• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Regadenoson
• -Hilfsstoffe
• -Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
• -Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat
• -Propylenglycol
• -Natriumedetat
• -Wasser für Injektionszwecke
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung
• -Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält 400 Mikrogramm Regadenoson (80 Mikrogramm/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
• -Rapiscan ist ein koronarer Vasodilatator und wird anstelle von Stressübungen für Myokardperfusionsaufnahmen (myocardial perfusion imaging, MPI) mit Radionukliden bei erwachsenen, nicht ausreichend körperlich belastbaren Patienten angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Rapiscan darf ausschliesslich in einer medizinischen Einrichtung erfolgen, in der eine Ausrüstung zur Ãœberwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzelinjektion von 400 Mikrogramm Regadenoson (5 ml) in eine periphere Vene, wobei keine Dosisanpassung entsprechend dem Körpergewicht erforderlich ist.
• -Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan den Verzehr von Produkten vermeiden, die Methylxanthine enthalten (z. B. Koffein), und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
• -Dipyridamol sollte wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
• -Aminophyllin kann zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson angewendet werden, sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe Kapitel Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Regadenoson bewirkt eine rasche Erhöhung der Herzfrequenz. Die Patienten sollten nach der Injektion sitzenoder liegenbleiben und häufig beobachtet werden, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind.
• -Wiederholte Anwendung
• -Dieses Arzneimittel darf nur einmal innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Unbedenklichkeit und Verträglichkeit einer wiederholten Anwendung dieses Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden wurden nicht beschrieben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Regadenoson bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -·Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder grösserem Durchmesser als schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.
• -·Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (0.9%, 9 mg/ml) verabreicht werden.
• -Das für die Myokardperfusionsaufnahme verwendete radioaktive Arzneimittel sollte 10-20 Sekunden nach der isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (0.9%, 9 mg/ml) appliziert werden. Das radioaktive Arzneimittel kann unmittelbar in denselben Katheter injiziert werden wie Rapiscan.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• -·Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, es sei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.
• -·Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.
• -·Schwere Hypotonie.
• -·Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rapiscan verfügt über das Potenzial, schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen herbeizuführen, einschliesslich der unten genannten (siehe auch Kapitel Unerwünschte Wirkungen). Es sollte eine kontinuierliche EKG-Ãœberwachung und häufige Ãœberprüfung der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG- Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Rapiscan sollte mit Vorsicht und nur in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Ãœberwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht. Zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin in Dosen von 50 mg bis 250 mg als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden (50 mg bis 100 mg über 30-60 Sekunden), es sollte jedoch nicht ausschliesslich Aminophyllin verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• -Myokardischämie
• -Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser wie Rapiscan induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen.
• -Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. In den mit Regadenoson durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit frischem (vor längstens 3 Monaten aufgetretenem) Myokardinfarkt ausgeschlossen.
• -Block des Sinusund atrioventrikulären Knotens
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie herbeiführen.
• -Aus Postmarketingerfahrung ist bekannt, dass es innerhalb von Minuten nach der Gabe von Regadenoson zu einem AV-Block 3. Grades und Asystolie kommen kann.
• -Hypotonie
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Aus Postmarketingerfahrung wurde über Synkopen und transitorische ischämische Attacken berichtet.
• -Erhöhter Blutdruck
• -Rapiscan kann eine klinisch signifikante Erhöhung des Blutdrucks verursachen, die bei manchen Patienten zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe Kapitel unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten mit nicht kontrollierter Hypertonie kann das Risiko eines signifikanten Blutdruckanstiegs erhöht sein. Es sollte in Betracht gezogen werden, die Verabreichung von Rapiscan zu verzögern, bis der Blutdruck gut kontrolliert ist.
• -Kombination mit körperlicher Belastung
• -In Verbindung mit der Anwendung von Rapiscan in Kombination mit körperlicher Belastung sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hypertonie, Synkope und Herzstillstand aufgetreten. Patienten, die bei körperlicher Belastung oder in der Erholungsphase Symptome oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie gezeigt haben, haben potenziell ein besonders hohes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.
• -Transitorische ischämische Attacken und Schlaganfall
• -Rapiscan kann eine transitorische ischämische Attacke verursachen. Nach der Markteinführung sind auch Fälle von Schlaganfall berichtet worden.
