• -Principe actif
• +Principe actif:
• -Excipients
• -Monohydrogénophosphate de sodium dihydraté
• -Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
• +Excipients:
• +Phosphate disodique dihydraté
• +Phosphate de sodium monobasique hydraté
• -Eau pour préparation injectable
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable
• -Chaque flacon de 5 ml contient 400 microgrammes de régadénoson (80 microgrammes/ml).
• +Eau pour préparations injectables
• +
• -Rapiscan est un vasodilatateur coronarien et est utilisé à la place des épreuves d’effort lors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuve d’effort adéquate.
• +Rapiscan est un vasodilatateur coronarien et est utilisé à la place des épreuves d’effort lors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM; myocardial perfusion imaging, MPI) chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuve d’effort adéquate.
• -Le traitement par Rapiscan doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques.
• +Le traitement par Rapiscan doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques.
• -Les patients doivent éviter d’absorber tout produit contenant des méthylxanthines (p. ex. caféine), ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• -Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue pendant au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• -L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir chapitre Mises en garde et précautions).
• -Le régadénoson provoque une augmentation rapide de la fréquence cardiaque. Les patients doivent rester assis ou allongés et faire l’objet de contrôles fréquents après l’injection jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux.
• +Les patients doivent éviter d’absorber tout produit contenant des méthylxanthines (p. ex. de la caféine) et ne doivent pas utiliser de médicaments contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• +Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• +L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le régadénoson provoque une augmentation rapide de la fréquence cardiaque. Les patients doivent rester assis ou allongés et faire l’objet de contrôles fréquents après l’injection jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux, observés avant le début du traitement.
• -Ce médicament ne doit être administré qu’une seule fois par intervalle de 24 heures. L’innocuité et la tolérance de l’utilisation répétée de ce médicament sur une période de 24 heures n’ont pas été évaluées.
• +Ce médicament ne doit être administré qu’une seule fois en 24 heures. L’innocuité et la tolérance de l’utilisation répétée de ce médicament sur une période de 24 heures n’ont pas été décrites.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Mode d'administration
• +Mode d’administration
• -·Rapiscan doit être administré en injection rapide sur 10 secondes dans une veine périphérique à l’aide d’un cathéter ou d’une aiguille de calibre 22 ou de diamètre plus gros.
• -·5 ml de solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être administrés immédiatement après l’injection de Rapiscan.
• -Le produit radiopharmaceutique utilisé pour l’agent de scintigraphie de perfusion myocardique doit être administré 10 à 20 secondes après la solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Le produit radiopharmaceutique peut être injecté directement dans le même cathéter que Rapiscan.
• +·Rapiscan doit être administré en injection rapide sur 10 secondes dans une veine périphérique à l’aide d’un cathéter ou d’une aiguille de 22 gauges ou de diamètre plus gros.
• +·5 ml de solution injectable isotonique de chlorure de sodium (9 mg/ml ou 0,9%) doivent être administrés immédiatement après l’injection de Rapiscan.
• +Le produit radiopharmaceutique utilisé pour la scintigraphie de perfusion myocardique doit être administré 10 à 20 secondes après la solution injectable isotonique de chlorure de sodium (9 mg/ml ou 0,9%). Le produit radiopharmaceutique peut être injecté directement dans le même cathéter que Rapiscan.
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• -Rapiscan peut potentiellement provoquer des réactions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment celles décrites ci-dessous (voir également rubrique Effets indésirables). Une surveillance continue de l’ECG doit être assurée et les signes vitaux doivent être fréquemment contrôlés jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux. Rapiscan doit être utilisé avec précaution et doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques. De l’aminophylline peut être administrée à des doses de 50 mg à 250 mg en injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30 à 60 secondes) pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants dus à Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• +Rapiscan peut potentiellement provoquer des réactions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment celles décrites ci-dessous (voir également rubrique «Effets indésirables»). Une surveillance continue de l’ECG doit être assurée et les signes vitaux doivent être fréquemment contrôlés jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux, observés avant le début du traitement. Rapiscan doit être utilisé avec précaution et doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques. De l’aminophylline peut être administrée à des doses de 50 mg à 250 mg en injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30 à 60 secondes) pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants de Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• -Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent survenir suite à l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique tels que Rapiscan.
• +Un arrêt cardiaque fatal, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et un infarctus du myocarde peuvent survenir suite à l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique tels que Rapiscan.
• -Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris le régadénoson, peuvent déprimer les nÅ“uds sino-auriculaire et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale.
• -Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de Rapiscan.
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris le régadénoson, peuvent déprimer l’activité des nÅ“uds sino-auriculaire et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale.
• +Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de bloc AV du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de régadénoson.
• -Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou des épanchements péricardiques, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris le régadénoson, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun de l’artère coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou un épanchement péricardique, ou encore une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• -Rapiscan peut provoquer des augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle pouvant entraîner une crise hypertensive chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables). Le risque d’augmentations significatives de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Il est recommandé de ne pas administrer Rapiscan jusqu’à ce que la pression artérielle soit bien contrôlée.
• +Rapiscan peut provoquer des augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle pouvant entraîner une crise hypertensive chez certains patients (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque d’augmentations significatives de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Il convient d’envisager de différer l’administration de Rapiscan jusqu’à ce que la pression artérielle soit bien contrôlée.
• -L’utilisation de Rapiscan avec une épreuve d’effort a été associée à des effets indésirables graves incluant hypotension, hypertension, syncope et arrêt cardiaque. Le risque d’effets indésirables graves peut être particulièrement élevé chez les patients ayant présenté des signes ou symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique aiguë pendant l’épreuve d’effort ou la phase de récupération.
