gastroentérite et d'infection virale.
• +Chez les patients atteints de tuberculose latente, recevant également de l'isoniazide, aucun cas de développement de tuberculose n'a été observé au cours des études cliniques.
• +Tumeurs malignes
• +Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn, l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par STELARA était de 0,12 pour 100 années-patients de suivi contre 0,26 pour les patients recevant un placebo.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,48 pour 100 années-patients pour les patients traités par STELARA et de 0,52 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique (repr��sentant 10 935 années-patients d'exposition chez 5884 patients et un suivi médian de 1,0 année; 3,2 années pour les études sur le psoriasis, 1,0 année pour les études sur le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour la maladie de Crohn), l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,53 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA.
• +L'incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,87 [intervalle de confiance à 95%: 0,66; 1,14], corrigée pour l'âge, le sexe et l'ethnie, et elle est comparable à l'incidence rapportée chez des patients traités par STELARA.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,49 pour 100 années-patients de suivi chez les patients traités par STELARA. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (4:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l'âge, le sexe et l'ethnie).
• +Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le mélanome, le cancer colorectal et le cancer du sein.
• +Réactions d'hypersensibilité et réactions à la perfusion
• +Injection sous-cutanée
• +Lors des phases contrôlées des études cliniques de STELARA sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 1% des patients a développé un exanthème ou de l'urticaire.
• +Des réactions d'hypersensibilité graves, dont des anaphylaxies et des angio-œdèmes, ont été rapportées depuis la commercialisation.
• +Perfusion intraveineuse
• +Dans les études sur le traitement d'induction lors de maladie de Crohn, aucun cas d'anaphylaxie, ni d'autre réaction grave à la perfusion n'a été rapporté. Au cours de ces études, 2,4% des 466 patients du groupe placebo et 2,6% des 470 patients traités par la dose recommandée de STELARA ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l'heure qui a suivi cette dernière.
• +Immunogénicité
• +Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, moins de 8% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab. Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie de Crohn, moins de 3% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab.
• +Il n'existait pas de lien reconnaissable entre le développement des anticorps et une quelconque réaction au site d'injection. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l'efficacité tendait à être inférieure; la présence d'anticorps n'exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d'anticorps neutralisants.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Des doses individuelles intraveineuses de 6 mg/kg max. ont été administrées sans qu'aucune toxicité limitant la dose ne soit observée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe de réaction indésirable chez le patient et d'entreprendre sans délai une thérapie symptomatique adéquate.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC05
• +Mécanisme d'action
• +L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe l'activit�� de l'IL-12 et de l'IL-23 humains en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules exprimant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23.
• +L'IL-12 et l'IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. L'IL-12 stimule les cellules tueuses naturelles (NK), contribue de manière déterminante à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T auxiliaire de type 1 (Th1) et stimule la production d'interféron gamma (IFNγ). L'IL-23 induit la voie des lymphocytes T auxiliaires de type 17 (Th17) et favorise la sécrétion d'IL-17A, IL-21 et IL-22. La peau et le sang de patients atteints de psoriasis contiennent des concentrations accrues d'IL-12 et d'IL-23. Les concentrations d'IL-12/23p40 dans le sérum de patients atteints de rhumatisme psoriasique sont plus élevées que dans le sérum de patients sains, ce qui suggère que l'IL-12 et l'IL-23 jouent un rôle dans la physiopathologie des affections inflammatoires psoriasiques. Le polymorphisme génétique des gènes IL23A, IL23R et IL-12B entraîne une sensibilité accrue à l'égard de ces maladies. L'IL-12 et l'IL-23 sont fortement exprimées dans les lésions cutanées psoriasiques et l'induction de l'IFNγ médiée par l'IL-12 est corrélée à l'activit�� du psoriasis.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations de l'IL-12 et de l'IL-23 sont augmentées dans l'intestin et dans les ganglions lymphatiques. Des associations nettes ont été observées entre la maladie de Crohn et des polymorphismes génétiques des gènes codant pour l'IL23R et l'IL12B, ce qui suggère une relation de causalité possible avec la signalisation IL-12/23 dans la maladie. Cette hypothèse se fonde aussi sur des données pr��cliniques provenant de modèles de souris pour les maladies intestinales inflammatoires, dont il ressort qu'une signalisation IL-12/23 est nécessaire au développement de lésions dans le tissu intestinal. L'IL-12 et l'IL-23 sont impliquées dans l'activation des cellules Th1 et Th17 et donc dans l'augmentation des concentrations systémiques et mucosales de l'IFNγ, de l'IL-17A et du TNFα, entretenant ainsi l'inflammation chronique de l'intestin et les lésions des cellules épithéliales.
• +En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, STELARA exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique et sur la maladie de Crohn par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
• +Immunisations
• +Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par STELARA ont présenté des réponses en 'anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
• +96,6% des patients sous STELARA et 92,6% des patients du groupe témoin ont obtenu une augmentation au moins d'un facteur 2 des taux d'anticorps après l'immunisation par le vaccin antipneumococcique chez au moins 7 des 14 sérotypes de pneumocoques. La réponse en anticorps était comparable dans les deux groupes pour les 14 sérotypes testés.
• +100% des patients sous STELARA et de ceux du groupe témoin ont atteint le seuil protecteur au niveau des taux d'anticorps antitétaniques (≥0,1 UI/ml).
• +Efficacité clinique
• +Psoriasis en plaques
• +La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées au cours de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur 1996 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (PHOENIX 1 et PHOENIX 2).
• +Les patients des deux études présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte SCA (Body Surface Area, BSA) correspondant à ≥10% et un score PASI de ≥12. Ils étaient également candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. 55,4% des patients de PHOENIX 1 et 55,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à une thérapie systémique conventionnelle et 51,2% des patients de PHOENIX 1 et 37,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à un traitement biologique. Aucun accompagnement thérapeutique antipsoriasique n'était autorisé pendant l'étude, à l'exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et l'aine après la semaine 12.
• +Le critère d'évaluation primaire des deux études était la part des patients, présentant, en semaine 12, une amélioration de ≥75% du score PASI (PASI 75) par rapport à la valeur initiale.
• +Les critères d'évaluation secondaires de PHOENIX 1 étaient l'évaluation du médecin (Physician's Global Assessment, PGA), l'indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI), le SF-36 (un questionnaire de santé), l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI) et l'échelle visuelle analogique du prurit (EVA prurit). Pour PHOENIX 2, il s'agissait de la PGA, du DLQI, de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et d'un questionnaire sur la limitation des capacités de travail (Work Limitations Questionaire, WLQ).
• -PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern.
• -STELARA-Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen.
• -Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen)
• -Um den therapeutischen Nutzen der STELARA-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit STELARA alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet.
• -Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut STELARA gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat.
• -Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen)
• -In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst.
• -Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen.
• -Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet.
• +PHOENIX 1 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 766 patients souffrant de psoriasis en plaques et l'efficacité du traitement d'entretien administré toutes les 12 semaines chez des patients présentant une réponse PASI 75.
• +Les patients STELARA, randomisés pour recevoir un traitement par STELARA, ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines.
• +Traitement d'entretien (toutes les 12 semaines)
• +Pour évaluer les bienfaits thérapeutiques du traitement d'entretien par STELARA, les patients randomisés initialement dans le groupe STELARA et présentant une réponse PASI 75 aux semaines 28 et 40, ont été à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par STELARA toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement).