• -Risiko von Anfällen
• -Bei der Anwendung von Rapiscan an Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für Anfälle aufweisen, einschliesslich der begleitenden Anwendung von Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle senken (z. B. Antipsychotika, Antidepressiva, Theophylline, Tramadol, systemische Steroide und Quinolone), ist Vorsicht geboten. Rapiscan kann die Krampfschwelle senken. Die Anfallgeschichte muss beachtet werden. Erst- oder erneutes Auftreten von Krampfanfällen wurden nach der Injektion von Rapiscan registriert.
• -Aminophyllin kann einen Anfall verlängern oder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen. Aus diesem Grund wird nicht empfohlen, ausschliesslich Aminophyllin zur Beendigung eines durch Rapiscan induzierten Anfalls zu verwenden.
• -Vorhofflimmern oder -flattern
• -Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. Bei Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach der Anwendung von Rapiscan Fälle einer Verschlimmerung oder eines Wiederauftretens von Vorhofflimmern aufgetreten.
• -Bronchokonstriktion
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe Unerwünschte Wirkungen), insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter bronchokonstriktiver Erkrankung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma. Vor der Anwendung von Rapiscan müssen geeignete Bronchodilatatoren sowie eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur Verfügung stehen.
• -Long-QT-Syndrom
• -Regadenoson stimuliert die Sympathikusaktivität und kann bei Patienten mit Long-QT-Syndrom das Risiko von ventrikulären Tachyarrhythmien erhöhen.
• -Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Die Injektion einer isotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Rapiscan enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Methylxanthine
• -Methylxanthine (z. B. Koffein und Theophyllin) sind unspezifische Adenosinrezeptor-Antagonisten und können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe auch Kapitel Pharmakodynamik). Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan die Einnahme von Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
• -Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg als langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderung der Nebenwirkungen von Rapiscan wurde Aminophyllin angewendet.
• -Dipyridamol
• -Dipyridamol erhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenoson kann verändert sein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöht ist. Dipyridamol sollte wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
• -Kardioaktive Arzneimittel
• -In klinischen Studien wurde Rapiscan bei Patienten unter Behandlung mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln angewendet (d. h. β-Blocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, Nitrate, Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf das Unbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Rapiscan gezeigt haben.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die über diese Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
• -Invitro Studien weisen darauf hin, dass Regadenoson ein milder Inhibitor von OCT2 aber kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp und BSEP ist.
• -Es ist unklar inwiefern Regadenoson ein Substrat von Arzneimitteltransportern ist und ob transporterabhängige Interaktionen bei der Elimination von Regadenoson zu erwarten sind.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Rapiscan bei Schwangeren vor. Es wurden keine Tierversuchsstudien zu präund post-nataler Entwicklung durchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapiscan darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Regadenoson in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Tierversuchsstudien zur Ausscheidung von Regadenoson in die Muttermilch durchgeführt. Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Anwendung von Rapiscan verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Untersuchung für die Frau berücksichtigt werden. Wird Rapiscan angewendet, sollte die Frau nach Anwendung von Rapiscan über einen Zeitraum von mindestens 10 Stunden nicht stillen (d.h. mindestens die 5-fache Plasma-Eliminationshalbwertszeit).
• -Fertilität
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Rapiscan durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
• -Bei den meisten Patienten, die Rapiscan im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, waren die Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangen normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von Rapiscan wieder ab) und erforderten keine medizinische Intervention. Nebenwirkungen traten bei ungefähr 80% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Entwicklung bei insgesamt 1.651 Patienten/Probanden berichtet wurden, waren: Dyspnoe (29%), Kopfschmerzen (27%), plötzliches Erröten (Flushing) (23%), Brustschmerzen (19%), ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm (18%), gastrointestinalen Beschwerden (15%) und Schwindel (11%).