• +L’utilisation de Rapiscan lors d’un effort physique a été associée à des effets indésirables graves incluant hypotension, hypertension, syncope et arrêt cardiaque. Le risque d’effets indésirables graves peut être particulièrement élevé chez les patients ayant présenté des signes ou symptômes d’ischémie myocardique aiguë pendant un effort physique ou durant la phase de récupération.
• -La prudence s’impose en cas d’administration de Rapiscan chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d’autres facteurs de risque de convulsions, notamment l’administration concomitante de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p. ex. antipsychotiques, antidépresseurs, théophylline, tramadol, corticoïdes systémiques et quinolones). Rapiscan peut abaisser le seuil épileptogène. Il faut tenir compte des antécédents de crises convulsives. L’apparition ou la récidive de crises convulsives ont été observées après l’injection de Rapiscan.
• -L’aminophylline peut prolonger une crise convulsive ou entraîner des crises multiples en raison de son effet proconvulsivant. Par conséquent, l’administration d’aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan n’est pas recommandée.
• -Fibrillation ou flutter auriculaire
• -Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire. Des cas d’aggravation ou de récidive d’une fibrillation auriculaire après l’administration de Rapiscan ont été signalés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché.
• +La prudence s’impose en cas d’administration de Rapiscan chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives ou présentant d’autres facteurs de risque de convulsions, notamment l’administration concomitante de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p. ex. antipsychotiques, antidépresseurs, théophylline, tramadol, corticoïdes systémiques et quinolones). Rapiscan peut abaisser le seuil épileptogène. Il faut tenir compte des antécédents de crises convulsives. L’apparition ou la récidive de crises convulsives ont été observées après l’injection de Rapiscan.
• +L’aminophylline peut prolonger une crise convulsive ou entraîner des crises multiples en raison de son effet proconvulsivant. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer de l’aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• +Fibrillation ou flutter auriculaires
• +Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaires. Des cas d’aggravation ou de récidive d’une fibrillation auriculaire après l’administration de Rapiscan ont été signalés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché.
• -Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, dont Rapiscan, peuvent engendrer une bronchoconstriction et un arrêt respiratoire (voir Effets indésirables), en particulier chez les patients présentant une affection bronchoconstrictrice connue ou suspectée, une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou les patients asthmatiques. Un traitement bronchodilatateur et un matériel de réanimation appropriés doivent être à disposition avant l’administration de Rapiscan.
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, dont Rapiscan, peuvent engendrer une bronchoconstriction et un arrêt respiratoire (voir «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une affection bronchoconstrictrice connue ou suspectée, une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou un asthme. Un traitement bronchodilatateur et un matériel de réanimation appropriés doivent être à disposition avant l’administration de Rapiscan.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Cependant, la solution injectable isotonique de chlorure de sodium administrée après Rapiscan contient 45 mg de sodium. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Cependant, la solution injectable isotonique de chlorure de sodium administrée après Rapiscan contient 45 mg de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients devant suivre un régime pauvre en sel.
• -Aucune étude n'a été menée pour rechercher des interactions pharmacocinétiques.
• +Aucune étude clinique n’a été menée pour rechercher des interactions pharmacocinétiques.
• -Les méthylxanthines (p. ex. caféine et théophylline) sont des antagonistes non spécifiques des récepteurs de l’adénosine et peuvent interférer avec l’action vasodilatatrice du régadénoson (voir rubrique Pharmacodynamique). Les patients doivent éviter d’absorber tout médicament contenant des méthylxanthines, ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• -Il a été montré que l’aminophylline (100 mg administrés en injection intraveineuse lente sur 60 secondes), injectée 1 minute après les 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets devant passer un examen de cathétérisme cardiaque, réduit la durée de la réponse au régadénoson en termes de débit sanguin coronaire tel que mesuré par écho-Doppler pulsé. L’aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables à Rapiscan.
• +Les méthylxanthines (p. ex. caféine et théophylline) sont des antagonistes non spécifiques des récepteurs de l’adénosine et peuvent interférer avec l’action vasodilatatrice du régadénoson (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Les patients doivent éviter de prendre tout médicament contenant des méthylxanthines et ne doivent pas utiliser de médicaments contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• +Il a été montré que l’aminophylline (100 mg administrés en injection intraveineuse lente sur 60 secondes), injectée 1 minute après les 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets devant subir un cathétérisme cardiaque, réduit la durée de la réponse au régadénoson en termes de débit sanguin coronaire tel que mesuré par écho-Doppler pulsé. L’aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables de Rapiscan.
• -Le dipyridamole augmente les concentrations sanguines en adénosine, ce qui peut altérer la réponse au régadénoson. Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue pendant au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• -Médicaments cardio-actifs
• -Dans des études cliniques, Rapiscan a été administré chez des patients prenant d’autres médicaments cardio-actifs (à savoir des β-bloquants, des inhibiteurs calciques, des IEC, des dérivés nitrés, des glucosides cardiotoniques et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) sans qu’aucun effet visible ait été observé sur le profil d’innocuité ou d’efficacité de Rapiscan.
• +Le dipyridamole augmente les concentrations sanguines en adénosine, ce qui peut altérer la réponse au régadénoson. Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• +Médicaments cardioactifs
• +Dans des études cliniques, Rapiscan a été administré chez des patients traités par d’autres médicaments cardioactifs (à savoir des β-bloquants, des inhibiteurs calciques, des IEC, des dérivés nitrés, des glucosides cardiotoniques et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) sans qu’aucun effet ait été observé sur le profil d’innocuité ou d’efficacité de Rapiscan.