• +Le traitement par STELARA a été à nouveau administré selon son schéma posologique d'origine aux patients re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40, dès qu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50% de l'amélioration de leur score PASI obtenu à la semaine 40.
• +Ajustement de l'intervalle de dosage (toutes les 8 semaines)
• +À la semaine 28, le traitement a été arrêté chez les patients ne présentant pas de réponse, et les intervalles de dosage ont été ajustés à 8 semaines chez les patients présentant une réponse partielle au traitement (patients présentant une amélioration du score PASI de ≥50%, mais <75% par rapport à la valeur initiale).
• +Pour les patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28, et une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 (patients présentant une amélioration <50% du score PASI par rapport à la valeur initiale), l'intervalle de dosage a été ajusté à 8 semaines.
• +Tous les patients ont été suivis pendant au moins 76 semaines après la première administration du médicament à l'étude.
• -PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet.
• -Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2
• -Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis).
• -Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2
• -In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit STELARA behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2
• - W12 (2 Injektionen) W28 (3 Injektionen)
• +PHOENIX 2 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 1230 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients randomisés pour recevoir un traitement par STELARA ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis une autre dose en semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16. Les patients ont été suivis jusqu'à la semaine 52.
• +Caractéristiques de la maladie à l'inclusion: PHOENIX 1 et 2
• +Lors de ces deux études, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion ont en général été similaires pour tous les groupes traités, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l'inclusion ≥20 et un score DLQI (indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (PHOENIX 1) et un quart (PHOENIX 2) des patients ont présenté un rhumatisme psoriasique (RP).
• +Efficacité constatée avec PHOENIX 1 et 2
• +Dans les deux études, le nombre de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 était significativement plus élevé dans le groupe de patients traités par STELARA selon la randomisation que dans celui des patients ayant reçu un placebo (p <0,001).
• +Tableau 3: récapitulatif de la réponse clinique au cours des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2
• + S12 (2 injections) S28 (3 injections)
• -Anzahl der randomisierten Patienten in Woche 0 255 255 256 250 243
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)
• -Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)
• -DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) -0,6±5,97 (252) -8,0±6,87 (254)a -8,7±6,47 (249)a -8,1±7,23 (249) -9,6±7,17 (241)
• -NAPSI % Verbesserung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) 11,8±51,09 (174) 26,7±56,80 (182)a 24,9±48,90 (184)a 46,5±47,41 (179)b 48,7±45,58 (181)b
• +Nombre de patients randomisés en semaine 0 255 255 256 250 243
• +Réponse PASI 50, N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)
• +Réponse PASI 75, N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)
• +Selon PGA blanchi ou minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)
• +Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) -0,6 ± 5,97 (252) -8,0 ± 6,87 (254)a -8,7 ± 6,47 (249)a -8,1±7,23 (249) -9,6±7,17 (241)
• +% d'amélioration du score NAPSI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) 11,8±51,09 (174) 26,7±56,80 (182)a 24,9±48,90 (184)a 46,5±47,41 (179)b 48,7±45,58 (181)b
• -Anzahl der randomisierten Patienten 410 409 411 397 400
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)
• -Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)
• -DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) -0,5±5,66 (400) -9,3±7,12 (401)a -10,0±6,67 (402)a -9,5±7,26 (394)b -10,3±6,96 (399)b
• +Nombre de patients randomisés 410 409 411 397 400
• +Réponse PASI 50, N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)
• +Réponse PASI 75, N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)
• +Selon PGA blanchi ou minimal N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)
• +Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) -0,5 ± 5,66 (400) -9,3 ± 7,12 (401)a -10,0 ± 6,67 (402)a -9,5±7,26 (394)b -10,3±6,96 (399)b
• -a p<0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo.
• -b in Woche 24.
• -Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg STELARA) ebenfalls signifikant.
• -Ansprechen im Zeitverlauf
• -In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den STELARA-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen.
• -Wirksamkeit in den Subgruppen
• -Die Wirksamkeit von STELARA war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Cyclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001).
• -In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg.
• -Erhaltungstherapie
• -In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden STELARA-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu-randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu-randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder.
• -Anpassung des Dosierungsintervalls
• -In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen.
• -Wirksamkeit der Wiederbehandlung
• -In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, STELARA entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit STELARA hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten.
• -ACCEPT- Studie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Cyclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen.
• -Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten).
• -Auch betreffend verschiedenen sekundären Endpunkten schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 4).
• -In Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI-75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie
• - Etanercept (50 mg 2× in der Woche) Ustekinumab (in Woche 0 und Woche 4)
• +a p <0,001 pour 45 mg ou 90 mg par rapport au placebo.
• +b à la semaine 24.
• +D'autres critères d'évaluation secondaires, parmi lesquels SF-36, HADS, WLQ et EVA prurit, se sont également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement (45 mg ou 90 mg de STELARA).
• +Réponse dans le temps
• +Au cours de l'étude PHOENIX 1, un taux de réponse clinique significativement supérieur (PASI 50) a été observé dès la semaine 2, ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie (DLQI) par rapport au placebo (p <0,001). La réponse maximale dans les groupes de traitement à 45 mg et 90 mg de STELARA a généralement été atteinte à la semaine 24 au cours de PHOENIX 1. 76% des patients du groupe à 45 mg et 85% des patients du groupe à 90 mg ont alors atteint PASI 75 et ces taux de réponses ont généralement été maintenus jusqu'à la semaine 36.
• +Efficacité dans les sous-groupes
• +L'efficacité de STELARA par rapport au placebo dans les sous-groupes (définis par rapport aux caractéristiques à l'inclusion, caractéristiques cliniques de la maladie [y compris les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique] et à la prémédication [y compris les patients présentant une réponse insuffisante, une intolérance ou une contre-indication aux thérapies systémiques, parmi lesquelles la cyclosporine, le méthotrexate et la PUVAthérapie]) a été examinée de manière significative (p <0,001).
• +Lors d'une analyse prédéterminée de l'efficacité en fonction du poids corporel, aucun modèle de réponse concordant n'a pu être démontré chez les patients ≤100 kg. Chez les patients d'un poids >100 kg, la dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace, bien que les taux de réponse PASI 75 des patients recevant une dose de 90 mg étaient plus élevés que pour ceux recevant une dose de 45 mg.
• +Traitement d'entretien
• +Pendant l'étude PHOENIX 1, en semaine 40, 162 patients présentant une réponse PASI 75 ont été randomisés pour recevoir un traitement par STELARA (dose toutes les 12 semaines) et 160 ont été randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. arrêt du traitement). Le maintien de la réponse PASI 75 s'est révélé significativement supérieur chez les patients ayant suivi le traitement durablement par rapport à ceux ayant arrêté le traitement (p <0,001). Pour les deux dosages de STELARA, des résultats similaires ont été observés. En semaine 52, 89% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 63% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. pour lesquels le traitement avait été arrêté) (p <0,001). En semaine 76 (après 18 mois), 84% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 19% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). Après 3 ans (semaine 148), 82% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75. Après 5 ans (semaine 244), 80% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75.
• +Ajustement de l'intervalle de dosage
• +Au cours de PHOENIX 1, environ 40 à 50% des patients, présentant une réponse partielle au traitement toutes les 12 semaines en semaine 28, ont atteint une réponse PASI 75 après ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 52. Une proportion comparable de patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28 et montrant une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 a atteint une réponse PASI 75 après l'ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines.