• -Rapiscan kann zu einer Myokardischämie (potenziell verbunden mit tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt), Hypotonie mit daraus folgender Synkope und vorübergehenden ischämischen Attacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie und hypertensiven Krisen führt, sowie zu einem Sinusund AV-Knoten-Block mit konsekutivem AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Intervention erfordern. Anzeichen einer Hypersensitivität (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie und/oder Engegefühl im Rachen) können unmittelbar auftreten oder verzögert einsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen von Regadenoson beruht auf Daten zur Unbedenklichkeit aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt und sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den folgenden Definitionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Gelegentlich Hypersensitivitätsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie und/oder Engegefühl im Rachen
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Gelegentlich Angst, Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel
• -Häufig Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie
• -Gelegentlich Konvulsionen, Synkope, vorübergehende ischämische Attacke, fehlende Reaktion auf Reize, Bewusstseinseintrübung, Tremor, Schläfrigkeit
• -Selten Schlaganfall
• -Augenerkrankungen:
• -Gelegentlich Verschwommenes Sehen, Augenschmerzen
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• -Gelegentlich Tinnitus
• -Herzerkrankungen:
• -Sehr häufig ST-Segment-Veränderungen im Elektrokardiogramm
• -Häufig Angina pectoris, atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Palpitation, andere EKG-Anomalien einschliesslich Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
• -Gelegentlich Herzstillstand, Myokardinfarkt, vollständiger AV-Block, Bradykardie, Vorhofflattern, erstmaliges Auftreten, Verschlimmerung oder Wiederauftreten von Vorhofflimmern
• -Gefässerkrankungen:
• -Sehr häufig Plötzliches Erröten (Flushing)
• -Häufig Hypotonie
• -Gelegentlich Hypertonie, Blässe, periphere Kälte
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig Dyspnoe
• -Häufig Engegefühl im Rachen, Rachenreizung, Husten
• -Gelegentlich Tachypnoe, Giemen
• -Nicht bekannt Bronchospasmus, Atemstillstand
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig Gastrointestinale Beschwerden
• -Häufig Erbrechen, Ãœbelkeit, Beschwerden im Mundbereich
• -Gelegentlich Auftreibung des Abdomens, Diarrhoe, Stuhlinkontinenz
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig Hyperhidrose
• -Gelegentlich Erythem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen:
• -Häufig Rücken-, Nacken oder Kieferschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Skelettmuskulaturbeschwerden
• -Gelegentlich Arthralgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig Brustschmerzen
• -Häufig Krankheitsgefühl, Asthenie
• -Gelegentlich Schmerzen an der Injektionsstelle, allgemeine körperliche Schmerzen
• +Composition
• +Principe actif
• +Régadénoson
• +Excipients
• +Monohydrogénophosphate de sodium dihydraté
• +Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
• +Propylène glycol
• +Édétate de sodium
• +Eau pour préparation injectable
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable
• +Chaque flacon de 5 ml contient 400 microgrammes de régadénoson (80 microgrammes/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ce médicament est à usage diagnostique.
• +Rapiscan est un vasodilatateur coronarien et est utilisé à la place des épreuves d’effort lors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuve d’effort adéquate.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Rapiscan doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 400 microgrammes de régadénoson (5 ml) en une injection unique administrée dans une veine périphérique; aucun ajustement posologique en fonction du poids corporel n’est nécessaire.
• +Les patients doivent éviter d’absorber tout produit contenant des méthylxanthines (p. ex. caféine), ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• +Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue pendant au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• +L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan (voir chapitre Mises en garde et précautions).
• +Le régadénoson provoque une augmentation rapide de la fréquence cardiaque. Les patients doivent rester assis ou allongés et faire l’objet de contrôles fréquents après l’injection jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux.
• +Utilisation répétée
• +Ce médicament ne doit être administré qu’une seule fois par intervalle de 24 heures. L’innocuité et la tolérance de l’utilisation répétée de ce médicament sur une période de 24 heures n’ont pas été évaluées.
• +Enfants et adolescents
• +L’innocuité et l’efficacité du régadénoson chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.
• +Aucune donnée n’est disponible.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Mode d'administration
• +Voie intraveineuse.
• +·Rapiscan doit être administré en injection rapide sur 10 secondes dans une veine périphérique à l’aide d’un cathéter ou d’une aiguille de calibre 22 ou de diamètre plus gros.
• +·5 ml de solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doivent être administrés immédiatement après l’injection de Rapiscan.
• +Le produit radiopharmaceutique utilisé pour l’agent de scintigraphie de perfusion myocardique doit être administré 10 à 20 secondes après la solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Le produit radiopharmaceutique peut être injecté directement dans le même cathéter que Rapiscan.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• +·Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré ou dysfonctionnement du nÅ“ud sino-auriculaire, sauf si ces patients sont porteurs d’un stimulateur cardiaque opérationnel.
• +·Angor instable qui n’a pas été stabilisé par le traitement médical.
• +·Hypotension sévère.
• +·Insuffisance cardiaque décompensée.