• -Des études invitro indiquent que le régadénoson est un inhibiteur faible de OCT2 mais n’est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp et BSEP.
• -Il n'est pas clairement établi dans quelle mesure le régadénoson est un substrat des transporteurs de médicaments et si des interactions liées aux transporteurs sont susceptibles de se produire lors de l’élimination du régadénoson.
• -Grossesse/allaitement
• +Des études in vitro indiquent que le régadénoson est un inhibiteur faible du transporteur rénal OCT2, mais n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 ou ENT2. In vitro, le régadénoson était un substrat des transporteurs BCRP, ENT1 ou ENT2. Il n’est pas clairement établi dans quelle mesure le régadénoson est un substrat d’autres transporteurs de médicaments. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque d’interactions liées à des transporteurs de médicaments chez l’être humain.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de Rapiscan chez la femme enceinte. Aucune étude du développement prénatal et post-natal n’a été menée chez l’animal. Dans les études du développement embryonnaire et fÅ“tal, une fÅ“totoxicité a été notée, mais aucune tératogénicité (voir rubrique Données précliniques). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Rapiscan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi de Rapiscan chez la femme enceinte. Aucune étude du développement prénatal et post-natal n’a été menée chez l’animal. Dans les études du développement embryonnaire et fÅ“tal, une fÅ“totoxicité a été notée, mais aucune tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Rapiscan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ne sait pas si le régadénoson est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du régadénoson dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Une décision doit être prise, soit d’interrompre l’allaitement soit de s’abstenir d’administrer Rapiscan, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. En cas d’administration de Rapiscan, la patiente devra s’abstenir d’allaiter pendant au moins 10 heures (c.-à-d. au moins 5 fois la demi-vie d’élimination plasmatique) après l’administration de Rapiscan.
• +On ne sait pas si le régadénoson est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du régadénoson dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Il convient de décider soit d’interrompre l’allaitement, soit de s’abstenir d’administrer Rapiscan, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice de l’examen pour la femme. En cas d’administration de Rapiscan, la patiente devra s’abstenir d’allaiter pendant au moins 10 heures (c.-à-d. au moins 5 fois la demi-vie d’élimination plasmatique) après l’administration de Rapiscan.
• -Chez la plupart des patients ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques, les effets indésirables ont été légers, transitoires (disparaissant généralement dans les 30 minutes suivant l’administration de Rapiscan) et n’ont nécessité aucune prise en charge médicale. Des effets indésirables se sont produits chez environ 80 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du développement clinique sur un total de 1 651 patients/volontaires sains ont été les suivants : dyspnée (29 %), céphalées (27 %), rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur) (23 %), douleur thoracique (19 %), altérations du segment ST sur l’électrocardiogramme (18 %), gêne gastro-intestinale (15 %) et sensations vertigineuses (11%).
• -Rapiscan peut provoquer une ischémie myocardique (pouvant être associée à des arrêts cardiaques fatals, à des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et à des infarctus du myocarde), une hypotension entraînant une syncope et des accidents ischémiques transitoires, une élévation de la pression artérielle entraînant une hypertension et des crises hypertensives et une dépression des nÅ“uds SA et AV entraînant un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. L’apparition des signes d’hypersensibilité (rash, urticaire, angio-Å“dème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge) peut être immédiate ou retardée. L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• -Liste tabulée des effets indésirables
• -L’évaluation des effets indésirables au régadénoson est basée sur les données d’innocuité issues des études cliniques et de la pharmacovigilance post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous, groupés par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100) et rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Affections du système immunitaire
• +Chez la plupart des patients ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques, les effets indésirables ont été légers, transitoires (disparaissant généralement dans les 30 minutes suivant l’administration de Rapiscan) et n’ont nécessité aucune prise en charge médicale. Des effets indésirables se sont produits chez environ 80% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du développement clinique chez un total de 1651 patients/volontaires sains ont été les suivants: dyspnée (29%), céphalées (27%), rougeurs cutanées soudaines (bouffées vasomotrices) (23%), douleur thoracique (19%), altérations du segment ST sur l’électrocardiogramme (18%), gêne gastro-intestinale (15%) et sensations vertigineuses (11%).
• +Rapiscan peut provoquer une ischémie myocardique (pouvant être associée à un arrêt cardiaque fatal, à des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et à un infarctus du myocarde), une hypotension entraînant une syncope et des accidents ischémiques transitoires, une élévation de la pression artérielle entraînant une hypertension et des crises hypertensives, ainsi qu’une dépression de l’activité des nÅ“uds SA et AV entraînant un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. L’apparition de signes d’hypersensibilité (rash, urticaire, angio-Å“dème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge) peut être immédiate ou retardée. L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• +Liste tabulaire des effets indésirables
• +L’évaluation des effets indésirables du régadénoson est basée sur les données d’innocuité issues des études cliniques et de la pharmacovigilance post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous et groupés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100) et «rares» (≥1/10 000 à <1/1000). Cas isolés (la fréquence ne peut être évaluée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système immunitaire:
• -Affections psychiatriques
• +Affections psychiatriques:
• -Affections du système nerveux
• +Affections du système nerveux:
• -Affections oculaires
• +Affections oculaires:
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe:
• -Affections cardiaques
• +Affections cardiaques:
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents Rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur)
• +Affections vasculaires:
• +Très fréquents Rougeurs cutanées soudaines (bouffées vasomotrices)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• -Fréquence inconnue Bronchospasme, arrêt respiratoire
• -Affections gastro-intestinales
• +Cas isolés Bronchospasme, arrêt respiratoire
• +Affections gastro-intestinales:
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents Douleurs dans le dos, le cou ou la mâchoire, douleurs dans les extrémités, gêne musculo-squelettique
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Fréquents Douleurs dans le dos, la nuque ou la mâchoire, douleurs dans les extrémités, gêne musculosquelettique
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration:
• -Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent résulter de l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique. Du matériel de réanimation cardiaque et du personnel formé doivent être disponibles avant l’administration de Rapiscan.