• +Efficacité de la reprise du traitement
• +Au cours de PHOENIX 1, STELARA a été administré, selon le schéma de traitement original, aux patients pour lesquels le traitement avait été arrêté, dès qu'une perte minimale de 50% de leur amélioration PASI a été observée. La reprise du traitement par STELARA a eu pour conséquence que 71% des patients évalués dans les 8 semaines et 85% des patients évalués dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement ont à nouveau atteint une réponse PASI 75.
• +Étude ACCEPT
• +La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept ont été comparées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre traitement actif (ACCEPT). Les patients participants avaient au moins 18 ans, présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte correspondant à 10% minimum, présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12 et un score PGA (Physician's Global Assessment) ≥3 et avaient été proposés pour une photothérapie ou une thérapie systémique. Soit les patients ne répondaient pas de manière suffisante à une thérapie par cyclosporine, par méthotrexate (MTX) ou par PUVAthérapie, soit ils présentaient une intolérance ou une contre-indication thérapeutique. En tout, 903 patients ont participé à l'étude.
• +L'étude ACCEPT a comparé l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept et analysé la sécurité de l'ustekinumab et de l'étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La partie active contrôlée de l'étude a duré de la semaine 0 à la semaine 12. Pendant cette période, les patients ont été randomisés et un traitement par 50 mg d'étanercept deux fois par semaine, par 45 mg d'ustekinumab en semaine 0 et 4 ou encore par 90 mg d'ustekinumab aux semaines 0 et 4 leur a été administré. L'étude avait pour but de contrôler l'efficacité sur les 12 premières semaines de traitement d'une dose d'ustekinumab par rapport à l'étanercept s'agissant du critère 'd'évaluation primaire (proportions de patients atteignant un PASI 75).
• +L'ustekinumab s'est avéré supérieur, également en ce qui concerne différents critères d'évaluation secondaires (voir le tableau 4).
• +Lors des analyses prédéterminées relatives à l'efficacité selon le poids corporel de l'étude ACCEPT, seule une amélioration minime de l'efficacité a été observée chez les patients ≤100 kg lors de l'administration de doses de 90 mg d'ustekinumab. Chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des taux de réponse PASI 75 plus élevés ont été enregistrés lors de l'administration de doses de 90 mg, par rapport à ceux observés avec des doses de 45 mg (voir tableau 4).
• +Tableau 4: récapitulatif de la réponse clinique en semaine 12 de l'étude ACCEPT
• + Étanercept (50 mg 2× par semaine) Ustekinumab (en semaine 0 et 4)
• -Anzahl der randomisierten Patienten, N 347 209 347
• -PASI Ansprechen
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) = primärer Endpunkt 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a
• -PASI 90 Ansprechen, N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a
• -PASI 100 Ansprechen, N (%) 22 (6%) 25 (12%) 74 (21%)a
• -PGA abgeklungen oder minimal, N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a
• -PASI 75 Ansprechen nach Gewicht
• +Nombre de patients randomisés, N 347 209 347
• +Réponse PASI
• +Réponse PASI 50, N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a
• +Réponse PASI 75, N (%) = critère d'évaluation primaire 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a
• +Réponse PASI 90, N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a
• +Réponse PASI 100, N (%) 22 (6%) 25 (12%) 74 (21%)a
• +PGA blanchi ou minimal, N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a
• +Réponse PASI 75 en fonction du poids
• -PASI 75 Ansprechen; N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)
• +Réponse PASI 75; N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)
• -PGA abgeklungen oder minimal nach Gewicht
• +Réponse PASI 75, N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)
• +PGA blanchi ou minimal en fonction du poids
• -PGA Ansprechen, N (%) 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%)
• +Réponse PGA, N (%) 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%)
• -PGA Ansprechen, N (%) 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%)
• +Réponse PGA, N (%) 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%)
• -a p<0,001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept.
• -b p=0,012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept.
• -Klinische Wirksamkeit – Psoriasis-Arthritis (PsA)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit STELARA 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamtscores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert.
• -In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis-Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt.
• -In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF) α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen.
• -Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0,5%, N=5). Über 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf.
• -In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 5). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höher Anteil von Patienten (p = NS) in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 5);
• -Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 5 gezeigt.
• -Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Das ACR-20-, -50- und -70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht.
• -Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten.
• -In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg STELARA behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten.
• -Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der STELARA-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivit��t bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 5: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten
• +a p <0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg par rapport à l'étanercept.
• +b p= 0,012 pour ustekinumab 45 mg par rapport à l'étanercept.
• +Efficacité clinique – rhumatisme psoriasique (RP)
• +La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (PSUMMIT I et PSUMMIT II). Les patients ont été randomisés pour être traités par STELARA 45 mg, 90 mg ou par un placebo, administré sous forme d'injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Le critère d'évaluation primaire était la réduction des signes et des symptômes cliniques du rhumatisme psoriasique (RP), mesurée en pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient les modifications enregistrées par rapport aux valeurs initiales au Disability Index du Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), du PASI 75, de l'ACR 50, de l'ACR 70 et du score radiologique global des mains et des pieds à la semaine 24. Les données concernant l'efficacité ont été documentées et analysées jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
• +Ces études ont inclus 927 patients adultes (≥18 ans) (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥5 articulations gonflées et ≥5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Au cours de ces études, l'utilisation de méthotrexate était autorisée mais pas exigée. Environ 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤25 mg/semaine). Dans le cadre de PSUMMIT I et PSUMMIT II, respectivement 80% et 86% des patients ont été précédemment traités par DMARD.
• +Dans l'étude PSUMMIT I, les patients ayant été traités par un facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avant la première dose du médicament à l'étude ont été exclus. Dans l'étude PSUMMIT II, la majorité des patients (58%, n=180) a été précédemment traitée par un ou plusieurs anti-TNF-α pendant au moins 8 semaines (14 semaines pour l'infliximab) ou avaient par le passé arrêté ce traitement à un moment quelconque pour cause d'intolérance. Parmi les patients préalablement traités par un anti-TNFα, plus de 70% avaient arrêté ce traitement pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance.
• +Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, y compris la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%, N=362), la spondylite avec arthrite périphérique (28%, N=255), l'arthrite périphérique asymétrique (21%, N=193), l'arthrite interphalangienne distale (AID) (12%, N=112) et l'arthrite mutilante (0,5%, N=5). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite au début du traitement.
• +Dans les deux études, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients du groupe sous STELARA 45 mg et 90 mg a obtenu une réponse ACR 20 et ACR 50 en semaine 24 (cf. tableau 5). Dans le cadre de PSUMMIT I, une proportion de patients significativement plus importante et dans l'étude PSUMMIT II une proportion de patients numériquement plus importante de patients (p = NS) des groupes STELARA 45 mg et 90 mg ont obtenu une réponse ACR-70, par rapport au placebo (cf. tableau 5);
• +Les principaux résultats concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 5.
• +La réponse ACR-20 était déjà perceptible dès la semaine 4 et les taux de réponse ACR20/50/70 ont atteint un maximum aux semaines 20 et 24. La réponse ACR-20, -50 et -70 s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (PSUMMIT I et PSUMMIT II), respectivement jusqu'à la semaine 100 (PSUMMIT I). Dans PSUMMIT I, la réponse ACR-20 à la semaine 100 était de 57% sous 45 mg et de 64% sous 90 mg. Dans PSUMMITII, la réponse ACR-20 à la semaine 52 était de 47% sous 45 mg et de 48% sous 90 mg.