• +Mises en garde et précautions
• +Rapiscan peut potentiellement provoquer des réactions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment celles décrites ci-dessous (voir également rubrique Effets indésirables). Une surveillance continue de l’ECG doit être assurée et les signes vitaux doivent être fréquemment contrôlés jusqu’à ce que les paramètres de l’ECG, la fréquence cardiaque et la pression artérielle soient revenus à leurs niveaux initiaux. Rapiscan doit être utilisé avec précaution et doit être administré exclusivement dans un établissement médical disposant d’un matériel de surveillance et de réanimation cardiaques. De l’aminophylline peut être administrée à des doses de 50 mg à 250 mg en injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30 à 60 secondes) pour atténuer les effets indésirables sévères et/ou persistants dus à Rapiscan, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• +Ischémie myocardique
• +Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent survenir suite à l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique tels que Rapiscan.
• +Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde récent. Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde récent (au cours des 3 mois précédents) étaient exclus des études cliniques menées avec le régadénoson.
• +Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris le régadénoson, peuvent déprimer les nÅ“uds sino-auriculaire et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale.
• +Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de Rapiscan.
• +Hypotension
• +Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris le régadénoson, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou des épanchements péricardiques, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de l’expérience post-marketing, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• +Élévation de la pression artérielle
• +Rapiscan peut provoquer des augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle pouvant entraîner une crise hypertensive chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables). Le risque d’augmentations significatives de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Il est recommandé de ne pas administrer Rapiscan jusqu’à ce que la pression artérielle soit bien contrôlée.
• +Association avec l’effort physique
• +L’utilisation de Rapiscan avec une épreuve d’effort a été associée à des effets indésirables graves incluant hypotension, hypertension, syncope et arrêt cardiaque. Le risque d’effets indésirables graves peut être particulièrement élevé chez les patients ayant présenté des signes ou symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique aiguë pendant l’épreuve d’effort ou la phase de récupération.
• +Accidents ischémiques transitoires et accidents vasculaires cérébraux
• +Rapiscan peut provoquer un accident ischémique transitoire. Des cas d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ont également été rapportés après la commercialisation.
• +Risque de crises convulsives
• +La prudence s’impose en cas d’administration de Rapiscan chez des patients ayant des antécédents de crises convulsives ou d’autres facteurs de risque de convulsions, notamment l’administration concomitante de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p. ex. antipsychotiques, antidépresseurs, théophylline, tramadol, corticoïdes systémiques et quinolones). Rapiscan peut abaisser le seuil épileptogène. Il faut tenir compte des antécédents de crises convulsives. L’apparition ou la récidive de crises convulsives ont été observées après l’injection de Rapiscan.
• +L’aminophylline peut prolonger une crise convulsive ou entraîner des crises multiples en raison de son effet proconvulsivant. Par conséquent, l’administration d’aminophylline si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan n’est pas recommandée.
• +Fibrillation ou flutter auriculaire
• +Rapiscan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire. Des cas d’aggravation ou de récidive d’une fibrillation auriculaire après l’administration de Rapiscan ont été signalés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché.
• +Bronchoconstriction
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, dont Rapiscan, peuvent engendrer une bronchoconstriction et un arrêt respiratoire (voir Effets indésirables), en particulier chez les patients présentant une affection bronchoconstrictrice connue ou suspectée, une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou les patients asthmatiques. Un traitement bronchodilatateur et un matériel de réanimation appropriés doivent être à disposition avant l’administration de Rapiscan.
• +Syndrome du QT long
• +Le régadénoson stimule l’activité du système sympathique et peut accroître le risque de tachyarythmies ventriculaires chez les patients atteints d’un syndrome du QT long.
• +Mise en garde concernant les excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Cependant, la solution injectable isotonique de chlorure de sodium administrée après Rapiscan contient 45 mg de sodium. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
• +Interactions
• +Aucune étude n'a été menée pour rechercher des interactions pharmacocinétiques.
• +Méthylxanthines
• +Les méthylxanthines (p. ex. caféine et théophylline) sont des antagonistes non spécifiques des récepteurs de l’adénosine et peuvent interférer avec l’action vasodilatatrice du régadénoson (voir rubrique Pharmacodynamique). Les patients doivent éviter d’absorber tout médicament contenant des méthylxanthines, ainsi que tout médicament contenant de la théophylline pendant au moins 12 heures avant l’administration de Rapiscan.
• +Il a été montré que l’aminophylline (100 mg administrés en injection intraveineuse lente sur 60 secondes), injectée 1 minute après les 400 microgrammes de régadénoson chez les sujets devant passer un examen de cathétérisme cardiaque, réduit la durée de la réponse au régadénoson en termes de débit sanguin coronaire tel que mesuré par écho-Doppler pulsé. L’aminophylline a été utilisée pour atténuer les effets indésirables à Rapiscan.