• +Un arrêt cardiaque fatal, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et un infarctus du myocarde peuvent résulter de l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique. Du matériel de réanimation cardiaque et du personnel dûment formé doivent être disponibles avant l’administration de Rapiscan.
• -Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris Rapiscan, peuvent déprimer les nÅ“uds SA et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Lors des études cliniques, un bloc AV du premier degré (allongement de l’intervalle PR > 220 ms) est apparu chez 3 % des patients dans les 2 heures suivant l’administration de Rapiscan; un bloc AV transitoire du deuxième degré avec un battement manquant a été observé chez un patient ayant reçu Rapiscan. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de Rapiscan.
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris Rapiscan, peuvent déprimer l’activité des nÅ“uds SA et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Lors des études cliniques, un bloc AV du premier degré (allongement de l’intervalle PR >220 ms) est apparu chez 3% des patients dans les 2 heures suivant l’administration de Rapiscan; un bloc AV transitoire du deuxième degré avec un battement manquant a été observé chez un patient ayant reçu Rapiscan. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de Rapiscan.
• -Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Lors des études cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (> 35 mmHg) a été observée chez 7 % des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (> 25 mmHg) chez 4 % des patients dans les 45 minutes suivant l’administration de Rapiscan. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou des épanchements péricardiques, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris Rapiscan, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Lors des études cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (>35 mmHg) a été observée chez 7% des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (>25 mmHg) chez 4% des patients dans les 45 minutes suivant l’administration de Rapiscan. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun de l’artère coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou un épanchement péricardique, ou encore une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• -Lors des études cliniques, une augmentation de la pression artérielle systolique (> 50 mmHg) a été observée chez 0,7 % des patients et une augmentation de la pression artérielle diastolique (> 30 mmHg) chez 0,5 % des patients. Dans la plupart des cas, ces augmentations se sont résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, elles ont persisté jusqu’à 45 minutes après l’administration.
• +Lors des études cliniques, une augmentation de la pression artérielle systolique (≥50 mmHg) a été observée chez 0,7% des patients et une augmentation de la pression artérielle diastolique (≥30 mmHg) chez 0,5% des patients. Dans la plupart des cas, ces augmentations se sont résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, elles ont persisté jusqu’à 45 minutes après l’administration.
• -Des céphalées ont été signalées chez 27 % des sujets ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques. Les céphalées ont été jugées sévères chez 3 % des sujets.
• +Des céphalées ont été signalées chez 27% des sujets ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques. Les céphalées ont été jugées sévères chez 3% des sujets.
• -Chez les patients âgés (≥ 75 ans; n = 321), le profil des effets indésirables a été similaire à celui observé chez les patients plus jeunes (< 65 ans ; n = 1 016) mais l’incidence de l’hypotension a été supérieure (2 % versus < 1 %) chez les patients âgés.
• -Rapports d'expérience post-marketing
• +Chez les patients âgés (≥75 ans; n = 321), le profil d’effets indésirables a été similaire à celui observé chez les patients plus jeunes (<65 ans; n = 1016), mais l’incidence de l’hypotension a été supérieure (2% contre <1%) chez les patients âgés.
• +Rapports d’expérience post-marketing
• -Bloc AV (y compris bloc AV du troisième degré), asystolie, hypotension symptomatique, accident ischémique transitoire (voir Mises en garde et précautions) et syncopes nécessitant une intervention avec un apport liquidien et/ou l’administration d’aminophylline sont survenus.
• +Un bloc AV (y compris un bloc AV du troisième degré), une asystolie, une hypotension symptomatique, un accident ischémique transitoire (voir «Mises en garde et précautions») et des syncopes nécessitant une intervention par un apport liquidien et/ou l’administration d’aminophylline sont survenus.
• -De fortes douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements ou des myalgies ont été occasionnellement rapportées dans les quelques minutes suivant l’administration de régadénoson. L’administration d’aminophylline, un antagoniste de l’adénosine, semblait apaiser les douleurs. En outre, diarrhée et incontinence fécale ont été rapportées après l’administration de régadénoson.
• -Système musculo-squelettique
• -Des douleurs de l’appareil locomoteur ont été observées de manière caractéristique 10 à 20 min après l’administration de régadénoson; les douleurs, localisées dans les bras et la région lombaire, étaient occasionnellement fortes et irradiaient dans les fesses et bilatéralement dans les jambes. L’administration d’aminophylline semblait apaiser les douleurs.
• +De fortes douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements ou des myalgies ont été occasionnellement rapportées dans les quelques minutes suivant l’administration de régadénoson. L’administration d’aminophylline, un antagoniste de l’adénosine, semblait apaiser les douleurs. En outre, une diarrhée et une incontinence fécale ont été rapportées après l’administration de régadénoson.