• +La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) ou une rémission DAS28-CRP était également significativement plus importante en semaine 24 dans les groupes STELARA, par rapport au groupe placebo. Il y avait une exception en matière de rémission DAS28-CRP dans le groupe de l'étude PSUMMIT II traité par 45 mg de STELARA. Le DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
• +Dans les deux études, par rapport au groupe sous placebo, la proportion de patients psoriasiques avec une surface corporelle atteinte par le psoriasis de ≥3% au début de l'étude et présentant une amélioration de l'évaluation PASI de ≥75% à la semaine 24 était significativement plus importante dans les groupes traités par STELARA 45 mg ou 90 mg. La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100.
• +Une plus grande proportion de patients traités par STELARA, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont montré, à la semaine 24, une amélioration du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath pour l'évaluation de l'activit�� de la maladie en cas de spondylarthrite ankylosante) comparé au groupe sous placebo.
• +Tableau 5: nombre de patients qui ont obtenu un ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, une rémission DAS28-CRP et un PASI 75 et PASI 90 à la semaine 24
• -Anzahl Randomizierter Patienten, N Placebo (N=206) 45 mg (N=205) 90 mg (N=204) Placebo (N=104) 45 mg (N=103) 90 mg (N=105)
• +Nombre de patients randomisés, N Placebo (N= 206) 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N= 104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105)
• -95% KI 17.1, 28.5 35.7, 49.2 42.6, 56.4 12.5, 27.9 34.1, 53.3 34.3, 53.3
• +IC 95% 17,1, 28,5 35,7, 49,2 42,6, 56,4 12,5, 27,9 34,1, 53,3 34,3, 53,3
• -95% KI 4.9, 12.6 19.0, 30.8 21.8, 34.1 1.9, 11.5 10.1, 24.8 14.8, 30.9
• -ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c
• -95% KI 0.3, 4.5 7.7, 16.7 9.4, 19.0 0.0, 6.1 1.9, 11.7 3.2, 13.9
• +IC 95% 4,9, 12,6 19,0, 30,8 21,8, 34,1 1,9, 11,5 10,1, 24,8 14,8, 30,9
• +ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%) c 9 (9%) c
• +IC 95% 0,3, 4,5 7,7, 16,7 9,4, 19,0 0,0, 6,1 1,9, 11,7 3,2, 13,9
• -95% KI 30.8, 44.0 49.3, 62.9 58.1, 71.3 21.9, 39.6 45.7, 64.9 41.9, 61.0
• -DAS28-Remission** 17 (8%) 42 (20%)a 40 (20%)a 4 (4%) 11 (11%)c 16 (15%)b
• -95% KI 4.5, 12.0 15.0, 26.0 14.2, 25.1 0.2, 7.5 4.7, 16.6 8.4, 22.1
• -Anzahl Patienten mit ≥3% BSA zum Studienbeginn, N 146 145 149 80 80 81
• +IC 95% 30,8, 44,0 49,3, 62,9 58,1, 71,3 21,9, 39,6 45,7, 64,9 41,9, 61,0
• +Rémission DAS28** 17 (8%) 42 (20%)a 40 (20%)a 4 (4%) 11 (11%)c 16 (15%)b
• +IC 95% 4,5, 12,0 15,0, 26,0 14,2, 25,1 0,2, 7,5 4,7, 16,6 8,4, 22,1
• +Nombre de patients avec BSA ≥3% à l'inclusion, N 146 145 149 80 80 81
• -95% KI 5.9, 16.0 49.2, 65.3 54.6, 70.2 0.2, 9.8 40.3, 62.2 44.7, 66.4
• +IC 95% 5,9, 16,0 49,2, 65,3 54,6, 70,2 0,2, 9,8 40,3, 62,2 44,7, 66,4
• -95% KI 0.1, 5.4 33.4, 49.4 35.7, 51.6 0.0, 7.9 20.0, 40.0 33.6, 55.3
• -Kombinierte PASI 75 und ACR 20 Response, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a
• -95% KI 1.8, 9.2 20.3, 34.9 33.7, 49.5 0.0, 5.9 20.0, 40.0 27.7, 48.9
• +IC 95% 0,1, 5,4 33,4, 49,4 35,7, 51,6 0,0, 7,9 20,0, 40,0 33,6, 55,3
• +Réponse combinée PASI 75 et ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a
• +IC 95% 1,8, 9,2 20,3, 34,9 33,7, 49,5 0,0, 5,9 20,0, 40,0 27,7, 48,9
• -** DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite.
• -Unter 45 mg bzw. 90 mg STELARA waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter STELARA beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die STELARA nach Vorbehandlung mit Anti-TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten.
• -Die Behandlung mit STELARA führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo.
• -Enthesitis und Daktylitis
• -Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg beobachtet.
• -In PSUMMIT II kam es unter STELARA 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p = NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen.
• -Radiologisches Ansprechen
• -Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte.
• -Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten Gesamt-vdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97 ± 3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden.
• -Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von STELARA auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen.
• -Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -Unter Behandlung mit STELARA ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten.
• -In den STELARA-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter STELARA in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten.
• -Klinische Wirksamkeit – Morbus Crohn
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 und ≤450) beurteilt. Das klinische Programm bestand aus 2 Studien mit 8-wöchiger, intravenöser Induktionstherapie (UNITI-1 und UNITI-2) und einer anschliessenden 44-wöchigen randomisierten Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (IM-UNITI), was insgesamt 52 Therapiewochen ausmacht.
• -An den Studien UNITI-1 und UNITI-2 nahmen insgesamt 1409 Patienten teil (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640). In beiden Studien war es zulässig, die Patienten gleichzeitig mit oralen 5-ASA-Verbindungen, Immunmodulatoren, (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) Kortikosteroiden und/oder Antibiotika zu behandeln. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 intravenöses STELARA in einer Dosis von entweder 130 mg STELARA oder ungefähr 6 mg/kg Körpergewicht (Tabelle 1) oder ein Placebo.
• -Der primäre Endpunkt war das klinische Ansprechen (definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um ≥100 Punkte oder als CDAI-Score <150) in Woche 6. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die klinische Remission (CDAI <150) und das klinische Ansprechen in Woche 8.
• -Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine Anti-TNFα-Vortherapie entweder nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Bei etwa 48% war 1 Anti-TNFα-Vortherapie und bei 52% waren 2 oder 3 Anti-TNFα-Vortherapien nicht erfolgreich gewesen (40,8% bzw. 10,4%). In dieser Studie wurde bei 29,1% der Patienten ein unzureichendes initiales Ansprechen (primäre Non-Responder) auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie festgestellt, 69,4% sprachen zunächst auf die Behandlung an, später jedoch nicht mehr auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie (sekundäre Non-Responder). 36,4% der Patienten vertrugen 1 oder mehr Anti-TNFα-Therapien nicht.
• -Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine herkömmliche Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.
• -Sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 wies in der mit STELARA behandelten Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebo-Gruppe ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission auf (Tabelle 6).
• -In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (~6 mg/kg) höher und länger anhaltend als in der Gruppe mit der Dosierung von 130 mg. Daher wird für die intravenöse Induktion die abgestufte Dosierung empfohlen.
• -Bei Patienten unter STELARA waren das klinischen Ansprechen und die Remission bereits in Woche 3 signifikant und verbesserten sich bis einschliesslich Woche 8 weiter.