• +Dipyridamole
• +Le dipyridamole augmente les concentrations sanguines en adénosine, ce qui peut altérer la réponse au régadénoson. Dans la mesure du possible, l’utilisation de dipyridamole doit être suspendue pendant au moins deux jours avant l’administration de Rapiscan.
• +Médicaments cardio-actifs
• +Dans des études cliniques, Rapiscan a été administré chez des patients prenant d’autres médicaments cardio-actifs (à savoir des β-bloquants, des inhibiteurs calciques, des IEC, des dérivés nitrés, des glucosides cardiotoniques et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) sans qu’aucun effet visible ait été observé sur le profil d’innocuité ou d’efficacité de Rapiscan.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le régadénoson n’inhibe pas la métabolisation des substrats du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains, ce qui indique qu’il est improbable qu’il altère les propriétés pharmacocinétiques des médicaments métabolisés par ces enzymes de la famille du cytochrome P450.
• +Des études invitro indiquent que le régadénoson est un inhibiteur faible de OCT2 mais n’est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp et BSEP.
• +Il n'est pas clairement établi dans quelle mesure le régadénoson est un substrat des transporteurs de médicaments et si des interactions liées aux transporteurs sont susceptibles de se produire lors de l’élimination du régadénoson.
• +Grossesse/allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de Rapiscan chez la femme enceinte. Aucune étude du développement prénatal et post-natal n’a été menée chez l’animal. Dans les études du développement embryonnaire et fÅ“tal, une fÅ“totoxicité a été notée, mais aucune tératogénicité (voir rubrique Données précliniques). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Rapiscan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le régadénoson est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du régadénoson dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Une décision doit être prise, soit d’interrompre l’allaitement soit de s’abstenir d’administrer Rapiscan, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. En cas d’administration de Rapiscan, la patiente devra s’abstenir d’allaiter pendant au moins 10 heures (c.-à-d. au moins 5 fois la demi-vie d’élimination plasmatique) après l’administration de Rapiscan.
• +Fertilité
• +Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec Rapiscan.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil d’innocuité
• +Chez la plupart des patients ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques, les effets indésirables ont été légers, transitoires (disparaissant généralement dans les 30 minutes suivant l’administration de Rapiscan) et n’ont nécessité aucune prise en charge médicale. Des effets indésirables se sont produits chez environ 80 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors du développement clinique sur un total de 1 651 patients/volontaires sains ont été les suivants : dyspnée (29 %), céphalées (27 %), rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur) (23 %), douleur thoracique (19 %), altérations du segment ST sur l’électrocardiogramme (18 %), gêne gastro-intestinale (15 %) et sensations vertigineuses (11%).
• +Rapiscan peut provoquer une ischémie myocardique (pouvant être associée à des arrêts cardiaques fatals, à des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et à des infarctus du myocarde), une hypotension entraînant une syncope et des accidents ischémiques transitoires, une élévation de la pression artérielle entraînant une hypertension et des crises hypertensives et une dépression des nÅ“uds SA et AV entraînant un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. L’apparition des signes d’hypersensibilité (rash, urticaire, angio-Å“dème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge) peut être immédiate ou retardée. L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants du régadénoson, mais ne doit pas être utilisée si le seul but est de faire cesser une crise convulsive induite par Rapiscan.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +L’évaluation des effets indésirables au régadénoson est basée sur les données d’innocuité issues des études cliniques et de la pharmacovigilance post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous, groupés par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100) et rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels Réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, angio-Å“dème, anaphylaxie et/ou constriction de la gorge
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels Anxiété, insomnie
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées, sensations vertigineuses
• +Fréquents Paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie
• +Occasionnels Convulsions, syncope, accident ischémique transitoire, absence de réponse aux stimuli, abaissement du niveau de conscience, tremblement, somnolence
• +Rares Accident vasculaire cérébral
• +Affections oculaires
• +Occasionnels Vision trouble, douleur oculaire
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels Acouphènes
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents Altérations du segment ST sur l’électrocardiogramme
• +Fréquents Angor, bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie, palpitations, autres anomalies sur l’ECG notamment allongement de l’intervalle QT corrigé sur l’électrocardiogramme
• +Occasionnels Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, bloc AV complet, bradycardie, flutter auriculaire, apparition, aggravation ou récidive d’une fibrillation auriculaire
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents Rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur)
• +Fréquents Hypotension
• +Occasionnels Hypertension, pâleur, refroidissement périphérique
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents Dyspnée
• +Fréquents Constriction de la gorge, irritation de la gorge, toux
• +Occasionnels Tachypnée, sibilance
• +Fréquence inconnue Bronchospasme, arrêt respiratoire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Gêne gastro-intestinale
• +Fréquents Vomissements, nausées, gêne buccale
• +Occasionnels Distension abdominale, diarrhée, incontinence fécale
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents Hyperhidrose
• +Occasionnels Érythème
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents Douleurs dans le dos, le cou ou la mâchoire, douleurs dans les extrémités, gêne musculo-squelettique
• +Occasionnels Arthralgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Douleurs thoraciques
• +Fréquents Malaise, asthénie
• +Occasionnels Douleurs au site d’injection, douleurs corporelles généralisées
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen. Vor der Anwendung von Rapiscan sollten eine Ausrüstung zur kardialen Wiederbelebung sowie entsprechend geschultes Personal zur Verfügung stehen.