• +Système musculosquelettique
• +Des douleurs de l’appareil locomoteur ont été observées de manière caractéristique 10 à 20 min après l’administration de régadénoson; les douleurs, localisées dans les bras et la région lombaire, étaient occasionnellement fortes et irradiaient dans les fesses et dans les deux jambes. L’administration d’aminophylline semblait apaiser les douleurs.
• -Dyspnée et sibilances ont été rapportées après l’administration de régadénoson. Étant donné que ces réactions ont été annoncées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d’établir une relation causale avec la prise de régadénoson.
• +Une dyspnée et des sibilances ont été rapportées après l’administration de régadénoson. Étant donné que ces réactions ont été annoncées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence de façon fiable ou d’établir une relation causale avec la prise de régadénoson.
• -Lors d’une étude menée chez des volontaires sains, les rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur), les sensations vertigineuses et l’augmentation de la fréquence cardiaque sont les symptômes qui ont été jugés intolérables à des doses de régadénoson supérieures à 0,02 mg/kg.
• +Lors d’une étude menée chez des volontaires sains, les rougeurs cutanées soudaines (bouffées vasomotrices), les sensations vertigineuses et l’augmentation de la fréquence cardiaque ont été les symptômes qui ont été jugés intolérables à des doses de régadénoson supérieures à 0,02 mg/kg.
• -Mécanisme d'action
• -Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (Ki≈ 1,3 µM) pour le récepteur A2A de l’adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A1 de l’adénosine (Ki > 16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’activation du récepteur A2A de l’adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A2A de l’adénosine, le régadénoson dispose d’un fort potentiel d’augmentation de la conductance coronarienne (proportion du débit sanguin coronaire par rapport à la pression de perfusion) dans les cÅ“urs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7 à 18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥ 215) à l’augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteur A2A) plutôt qu’au ralentissement de la conduction cardiaque du nÅ“ud AV (réponse via le récepteur A1), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (cÅ“ur de rat) ou de l’intervalle S-H (cÅ“ur de cobaye). L’augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Mécanisme d’action
• +Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (Ki ≈ 1,3 µM) pour le récepteur A2A de l’adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A1 de l’adénosine (Ki >16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’activation du récepteur A2A de l’adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A2A de l’adénosine, le régadénoson dispose d’un fort potentiel d’augmentation de la conductance coronarienne (rapport du débit sanguin coronaire sur la pression de perfusion) dans les cÅ“urs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7 à 18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥215) à l’augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteur A2A) plutôt qu’au ralentissement de la conduction cardiaque du nÅ“ud AV (réponse via le récepteur A1), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (cÅ“ur de rat) ou de l’intervalle S-H (cÅ“ur de cobaye). L’augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.
• +Pharmacodynamique
• -Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients passant un examen de cathétérisme coronaire, l’écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM) du DSC avant et jusqu’à 30 minutes après l’administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes puis est redescendu en dessous de la moitié de l’effet maximal au bout de 10 minutes.
• -L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Étant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires normales, tandis que l’augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une absorption relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères normales que dans celles perfusées par les artères sténosées.
• +Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients ayant subi un cathétérisme cardiaque, l’écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM; average peak velocity; APV) du DSC avant et jusqu’à 30 minutes après l’administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes, puis est redescendu en dessous de la moitié de l’effet maximal au bout de 10 minutes.
• +L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Étant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires saines, tandis que l’augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une absorption relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères saines que dans celles perfusées par les artères sténosées.
• -Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l’espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une évolution moyenne maximale de -3 mmHg pour la pression systolique et de -4 mmHg pour la pression diastolique environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mmHg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mmHg).
• +Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l’espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une variation moyenne maximale de -3 mmHg pour la pression systolique et de -4 mmHg pour la pression diastolique environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mmHg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mmHg).
• -Les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (asthmatiques, notamment). Les études in-vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’incidence d’une réduction du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude, portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS > 15 % par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12 % et 6 % des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude, portant sur 48 patients atteints d’asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l’adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, le taux de réduction du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial a été identique (4 %) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1 009 patients atteints d’asthme léger à modéré (n=537) ou de BPCO modérée à sévère (n=472), l’incidence d’une diminution du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial était respectivement de 1,2 % et 2,9 % chez les patients asthmatiques (p=0,15) et de 4,2 % et 5,4 % chez les patients BPCO (p=0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l’administration de Rapiscan (chez 61 % des patients atteints de BPCO, 34 % des patients atteints d’asthme) tandis qu’aucun cas de dyspnée n’a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18 % des patients BPCO; 11 % des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à un taux inférieur à celui rapporté au cours du développement clinique (voir rubrique Effets indésirables). Une relation entre une augmentation de la sévérité de la maladie et une augmentation de l’incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients BPCO. Le traitement par bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé n’était pas différent entre les patients sous Rapiscan et les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n’a été mise en évidence.