• -Tabelle 6: Induktion des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission in UNITI-1* und UNITI-2**
• +** Les patients en rémission DAS28 sont ceux qui ont un score DAS28 de <2,6 lors d'une visite.
• +Sous STELARA 45 mg et 90 mg, dans chaque groupe de poids (≤100 kg et >100 kg), la réponse ACR et la réponse PASI étaient également plus importantes que sous placebo. La réponse observée sous STELARA était comparable, et ce, que les patients aient ou non reçu un traitement concomitant par MTX. Chez les patients qui ont reçu STELARA après un traitement antérieur par des anti-TNF-α, la réponse à la semaine 24 était également meilleure que celle enregistrée chez les patients du groupe placebo (réponse ACR-20 à la semaine 24 lors de l'administration de 45 mg et 90 mg: 37% (IC à 95%: 24,5, 48,9) et 34% (IC à 95%: 22,3, 46,7) contre 15% dans le groupe placebo (IC à 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52.
• +Par rapport au placebo, le traitement par STELARA a entraîné des améliorations significativement plus grandes de chacune des composantes ACR.
• +Enthésite et dactylite
• +Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite au début du traitement, une amélioration significative du score de l'enthésite et de la dactylite a été observée à la semaine 24 dans l'étude PSUMMIT I chez les groupes sous STELARA 45 mg et 90 mg par rapport au groupe placebo.
• +Dans l'étude PSUMMIT II, une amélioration significative du score de l'enthésite et une amélioration numérique du score de la dactylite (p = NS) ont été observées à la semaine 24 dans le groupe sous STELARA 90 mg comparé au groupe placebo. Dans les deux études, l'amélioration du score de l'enthésite et du score de la dactylite sont restées présentes jusqu'à la semaine 52, respectivement la semaine 100.
• +Réponse radiologique
• +Les lésions structurelles des mains et des pieds ont été exprimées par les modifications versus valeurs initiales du score global de van-der-Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour la PsA par l'évaluation additionnelle des articulations interphalangiennes distales (IPD) des mains. Une analyse intégrée a été réalisée sur les données combinées de 927 patients des deux études PSUMMIT I et PSUMMIT II.
• +L'ustekinumab a conduit à une réduction statistiquement significative versus placebo des taux de progression des lésions structurelles mesurées par les modifications à la semaine 24 versus valeurs initiales du score global modifié vdH-S (le score moyen ± écart-type était de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo contre 0,40 ± 2,11 resp. 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p <0,05) et 90 mg (p <0,001)). Cet effet reposait principalement sur l'étude PSUMMIT I dans laquelle étaient exclusivement inclus des patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα.
• +Cet effet était indépendant de l'administration concomitante de méthotrexate et il est resté présent jusqu'à la semaine 52 (analyse intégrée), resp. la semaine 100 (PSUMMIT I). Sur la base des données disponibles, un effet bénéfique de STELARA sur la progression des lésions structurelles n'est pas démontré chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par anti-TNFα.
• +Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
• +Les patients traités par STELARA ont montré une amélioration significative de la fonction physique à la semaine 24 (évaluée par le HAQ-DI). La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥0,3 du score HAQ-DI par rapport à la valeur initiale était également significativement plus importante dans les groupes sous STELARA en comparaison à ceux sous placebo. L'amélioration du HAQ-DI versus la valeur initiale s'est maintenue durant 52, resp. 100 semaines.
• +Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée à la semaine 24 dans les groupes sous STELARA comparés au groupe sous placebo et cet effet a persisté jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100. Dans l'étude PSUMMIT-II, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; évaluation fonctionnelle spécifique des traitements en cas d'affection chronique – fatigue importante) a été constatée à la semaine 24 sous STELARA comparé au placebo. Les améliorations des scores FACIT-F ont persisté jusqu'à la semaine 52.
• +Efficacité clinique – Maladie de Crohn
• +La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été examinées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées et contrôlées par placebo en double aveugle chez des patients adultes avec maladie de Crohn active modérée à sévère (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 et ≤450). Le programme clinique était constitué de 2 études incluant un traitement d'induction par voie intraveineuse sur 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2), suivies d'une étude randomisée de 44 semaines en traitement d'entretien par voie sous-cutanée (IM-UNITI), ce qui correspond donc à 52 semaines de traitement au total.
• +1409 patients (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) ont au total participé aux études UNITI-1 et UNITI-2. Il était possible dans les deux études de traiter les patients simultanément avec des préparations à base de 5-ASA per os, des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate), des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques. Les patients ont été randomisés et ont reçu à la semaine 0 soit 130 mg soit environ 6 mg/kg de poids corporel de STELARA par voie intraveineuse (tableau 1), soit un placebo.
• +Le critère primaire était la réponse clinique (définie par une réduction du score CDAI de ≥100 points ou par un score CDAI <150) à la semaine 6. Les critères secondaires comprenaient notamment la rémission clinique (CDAI <150) et la réponse clinique à 8 semaines.
• +Les patients d'UNITI-1 n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par anti-TNFα ou ne l'avaient pas supporté. Un traitement antérieur par anti-TNFα n'avait pas donné un résultat satisfaisant chez environ 48% d'entre eux, alors que 52% des patients n'avaient pas répondu de manière satisfaisante à 2 ou 3 traitements anti-TNFα antérieurs (40,8%, resp. 10,4%). Dans cette étude, on a constaté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires) à au moins un traitement anti-TNFα chez 29,1% des patients, tandis que 69,4% ont commencé par répondre au traitement avant que la réponse disparaisse ultérieurement à au moins 1 traitement anti-TNFα (non-répondeurs secondaires). 36,4% des patients n'ont pas toléré 1 ou plusieurs traitements anti-TNFα.
• +Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement classique (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient soient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).
• +Aussi bien dans UNITI-1 que dans UNITI-2, le groupe traité par STELARA comportait une proportion significativement supérieure de patients avec réponse clinique ou rémission clinique par rapport au groupe placebo (tableau 6).
• +Dans ces études d'induction, l'efficacité et la durée de l'effet du traitement rapportées dans le groupe sous dosage échelonné (~6 mg/kg) étaient supérieures à celles sous posologie de 130 mg. C'est la raison pour laquelle le schéma posologique échelonné est recommandé pour l'induction intraveineuse.
• +Chez les patients sous STELARA, la réponse clinique et la rémission étaient déjà significatives à la semaine 3 et elles se sont encore renforcées jusqu'à la semaine 8 comprise.
• +Tableau 6: Induction de la réponse clinique et de la rémission clinique dans UNITI-1* et UNITI-2**
• - Placebo N=247 Ustekinumab ~6 mg/Kg N=249 Placebo N=209 Ustekinumab ~6 mg/Kg N=209
• -Klinisches Ansprechen, Woche 6 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
• -Klinisches Ansprechen, Woche 8 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
• -Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
• + Placebo N=247 Ustekinumab ~6 mg/kg N=249 Placebo N=209 Ustekinumab ~6 mg/kg N=209
• +Réponse clinique, semaine 6 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
• +Réponse clinique, semaine 8 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
• +Rémission clinique, semaine 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
• -Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;
• -* Nach Scheitern von Anti-TNFα-Therapien
• -** Nach Scheitern herkömmlicher Therapien
• +La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission clinique est définie par un score CDAI <150;
• +* Après l'échec de traitements par anti-TNFα
• +** Après l'échec de traitements conventionnels
• -In der Studie zur Erhaltungstherapie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten evaluiert, die in Woche 8 der Induktion mit STELARA in UNITI-1 oder UNITI-2 ein klinisches Ansprechen zeigten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten für 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit 90 mg STELARA entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen, oder ein Placebo. Primärendpunkt war die klinische Remission, definiert als CDAI-Score <150 Punkte nach 44 Wochen.