• -Blockade des Sinus- und atrioventrikulären Knotens
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie induzieren, die eine Intervention erfordern. In klinischen Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von Rapiscan ein AV-Block ersten Grades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem Patienten unter Rapiscan wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem ausgelassenen Schlag beobachtet. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Herzblock dritten Grades und Asystolie berichtet, die innerhalb von Minuten nach Anwendung von Rapiscan aufgetreten waren.
• -Hypotonie
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. In klinischen Studien wurde innerhalb von 45 Minuten nach Anwendung von Rapiscan bei 7% der Patienten eine Verminderung des systolischen Blutdrucks (> 35 mmHg) und bei 4% der Patienten eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks (> 25 mmHg) beobachtet. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Synkopen und vorübergehende ischämische Attacken berichtet.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks (≥ 50 mmHg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥ 30 mmHg) beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällen wurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.
• -Long-QT-Syndrom
• -Regadenoson erhöht den sympathischen Tonus, was zu einem Anstieg der Herzfrequenz und einer Verkürzung des QT-Intervalls führt. Bei einem Patienten mit Long-QT-Syndrom kann die Sympathikus-Stimulation zu einer geringeren Verkürzung des QT-Intervalls führen als normal und sogar eine paradoxe Zunahme des QT-Intervalls bewirken. Bei diesen Patienten kann sich ein R-auf-T-Phänomen entwickeln, bei dem ein Extraschlag die T-Welle des vorherigen Schlags abbricht; dies erhöht das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien.
• -Kopfschmerzen
• -Ãœber Kopfschmerzen wurde bei 27% der Probanden berichtet, die in klinischen Studien Rapiscan erhalten hatten. Die Kopfschmerzen wurden bei 3% der Probanden als stark eingestuft.
• -Ältere Patienten
• -Das Nebenwirkungsprofil fiel bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre alt; n = 321) vergleichbar aus wie bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre alt; n = 1.016), doch ist es bei den älteren Patienten häufiger zu Hypotonie gekommen (2% versus < 1%).
• -Erfahrungen aus Postmarketingbeobachtungen
• -Herz-Kreislauf-SystemAV-Block (einschliesslich AV-Block dritten Grades), Asystolie, symptomatische Hypotonie, transitorische ischämische Attacke (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und Synkopen mit der Notwendigkeit einer Intervention mit Flüssigkeits- und/oder Aminophyllingabe sind aufgetreten.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Einige Minuten nach der Gabe von Regadenoson wurde über gelegentlich starke Bauchschmerzen berichtet, in Verbindung mit Ãœbelkeit, Erbrechen oder Myalgien. Die Gabe von Aminophyllin, ein Adenosin-Antagonist, schien eine Schmerzlinderung zu bewirken. Nach der Gabe von Regadenoson wurde ausserdem über Durchfall und Stuhlinkontinenz berichtet.
• -Muskel-Skelett-System
• -Es wurden Schmerzen im Bewegungsapparat beobachtet, typischerweise 10-20 Minuten nach der Gabe von Regadenoson; die Schmerzen waren gelegentlich stark, in den Armen und dem unteren Rücken lokalisiert und strahlten ins Gesäss und bilateral in die Unterschenkel aus. Die Gabe von Aminophyllin schien eine Schmerzlinderung zu bewirken.
• -Atemwege
• -Nach der Gabe von Regadenoson wurde über Dyspnoe und pfeiffende Atemgeräusche berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit verlässlich zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Regadenoson herzustellen.
• -Ãœberdosierung
• -In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing), Schwindel und erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht tolerierbar bewertet.