• -Efficacité et sécurité clinique
• +Les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (c.-à-d. asthmatiques). Les études in vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’incidence d’une réduction du VEMS >15% par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS >15% par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12% et 6% des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude portant sur 48 patients atteints d’asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l’adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, l’incidence d’une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été identique (4%) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1009 patients atteints d’asthme léger à modéré (n = 537) ou de BPCO modérée à sévère (n = 472), l’incidence d’une diminution du VEMS >15% par rapport au niveau initial a été respectivement de 1,2% et 2,9% chez les patients asthmatiques (p = 0,15) et de 4,2% et 5,4% chez les patients atteints de BPCO (p = 0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l’administration de Rapiscan (chez 61% des patients atteints de BPCO, 34% des patients atteints d’asthme), tandis qu’aucun cas de dyspnée n’a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18% des patients atteints de BPCO; 11% des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à une fréquence inférieure à celle rapportée au cours du développement clinique (voir rubrique «Effets indésirables»). Une relation entre l’augmentation de la sévérité de la maladie et l’augmentation de l’incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients atteints de BPCO. Le traitement bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé était identique chez les patients sous Rapiscan et chez les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n’a été mise en évidence.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• -L’efficacité et l’innocuité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l’adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) chez 2 015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l’évaluation de l’efficacité principale ont été obtenues chez 1 871 de ces patients, dont 1 294 (69 %) hommes et 577 (31 %) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle: 26 à 93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l’adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort) selon un protocole d’imagerie TEMP (tomographie d’émission monophotonique) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l’adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d’imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l’examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle: 1 à 104 jours).
• -Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l’historique cardiovasculaire des patients étaient l’hypertension (81 %), le pontage aorto-coronarien (PAC), l’angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP) ou l’implantation de stent (51 %), l’angor (63 %) et des antécédents d’infarctus du myocarde (41 %) ou d’arythmie (33 %); les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète (32 %) et la BPCO (5 %). Les patients présentant des antécédents récents d’arythmie ventriculaire grave non contrôlée, d’infarctus du myocarde ou d’angor instable, des antécédents de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. De nombreux patients ont pris des médicaments cardio-actifs le jour de l’examen, notamment des β-bloquants (18 %), des inhibiteurs calciques (9 %) et des dérivés nitrés (6 %).
• +L’efficacité et l’innocuité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l’adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) menées chez 2015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l’évaluation de l’efficacité principale ont été obtenues chez 1871 de ces patients, dont 1294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle: 26 à 93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l’adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort physique) selon un protocole d’imagerie TEMP (single photon emission computed tomography, SPECT: tomographie d’émission monophotonique (TEMP)) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l’adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d’imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l’examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle: 1 à 104 jours).
• +Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l’historique cardiovasculaire des patients étaient l’hypertension (81%), le pontage aorto-coronarien (PAC; coronary artery bypass graft, CABG), l’angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP; percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) ou l’implantation de stent (51%), l’angor (63%) et des antécédents connus d’infarctus du myocarde (41%) ou d’arythmie (33%); les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète sucré (32%) et la BPCO (5%). Les patients présentant des antécédents récents d’arythmie ventriculaire sévère non contrôlée, d’infarctus du myocarde ou d’angor instable, des antécédents connus de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. De nombreux patients ont pris des médicaments cardioactifs le jour de l’examen, notamment des β-bloquants (18%), des inhibiteurs calciques (9%) et des dérivés nitrés (6%).
• -La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l’adénosine a été effectuée de la façon suivante. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l’étude initiale avec l’adénosine et pour l’étude randomisée avec Rapiscan ou l’adénosine. Au sein de la population regroupée de l’étude, 68 % des patients avaient 0 à 1 segment, 24 % avaient 2 à 4 segments et 9 % avaient ≥ 5 segments présentant des défauts réversibles sur l’examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l’adénosine et les images initiales obtenues avec l’adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l’examen initial à l’adénosine (0 à 1, 2 à 4, 5 à 17 segments réversibles) ont été placés dans la même catégorie lors de l’examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l’adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l’ensemble des trois catégories déterminées lors de l’examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l’adénosine pour évaluer l’étendue des anomalies de perfusion réversibles.
• - ADVANCE MPI 1 (n=1 113) ADVANCE MPI 2 (n=758) Études combinées (n = 1 871)
• -Taux de correspondance adénosine – adénosine (± ET) Nombre de patients (n) 61 ± 3 % 372 64 ± 4 % 259 62 ± 3 % 631
• -Taux de correspondance adénosine – Rapiscan (± ET) Nombre de patients (n) 62 ± 2 % 741 63 ± 3 % 499 63 ± 2 % 1 240
• -Différence entre les taux (Rapiscan – adénosine) (± ET) Intervalle de confiance à 95% 1 ± 4 % -7,5 ± 9,2 % -1 ± 5 % -11,2 ± 8,7 % 0 ± 3 % -6,2 ± 6,8 %
• +La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l’adénosine a été effectuée de la façon suivante. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l’examen initial avec l’adénosine et pour l’examen de la phase randomisée avec Rapiscan ou l’adénosine. Au sein de la population regroupée de l’étude, 68% des patients avaient 0 à 1 segment, 24% avaient 2 à 4 segments et 9% avaient ≥5 segments présentant des défauts réversibles lors de l’examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l’adénosine et les images initiales obtenues avec l’adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l’examen initial avec l’adénosine (0 à 1, 2 à 4, 5 à 17 segments réversibles) ont à nouveau été placés dans la même catégorie lors de l’examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l’adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l’ensemble des trois catégories déterminées lors de l’examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l’adénosine pour évaluer l’étendue des anomalies de perfusion réversibles.
• + ADVANCE MPI 1 (n = 1113) ADVANCE MPI 2 (n = 758) Études combinées (n = 1871)
• +Taux de correspondance adénosine – adénosine (± ET) Nombre de patients (n) 61 ± 3% 372 64 ± 4% 259 62 ± 3% 631
• +Taux de correspondance adénosine – Rapiscan (± ET) Nombre de patients (n) 62 ± 2% 741 63 ± 3% 499 63 ± 2% 1240
• +Différence entre les taux de correspondance (Rapiscan – adénosine) (± ET) Intervalle de confiance à 95% 1 ± 4% -7,5; 9,2% -1 ± 5% -11,2; 8,7% 0 ± 3% -6,2; 6,8%
• -Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d’ischémie, par trois lecteurs, en aveugle (en considérant les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l’absorption sous stress comme non ischémiques) pour les études combinées du régadénoson avec l’examen à l’adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l’adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).