• -In den mit STELARA behandelten Gruppen war der Anteil der Patienten mit klinischen Remission und klinischen Ansprechen in Woche 44 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 7). Bei Patienten mit einer niedrigeren systemischen Entzündungslast CRP ≤10 mg/l zu Beginn der Induktionstherapie oder zu Beginn der Erhaltungstherapie war die Wirksamkeit der Dosierung alle 12 Wochen ähnlich wie die der Dosierung alle 8 Wochen.
• -Tabelle 7: Klinisches Ansprechen und klinische Remission in IM-UNITI in Woche 44; (52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)
• - Placebo* N=131† 90 mg STELARA alle 8 Wochen N=128† 90 mg STELARA alle 12 Wochen N=129†
• -Klinische Remission 36% 53%a 49%b
• -Klinisches Ansprechen 44% 59%b 58%b
• -Kortikosteroid-freie klinische Remission 30% 47%a 43%
• -Anhaltende klinische Remission‡ 26% 46% 40%
• -Klinische Remission bei folgenden Patientensubgruppen:
• -Patienten in Remission zu Beginn der Erhaltungstherapie 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)
• -Patienten, die gegenüber einer Anti-TNFα-Therapie refraktär waren oder diese nicht vertrugen 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)
• -Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie gescheitert war, aber eine Anti-TNFα-Therapie angeschlagen hatte 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• -Patienten ohne Vorbehandlung mit Anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53)
• -Patienten mit CRP ≤10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec 36% (N=102) 55% (N=96) 51% (N=90)
• -Patientent mit CRP >10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec 34% (N=29) 30% (N=33) 58% (N=38)
• +Dans l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI), le suivi a porté sur 388 patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8 de l'induction par STELARA dans UNITI-1 ou UNITI-2. Les patients ont été randomisés et ont reçu pendant 44 semaines un traitement d'entretien sous-cutané de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par un score CDAI <150 après 44 semaines.
• +Dans les groupes traités par STELARA, la proportion des patients avec réponse clinique et avec rémission clinique à la semaine 44 était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (tableau 7). Chez les patients qui avaient une faible charge inflammatoire systémique (CRP ≤10 mg/l) au début de l'induction ou au début du traitement d'entretien, l'efficacité du schéma posologique toutes les 12 semaines était comparable à celle du schéma posologique toutes les 8 semaines.
• +Tableau 7: réponse clinique et rémission clinique dans IM-UNITI à la semaine 44; (52 semaines après le début de l'administration de la dose d'induction)
• + Placebo* N=131† 90 mg STELARA toutes les 8 semaines N=128† 90 mg STELARA toutes les 12 semaines N=129†
• +Rémission clinique 36% 53%a 49%b
• +Réponse clinique 44% 59%b 58%b
• +Rémission clinique sans corticostéroïdes 30% 47%a 43%
• +Rémission clinique persistante‡ 26% 46% 40%
• +Rémission clinique dans les populations de patients suivantes:
• +Patients en rémission au début du traitement d'entretien 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)
• +Patients réfractaires à un traitement par anti-TNFα ou ne l'ayant pas toléré 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)
• +Patients chez qui un traitement conventionnel a échoué, mais qui avaient répondu à un anti-TNFα 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• +Patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53)
• +Patients avec CRP ≤10 mg/l au début du traitement d'entretienc 36% (N=102) 55% (N=96) 51% (N=90)
• +Patients avec CRP >10 mg/l au début du traitement d'entretienc 34% (N=29) 30% (N=33) 58% (N=38)
• -Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;
• -* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden
• -† Patienten, die zu Beginn der Erhaltungstherapie ein klinisches Ansprechen auf STELARA erzielt hatten
• -‡ Definiert als klinische Remission in Woche 36, 40 und 44.
• +La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission est définie par un score CDAI <150;
• +* Le groupe placebo était formé de patients ayant répondu à STELARA et qui ont été randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien
• +† Patients ayant déjà présenté une réponse clinique à STELARA au début du traitement d'entretien
• +‡ Définie comme une rémission clinique aux semaines 36, 40 et 44.
• -c Posthoc-Analyse
• -In der Studie IM-UNITI war es möglich, die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen, sodass Patienten mit Verlust des Ansprechens auf STELARA bei Gabe alle 12 Wochen stattdessen die Behandlung im Abstand von 8 Wochen erhielten. 16 Wochen nach Anpassung der Dosierungshäufigkeit hatten 41,4% dieser Patienten eine klinische Remission erzielt.
• -Patienten, die auf die Induktionstherapie mit STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Studie zur Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Zeitpunkt des Verlustes des Ansprechens 90 mg STELARA subkutan alle 8 Wochen. 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen STELARA-Dosis hatten von diesen Patienten 70,6% ein klinisches Ansprechen und 39,2% eine klinische Remission erzielt.
• -Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. 8 Wochen später sprachen 50,5% dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach eine Mehrzahl (68,1%) in Woche 44 weiterhin an bzw. erreichte eine Remission (50,2%). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die bereits unter der Induktionstherapie auf STELARA angesprochen hatten.
• -Endoskopische Heilung der Mukosa
• -In einer Teilstudie wurden 252 Patienten hinsichtlich der endoskopischen Heilung der Mukosa untersucht. In Woche 8 nach Gabe einer intravenösen Induktions-Einzeldosis war der Rückgang der zum Studienbeginn Schleimhautentzündung, gemessen anhand des vereinfachten Scores für endoskopische Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), bei den mit STELARA behandelten Patienten grösser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (3,0 vs 0,7; p=0,009).
• -Indikatoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualit��t
• -Die Verbesserung der allgemeinen und krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde mithilfe dem Fragebogen IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), einem krankheitsspezifischen Instrument geprüft. In Woche 8 zeigte sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 ein höherer Anteil der mit STELARA behandelten Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung in diesem Score. Die Verbesserung des IBDQ Gesamtscores blieb bei den mit STELARA behandelten Patienten bis Woche 44 erhalten.
• -Pharmakokinetik
• +c Analyse post hoc
• +Il était possible dans l'étude IM-UNITI d'augmenter la fréquence des doses, si bien que les patients ayant perdu la réponse à STELARA sous schéma à une administration toutes les 12 semaines pouvaient être passés à des injections à intervalles de 8 semaines. 16 semaines après cette adaptation de la fréquence d'administration, 41,4% de ces patients ont atteint une rémission clinique.
• +Les patients ayant répondu au traitement d'induction de STELARA et randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien ont, à partir du moment de leur perte de réponse, reçu une injection sous-cutanée de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines. 16 semaines après avoir reçu leur première dose sous-cutanée de STELARA, 70,6% de ces patients ont présenté une réponse clinique et 39,2% d'entre eux ont atteint une rémission clinique.
• +Les patients des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 n'ayant pas répondu cliniquement à l'ustekinumab à la semaine 8 (476 patients) ont été inclus dans la partie non-randomisée de l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu à ce momen tune injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab. 8 semaines plus tard, 50,5% de ces patients ont répondu cliniquement au traitement et l'ont ensuite poursuivi avec des doses d'entretien toutes les 8 semaines. À la semaine 44, la majorité des patients ayant poursuivi le traitement par les doses d'entretien présentait toujours une réponse (68,1%) ou avait atteint une rémission (50,2%). Ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les patients qui avaient déjà présenté une réponse au traitement d'induction de STELARA.