• -Behandlung
• -Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -ATC-Code: C01EB21
• -Wirkmechanismus
• -Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (Ki ≈ 1,3 µM) des A2A-Adenosinrezeptors mit einer mindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 µM) und sehr geringer oder keiner Affinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss (coronary blood flow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A2A-Adenosinrezeptor verfügt Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das Verhältnis des koronaren Blutflusses zu dem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM. Regadenoson zeigt eine Selektivität (≥ 215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A2A-vermittelte Reaktion) im Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A1-vermittelte Reaktion), gemessen anhand der AV-Ãœberleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Bei anästhesierten Hunden verstärkt Regadenoson den Blutfluss vorzugsweise in koronaren und weniger in peripheren (Vordergliedmasse, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefässbetten.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Koronarer Blutfluss
• -Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere Spitzenflussgeschwindigkeit (average peak velocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nach der Gabe von Rapiscan (400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographie gemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertes angestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger als die Hälfte der maximalen Wirkung ab.
• -Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da Regadenoson den Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht, nicht aber bzw. nur in geringfügigem Mass in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenoson eine verhältnismässig geringere Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden. Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung von Rapiscan fällt somit in Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher aus als in Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden.
• -Hämodynamische Wirkungen
• -Bei den meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die grösste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan ein. Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von 10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei die grösste mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks um
• --3 mmHg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mmHg etwa 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan zu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mmHg und maximaler diastolischer Blutdruck von 138 mmHg).
• -Respiratorische Wirkungen
• -Die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d. h. Asthmatikern) mit der Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptoren aufweist. Die Inzidenz einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Anwendung von Rapiscan wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan sowie nach Gabe von Placebo gleich aus (4%). In der dritten Studie an 1.009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) und mittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan bzw. Placebo auf 1,2% bzw. 2,9% bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58). In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von Rapiscan berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabe von Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studie wurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Rapiscan (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter der während der klinischen Entwicklung berichteten (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Die verwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Rapiscan die gleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV1-Verminderung.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan bei Patienten belegt, für die eine Radionuklid-MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser indiziert ist.
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan wurden im Vergleich zu Adenosin in zwei randomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an 2.015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eine klinisch indizierte MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Von insgesamt 1.871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeit als valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1.294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale Stress-Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg/kg/min, ohne körperliche Belastung) entsprechend einem Radionuklid-gated-SPECT-Protokoll (single photon emission computed tomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der Rapiscan- oder der Adenosingruppe zugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen Radionukliddarstellungs-Protokoll wie bei der initialen Aufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage (Bereich 1-104 Tage).
• -Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-Bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris (63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der jüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Block eines höheren Grades als Grad 1 oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein, darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).
• -Ãœbereinstimmung der Aufnahmen
• -Der Vergleich der mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgt durchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, die einen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen liessen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie für die randomisierte Untersuchung mit Rapiscan bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥ 5 Segmente auf. Die Berechnung der Ãœbereinstimmungsrate für die mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen im Verhältnis zur initialen Aufnahme mit Adenosin erfolgte, indem ermittelt wurde, wie häufig die Patienten, die einer initialen Adenosin-Kategorie (0-1, 2-4, 5-17 reversible Segmente) zugewiesen wurden, nach der randomisierten Aufnahme erneut der gleichen Kategorie zugewiesen wurden. Die Ãœbereinstimmungsraten für Rapiscan und Adenosin wurden berechnet als Durchschnitt der Ãœbereinstimmungsraten über die drei Kategorien, die bei der initialen Aufnahme ermittelt worden waren. Die Studien ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 zeigten sowohl einzeln als auch in Kombination, dass Rapiscan bei der Beurteilung des Ausmasses von reversiblen Perfusionsanomalien mit Adenosin vergleichbar ist:
• - ADVANCE MPI 1 (n = 1.113) ADVANCE MPI 2 (n = 758) Kombinierte Studien (n = 1.871)
• -Ãœbereinstimmungsrate Adenosin – Adenosin (± SE) Anzahl Patienten (n) 61 ± 3% 372 64 ± 4% 259 62 ± 3% 631
• -Ãœbereinstimmungsrate Adenosin – Rapiscan (± SE) Anzahl Patienten (n) 62 ± 2% 741 63 ± 3% 499 63 ± 2% 1.240
• -Unterschied in der Ãœbereinstimmungsrate (Rapiscan – Adenosin) (± SE) 95 %-Konfidenzintervall 1 ± 4% -7,5; 9,2% -1 ± 5% -11,2; 8,7% 0 ± 3% -6,2; 6,8%
• +Description de certains effets indésirables
• +Des arrêts cardiaques fatals, des arythmies ventriculaires mettant en jeu le pronostic vital et des infarctus du myocarde peuvent résulter de l’ischémie provoquée par les agents de stress pharmacologique. Du matériel de réanimation cardiaque et du personnel formé doivent être disponibles avant l’administration de Rapiscan.