• +Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d’ischémie, évaluée par trois lecteurs en aveugle (les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l’absorption sous stress ayant été considérés comme non ischémiques) pour les études combinées portant sur le régadénoson avec l’examen à l’adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l’adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).
• -Une étude portant sur des patients adultes ayant une SPM avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir soit un placebo (n=66), soit de la caféine (200 mg, n=70 ou 400 mg, n=71) administrée 90 minutes avant l’examen, a montré que la caféine réduisait l’efficacité diagnostique pour la détection d’un déficit de perfusion réversible (p<0,001). Aucune différence statistique n’a été notée entre Rapiscan et la caféine à 200 mg et Rapiscan et la caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine 200 mg ou 400 mg n’a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques de régadénoson.
• +Une étude portant sur des patients adultes ayant subi une SPM avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir 90 minutes avant l’examen soit un placebo (n = 66), soit de la caféine (200 mg, n = 70 ou 400 mg, n = 71) a montré que la caféine réduisait la précision diagnostique pour la détection de défauts de perfusion réversibles (p<0,001). Aucune différence statistique n’a été notée entre Rapiscan et la caféine à 200 mg et Rapiscan et la caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine à 200 mg ou à 400 mg n’a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques de régadénoson.
• -Rapiscan est administré par injection intraveineuse. Le profil de la concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps chez les volontaires sains est de nature multi-exponentielle. La concentration plasmatique maximale du régadénoson est atteinte 1 à 4 minutes après l’injection de Rapiscan, ce qui coïncide avec l’apparition de la réponse pharmacodynamique (voir rubrique Effets pharmacodynamiques). La demi-vie de cette phase initiale est d’environ 2 à 4 minutes. Il s’ensuit une phase intermédiaire, avec une demi-vie de 30 minutes en moyenne, coïncidant avec la perte de l’effet pharmacodynamique. La phase finale consiste en une chute de la concentration plasmatique, avec une demi-vie d’environ 2 heures. Dans l’intervalle posologique de 0,003 à 0,02 mg/kg (ou environ 0,18 à 1,2 mg), la Cmax et l’exposition au régadénoson augmentent proportionnellement à la dose, alors qu’à une dose plus élevée, une augmentation sous-proportionnelle est observée.
• +Rapiscan est administré par injection intraveineuse. Le profil de la concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps chez les volontaires sains est de nature multi-exponentielle. La concentration plasmatique maximale du régadénoson est atteinte en 1 à 4 minutes après l’injection de Rapiscan, ce qui coïncide avec l’apparition de la réponse pharmacodynamique (voir rubrique «Pharmacodynamique»). La demi-vie de cette phase initiale est d’environ 2 à 4 minutes. Il s’ensuit une phase intermédiaire, avec une demi-vie de 30 minutes en moyenne, coïncidant avec la perte de l’effet pharmacodynamique. La phase finale consiste en une chute de la concentration plasmatique, avec une demi-vie d’environ 2 heures. Dans l’intervalle posologique de 0,003 à 0,02 mg/kg (ou environ 0,18 à 1,2 mg), la Cmax et l’exposition au régadénoson augmentent proportionnellement à la dose, alors qu’à une dose plus élevée, une augmentation sous-proportionnelle est observée.
• -Le régadénoson se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (25 à 30 %).
• +Le régadénoson se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (25 à 30%).
• -La métabolisation du régadénoson chez l’homme n’est pas connue. L’incubation du régadénoson avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, ainsi qu’avec des hépatocytes humains, n’a produit aucun métabolite détectable. Après administration intraveineuse de régadénoson radiomarqué au 14C chez des rats et des chiens, la radioactivité a été excrétée majoritairement (85 à 96%) sous forme de régadénoson inchangé. Ces observations indiquent que la métabolisation du régadénoson ne joue pas un rôle majeur dans l’élimination du régadénoson.
• +Il n’existe pas de données concernant la métabolisation du régadénoson chez l’être humain. L’incubation du régadénoson avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, ainsi qu’avec des hépatocytes humains, n’a produit aucun métabolite détectable. Après administration intraveineuse de régadénoson radiomarqué au 14C chez des rats et des chiens, la radioactivité a été excrétée majoritairement (85 à 96%) sous forme de régadénoson inchangé. Ces observations indiquent que la métabolisation du régadénoson ne joue pas un rôle majeur dans l’élimination du régadénoson.
• -Chez les volontaires sains, 57 % de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (intervalle: 19 à 77 %), avec une clairance rénale plasmatique moyenne d’environ 450 ml/min, c.-à-d. excédant le taux de filtration glomérulaire. Ceci suggère que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l’élimination du régadénoson. On ignore quel transporteur joue un rôle dans ce processus. Il n’a pas été étudié par quelle voie la dose restante (43 %) de régadénoson (intervalle 23 à 81 %) est éliminée. Une élimination biliaire par voie biliaire a été observée chez le rat et le chien. Ceci suggère que la sécrétion par voie biliaire joue également un rôle chez l’homme.