• +Guérison endoscopique de la muqueuse
• +Dans le cadre d'une étude partielle, 252 patients ont été examinés pour apprécier la guérison endoscopique de la muqueuse. 8 semaines après la dose intraveineuse unique d'induction, le recul par rapport à l'examen en début d'étude de l'inflammation de la muqueuse, mesurée sur la base du score simplifié de l'activité endoscopique de la maladie de Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), était supérieur chez les patients sous STELARA à celui des patients du groupe placebo (3,0 vs 0,7; p=0,009).
• +Indicateurs de la qualit�� de vie liée à la santé
• +L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, générale et spécifique à la maladie, a été évaluée à l'aide du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un instrument spécifique à la maladie. À la semaine 8, la proportion des patients avec amélioration statistiquement et cliniquement significative selon ce score était supérieure, tant dans UNITI-1 que dans UNITI-2, dans le groupe STELARA. Chez les patients traités par STELARA, l'amélioration du score IBDQ global s'est maintenue jusqu'à la semaine 44.
• +Pharmacocinétique
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2%, bei Morbus Crohn Patienten auf 78,3% geschätzt.
• +La durée moyenne observée pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez un sujet expérimental sain était de 8,5 jours. Les valeurs tmax moyennes de l'ustekinumab après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou 90 mg chez les patients atteints de psoriasis étaient comparables à celles observées chez des sujets expérimentaux sains
• +La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis et à 78,3% chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
• -Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg.
• -Metabolismus
• -Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
• -Elimination
• -Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.
• -Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien.
• -Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe
• -Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfachoder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Es bestand keine erkennbare Akkumulation der Serumkonzentration von Ustekinumab im Zeitverlauf bei subkutaner Verabreichung alle 12 Wochen.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis 126 μg/ml. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab wurden mit Beginn der zweiten Erhaltungsdosis erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen) bzw. zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen). Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
• -Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik
• -Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Trough-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.
• -Besondere Populationen
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.
• -Niereninsuffizienz
• -Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
• -Leberinsuffizienz
• -Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
• -Sonstige Patientengruppen
• -Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAIDs und oralen Kortikosteroiden sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber anti-TNFα-Agenten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beeinflusst.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt.
• -In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsund Entwicklungstoxizität lassen die pr��klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen.
• -In tierexperimentellen Studien erhielten Affen 2mal wöchentlich Dosen, die bis zu ca. 45-fach höher waren als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll. Dies resultierte bei Affen in durchschnittlich 105-186mal höheren Serum-Spitzenspiegeln als bei Psoriasis Patienten nach subkutaner Injektion von 90 mg Ustekinumab alle 4 Wochen.
• -Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert.
• -Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als der wilde Maustyp. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivit��t dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers subkutan zweimal wöchentlich oder intravenös einmal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilit��t beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Zur Herstellung der Infusionslösung darf bei der Verdünnung nur eine 0,9% NaCl-Lösung verwendet werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -Die verdünnte Infusionslösung kann gegebenenfalls bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden. Nicht einfrieren. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung verwerfen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -Vor der subkutanen Verabreichung ist die STELARA-Injektionslösung in jeder Durchstechflasche/Fertigspritze optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen zu kontrollieren.
• -Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn fremde Schwebstoffe vorhanden sind.
• -STELARA enthält keine Konservierungsstoffe, daher dürfen ungebrauchte Arzneimittelreste in der Durchstechflasche/Spritze nicht verwendet werden und sind zu verwerfen.
• -Spritze, Nadel und Durchstechflasche dürfen keinesfalls wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -STELARA wird als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1) zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.
• -STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1,27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.
• -Ausführliche Anleitung zur Anwendung von STELARA siehe Packungsbeilage.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -STELARA 130 mg, Konzentrat liegt als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas zur Einmalverwendung vor. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.
• -Das Konzentrat ist klar, farblos bis hellgelb und enthält keine Konservierungsstoffe.
• -Herstellung der Infusionslösung - Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats:
• -STELARA 130 mg, Konzentrat muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung einer aseptischen Technik verdünnt und für die intravenöse Verabreichung vorbereitet werden.
• -1.Dosis und Anzahl der STELARA Durchstechflaschen ausgehend vom Körpergewicht des Patienten berechnen (siehe Tabelle 1, unter «Dosierung/Anwendung»). Jede 26-ml-Durchstechflasche von STELARA enthält 130 mg Ustekinumab. Das Konzentrat wird mit einer 0,9%iger Natriumchloridlösung in einem 250 ml-Infusionsbeutel verdünnt.
• -2.Aus dem 250 ml-Infusionsbeutel entnehmen Sie das Volumen an 0,9%iger Natriumchloridlösung, das dem Volumen des STELARA-Konzentrats entspricht (d.h. für 2 Durchstechflaschen STELARA Konzentrat 52 ml Natriumchloridlösung, für 3 Durchstechflaschen 78 ml, für 4 Durchstechflaschen 104 ml).
• -3.Geben Sie nun das Gesamtvolumen an STELARA-Konzentrat langsam in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• -4.Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Verfärbungen oder Fremdpartikel zu sehen sind.
• -5.Nur ein Infusionsbesteck mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit niedriger Proteinbindung verwenden (Porengrösse 0,2 Mikrometer).
• -6.STELARA darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
• -7.Die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde hinweg verabreichen. Die verdünnte Infusionslösung kann vor der Infusion bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• -8.Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Infusionslösung bzw. Konzentrat ist zu verwerfen und den Anforderungen vor Ort entsprechend zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis.
• +Métabolisme
• +La voie métabolique précise de l'ustekinumab est inconnue.
• +Élimination
• +La clairance systémique moyenne (CL) après administration intraveineuse unique était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/d/kg chez les patients atteints de psoriasis.
• +La période de demi-vie moyenne (t½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis.
• +Administration en dose unique contre administration de plusieurs doses
• +Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg). Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 12 semaines.
• +Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'ustekinumab étaient atteintes dès la seconde dose d'entretien. La concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml (90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines), resp. entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml (90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines). Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
• +Influence du poids corporel sur la pharmacocinétique
• +La concentration sérique de l'ustekinumab était influencée par le poids du patient atteint de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique. Pour chaque dosage (45 mg ou 90 mg), les patients d'un poids élevé (>100 kg) ont présenté des concentrations sériques moyennes inférieures d'ustekinumab par rapport aux patients d'un poids inférieur (≤100 kg). Pour tous les dosages, les concentrations moyennes résiduelles de l'ustekinumab chez des patients d'un poids supérieur (>100 kg) du groupe recevant une dose de 90 mg étaient comparables à celles des patients d'un poids inférieur (≤100 kg) du groupe recevant une dose de 45 mg.
• +Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le poids corporel a influencé la clairance et le volume de distribution de l'ustekinumab. Le poids corporel avait cependant un effet minime sur les concentrations sériques de l'ustekinumab à l'état d'équilibre.
• +Populations particulières
• +Patients âgés (65 ans et plus)
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients plus âgés. L'analyse pharmacocinétique de population (utilisant des données concernant des patients atteints de psoriasis) n'a révélé aucune modification reconnaissable des estimations CL/F et V/F chez des patients ≥65 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance rénale n'est disponible.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible.