• -Insuffisance rénale
• -Une diminution de la fonction rénale d’une intensité légère (CLcr de 50 à < 80 ml/min) à modérée (CLcr de 30 à < 50 ml/min) et à sévère (CLcr < 30 ml/min) a entraîné une augmentation de l’ASC et des valeurs Cmax légèrement élevées en comparaison avec des volontaires sains (CLcr ≥ 80 ml/min) (voir tableau ci-dessous).
• -Altération de la fonction rénale Comparaison Rapport des moyennes géométriques Limite inférieure de l'intervalle de confiance à 90 % Limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 %
• +Chez les volontaires sains, 57% de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (intervalle: 19 à 77%), avec une clairance rénale plasmatique moyenne d’environ 450 ml/min, c.-à-d. excédant le taux de filtration glomérulaire. Ceci suggère que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l’élimination du régadénoson. On ignore quel transporteur joue un rôle dans ce processus. Il n’a pas été étudié par quelle voie la dose restante (43%) de régadénoson (intervalle: 23 à 81%) est éliminée. Une élimination par voie biliaire a été observée chez le rat et le chien. Ceci suggère que l’élimination par voie biliaire joue également un rôle chez l’être humain.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une diminution de la fonction rénale d’une intensité légère (CLcr de 50 à <80 ml/min) à modérée (CLcr de 30 à <50 ml/min) et à sévère (CLcr <30 ml/min) a entraîné une augmentation de l’ASC et une légère augmentation des valeurs de la Cmax par comparaison avec des volontaires sains (CLcr ≥80 ml/min) (voir tableau ci-dessous).
• +Altération de la fonction rénale Comparaison Rapport des moyennes géométriques Limite inférieure de l’intervalle de confiance à 90% Limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90%
• -Le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps n’a pas été significativement modifié pendant les phases initiales suivant l’administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques sont principalement observés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
• +Le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps n’a pas été significativement modifié pendant les phases initiales suivant l’administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques sont principalement observés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• -Insuffisance hépatique
• -Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n’ont pas été spécifiquement évalués chez les sujets présentant divers niveaux d’insuffisance hépatique. Cependant, l’analyse a posteriori des données issues des deux études cliniques de phase 3 a montré que la pharmacocinétique du régadénoson n’était pas affectée dans le sous-groupe réduit de sujets dont les analyses biologiques suggéraient une insuffisance hépatique (élévation d’un facteur 2,5 des transaminases ou élévation d’un facteur 1,5 de la bilirubine sérique ou du temps de Quick). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n’ont pas été spécifiquement évalués chez les sujets présentant divers degrés de troubles de la fonction hépatique. Cependant, l’analyse a posteriori des données issues des deux études cliniques de phase 3 a montré que la pharmacocinétique du régadénoson n’était pas affectée dans un petit sous-groupe de sujets dont les analyses biologiques suggéraient une insuffisance hépatique (élévation d’un facteur 2,5 des transaminases ou élévation d’un facteur 1,5 de la bilirubine sérique ou du temps de Quick). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson dans la population pédiatrique (< 18 ans) n’ont pas encore été étudiés.
• -Une analyse pharmacocinétique au sein de la population incluant des données concernant des volontaires sains et des patients a montré que la clairance du régadénoson diminue parallèlement à la réduction de la clairance de la créatinine (CLcr) et augmente avec le poids corporel. L’âge, le sexe et l’origine ethnique ont des effets minimes sur la pharmacocinétique du régadénoson.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n’ont pas encore été étudiés chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Une analyse pharmacocinétique de population des données de volontaires sains et de patients a montré que la clairance du régadénoson diminue parallèlement à la réduction de la clairance de la créatinine (CLcr) et augmente avec le poids corporel. L’âge, le sexe et l’origine ethnique ont des effets minimes sur la pharmacocinétique du régadénoson.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et les données de toxicité en administration unique ou répétée, de génotoxicité et de développement embryonnaire et fÅ“tal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des signes de toxicité maternelle et fÅ“tale ont été observés chez le rat et le lapin (réduction du poids fÅ“tal, retards d’ossification [rats], réduction de la taille des portées et du nombre de fÅ“tus vivants [lapins]) mais aucune tératogénicité n’a été constatée. La toxicité fÅ“tale a été notée suite à des administrations quotidiennes répétées de régadénoson, mais à des doses suffisamment supérieures à la dose recommandée chez l’homme. Des études sur la fertilité et des études prénatales et post-natales n’ont pas été réalisées.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique ou répétée, la génotoxicité et le développement embryonnaire et fÅ“tal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des signes de toxicité maternelle et fÅ“tale ont été observés chez le rat et le lapin (réduction du poids fÅ“tal, retards d’ossification [rats], réduction de la taille des portées et du nombre de fÅ“tus vivants [lapins]) mais aucune tératogénicité n’a été constatée. La toxicité fÅ“tale a été notée suite à des administrations quotidiennes répétées de régadénoson, mais à des doses suffisamment supérieures à la dose recommandée chez l’être humain. Des études sur la fertilité et des études prénatales et post-natales n’ont pas été réalisées.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• -Stabilité
• -Rapiscan ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver dans l’emballage d’origine.
• -Numéro d'autorisation
• +Numéro d’autorisation
• -5 ml de solution dans un flacon en verre de type 1, avec un bouchon en caoutchouc (butyle) et un opercule en aluminium.
• -(A)
• -Titulaire de l'autorisation
• +5 ml de solution dans un flacon en verre de type 1, doté d’un bouchon en caoutchouc (butyle) et d’un opercule en aluminium.
• +Catégorie de remise (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Mise à jour de l'information
• -Juillet 2017
• +Mise à jour de l’information
• +décembre 2018