• +Autres groupes de patients
• +Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients atteints de psoriasis ou de maladie de Crohn asiatiques et non-asiatiques.
• +La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS et de corticostéroïdes oraux ou par une exposition préalable à des anti-TNF-α chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique.
• +Interactions
• +Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez les sujets sains ou chez les patients présentant un psoriasis.
• +Au cours d'une analyse cinétique de population, il a été déterminé que le tabac ou l'alcool n'avaient aucune influence sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études réalisées sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la toxicité sur la reproduction et celle sur le développement, les données pr��cliniques ne reconnaissent aucun danger particulier pour l'homme (par ex. toxicité sur les organes).
• +Au cours d'études expérimentales sur des animaux, une dose environ 45 fois supérieure à la dose équivalente maximale à administrer aux patients atteints de psoriasis a été administrée deux fois par semaine à des singes. Cela a occasionné, chez les singes, des pics de concentrations sériques en moyenne 105 à 186 fois supérieurs à ceux observés chez les patients atteints de psoriasis recevant une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab toutes les 4 semaines.
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec l'ustekinumab, car l'ustekinumab ne neutralise pas les IL-12/23 chez les rongeurs, contrairement à ce qui se produit chez l'homme.
• +Des souris manipulées génétiquement de manière à ne présenter ni d'IL-12, ni d'IL-23 ou seulement de l'IL-12 ont développé plus précocement et plus souvent que des souris sauvages un cancer de la peau induit par les UV. L'importance de ces résultats expérimentaux avec des modèles de souris sur le risque de maladies malignes chez l'homme n'est pas connue.
• +Au cours d'une étude de toxicité portant sur la fertilité réalisée sur des souris femelles, un anticorps analogue qui se lie aux IL-12 et IL-23 et qui inhibe l'activit�� de ces cytokines chez les souris a été utilisé. L'administration de l'anticorps anti-souris IL-12/23 par voie sous-cutanée deux fois par semaine ou par voie intraveineuse une fois par semaine à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg était bien tolérée et aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilit�� des femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +STELARA 45 mg et 90 mg, solution pour injection sous-cutanée
• +Comme aucune étude de compatibilit�� n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +STELARA 130 mg, concentré à diluer pour perfusion
• +Une solution de NaCl 0,9% doit être impérativement utilisée pour la dilution lors de la préparation de la solution pour perfusion.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Informations particulières de stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +STELARA 45 mg et 90 mg, solution pour injection sous-cutanée
• +Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Conserver dans l'emballage original jusqu'à l'utilisation pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer.
• +STELARA 130 mg, concentré à diluer pour perfusion
• +Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Conserver dans l'emballage original jusqu'à l'utilisation pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer.
• +La solution pour perfusion diluée peut le cas échéant être conservée à température ambiante pour une durée maximale de quatre heures. Ne pas congeler. Jeter les restes non utilisés de la solution pour perfusion.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Solution pour injection sous-cutanée
• +Avant l'administration sous-cutanée, un contrôle optique de la présence d'éventuelles particules et de la coloration de la solution injectable STELARA doit être réalisé pour chaque flacon perforable/seringue préremplie.
• +La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et peut contenir de petites particules de protéine transparentes ou blanches. Cet aspect n'est pas inhabituel pour les solutions contenant des protéines. Le produit ne doit pas être utilisé lorsque la solution est colorée ou trouble ou lorsqu'elle contient des matières étrangères en suspension.
• +STELARA ne contient pas de conservateurs; tout reste de médicament inutilisé dans le flacon perforable/la seringue ne doit pas être utilisé et doit être éliminé.
• +La seringue, l'aiguille et le flacon perforable ne doivent en aucun cas être réutilisés. Les médicaments non utilisés ou déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +STELARA est présenté en solution stérile dans un flacon de verre perforable (type 1) à usage unique. Le flacon perforable est scellé par un bouchon muni d'une couche de protection.
• +STELARA est proposé dans une seringue à usage unique sous forme de solution stérile. La seringue est composée de verre (type 1), d'une aiguille 27G fixe de 1,27 cm et d'une protection d'aiguille. La protection d'aiguille est en caoutchouc naturel (un dérivé du latex) (voir chapitre «Mises en garde et précautions»). L'aiguille est fixée par un dispositif de sécurité safety guard passif.
• +Des instructions d'utilisation détaillées sur l'utilisation de STELARA se trouvent dans la notice d'emballage.
• +Concentré à diluer pour perfusion
• +Le concentré de STELARA 130 mg est disponible sous forme de solution stérile dans un flacon de verre perforable de type 1 à usage unique. Le flacon perforable est fermé par un bouchon muni d'une couche de protection.
• +Le concentré est clair, incolore à jaune clair et ne contient aucun agent de conservation.
• +Préparation de la solution pour perfusion – Remarque concernant la dilution du concentré:
• +Le concentré de STELARA 130 mg doit être dilué et préparé pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de santé dans le respect des techniques d'asepsie.
• +1.Calculer la dose et le nombre de flacons perforables de STELARA nécessaires en fonction du poids corporel du patient (voir tableau 1 dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chaque flacon perforable de 26 ml de STELARA contient 130 mg d'ustekinumab. Le concentré est à diluer à l'aide d'une solution de NaCl 0,9% dans un sachet pour perfusion de 250 ml.
• +2.Retirez du sachet pour perfusion à 250 ml un volume de solution de NaCl 0,9% correspondant au volume du concentré de STELARA nécessaire (autrement dit 52 ml de solution de NaCl pour 2 flacons perforables de concentré de STELARA, 78 ml pour 3 flacons perforables, 104 ml pour 4 flacons perforables).
• +3.Injectez maintenant lentement le volume total du concentré de STELARA dans le sachet pour perfusion à 250 ml. Mélangez doucement la solution.
• +4.Effectuez un contrôle visuel de la solution diluée avant de commencer la perfusion. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension, de dyscoloration ou de corps étrangers dans la solution.
• +5.Utiliser exclusivement un set de perfusion muni d'un filtre de tubulure stérile en ligne et apyrogène à faible pouvoir de liaison des protéines (taille des pores de 0,2 microns).
• +6.STELARA ne doit pas être perfusé avec d'autres préparations dans la même voie veineuse.
• +7.Administrez la solution diluée sur une période d'au moins une heure. La solution pour perfusion diluée peut être conservée avant l'administration à température ambiante pendant quatre heures maximum.
• +8.Chaque flacon perforable est destiné à un usage unique. Jetez les restes de solution pour perfusion ou de concentré non utilisés conformément aux dispositions locales en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -STELARA Injektionslösung in Fertigspritze 45 mg/0,5 ml [B]
• -STELARA Injektionslösung in Fertigspritze 90 mg/1 ml [B]
• -STELARA Injektionslösung in Durchstechflasche 45 mg/0,5 ml [B]
• -STELARA Injektionslösung in Durchstechflasche 90 mg/1 ml [B]
• -STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Durchstechflasche 130 mg/26 ml [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -Stand der Information
• -Januar 2017.
• +Présentation
• +STELARA solution injectable en seringue prête à l'emploi 45 mg/0,5 ml. [B]
• +STELARA solution injectable en seringue prête à l'emploi 90 mg/1 ml. [B]
• +STELARA solution injectable en flacon perforable 45 mg/0.5 ml. [B]
• +STELARA solution injectable en flacon perforable 90 mg/1 ml. [B]
• +STELARA concentré à diluer pour perfusion en flacon perforable 130 mg/26 ml [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2017.