• +Bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire
• +Les agonistes des récepteurs de l’adénosine, y compris Rapiscan, peuvent déprimer les nÅ“uds SA et AV et provoquer un bloc AV du premier, du deuxième ou du troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Lors des études cliniques, un bloc AV du premier degré (allongement de l’intervalle PR > 220 ms) est apparu chez 3 % des patients dans les 2 heures suivant l’administration de Rapiscan; un bloc AV transitoire du deuxième degré avec un battement manquant a été observé chez un patient ayant reçu Rapiscan. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de bloc cardiaque du troisième degré et d’asystolie ont été signalés dans les quelques minutes suivant l’administration de Rapiscan.
• +Hypotension
• +Les agonistes des récepteurs de l'adénosine, y compris Rapiscan, provoquent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Lors des études cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (> 35 mmHg) a été observée chez 7 % des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (> 25 mmHg) chez 4 % des patients dans les 45 minutes suivant l’administration de Rapiscan. Le risque d’hypotension grave peut être accru chez les patients présentant un dysfonctionnement du système nerveux autonome, une hypovolémie, une sténose du tronc commun coronaire gauche, une valvulopathie sténosante, une péricardite ou des épanchements péricardiques, ou une sténose carotidienne avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de syncope et d’accident ischémique transitoire ont été rapportés.
• +Élévation de la pression artérielle
• +Lors des études cliniques, une augmentation de la pression artérielle systolique (> 50 mmHg) a été observée chez 0,7 % des patients et une augmentation de la pression artérielle diastolique (> 30 mmHg) chez 0,5 % des patients. Dans la plupart des cas, ces augmentations se sont résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, elles ont persisté jusqu’à 45 minutes après l’administration.
• +Syndrome du QT long
• +Le régadénoson accroît le tonus sympathique, ce qui entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque et un raccourcissement de l’intervalle QT. Chez un patient présentant un syndrome du QT long, la stimulation du système sympathique peut engendrer un raccourcissement de l’intervalle QT moins important qu’en temps normal et peut même provoquer une augmentation paradoxale de l’intervalle QT. Chez ces patients, un phénomène R/T peut se produire, un battement supplémentaire venant alors interrompre l’onde T du battement précédent, ce qui augmente le risque de tachyarythmie ventriculaire.
• +Céphalées
• +Des céphalées ont été signalées chez 27 % des sujets ayant reçu Rapiscan lors des études cliniques. Les céphalées ont été jugées sévères chez 3 % des sujets.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (≥ 75 ans; n = 321), le profil des effets indésirables a été similaire à celui observé chez les patients plus jeunes (< 65 ans ; n = 1 016) mais l’incidence de l’hypotension a été supérieure (2 % versus < 1 %) chez les patients âgés.
• +Rapports d'expérience post-marketing
• +Système cardio-vasculaire
• +Bloc AV (y compris bloc AV du troisième degré), asystolie, hypotension symptomatique, accident ischémique transitoire (voir Mises en garde et précautions) et syncopes nécessitant une intervention avec un apport liquidien et/ou l’administration d’aminophylline sont survenus.
• +Système gastro-intestinal
• +De fortes douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements ou des myalgies ont été occasionnellement rapportées dans les quelques minutes suivant l’administration de régadénoson. L’administration d’aminophylline, un antagoniste de l’adénosine, semblait apaiser les douleurs. En outre, diarrhée et incontinence fécale ont été rapportées après l’administration de régadénoson.
• +Système musculo-squelettique
• +Des douleurs de l’appareil locomoteur ont été observées de manière caractéristique 10 à 20 min après l’administration de régadénoson; les douleurs, localisées dans les bras et la région lombaire, étaient occasionnellement fortes et irradiaient dans les fesses et bilatéralement dans les jambes. L’administration d’aminophylline semblait apaiser les douleurs.
• +Voies respiratoires
• +Dyspnée et sibilances ont été rapportées après l’administration de régadénoson. Étant donné que ces réactions ont été annoncées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d’établir une relation causale avec la prise de régadénoson.
• +Surdosage
• +Lors d’une étude menée chez des volontaires sains, les rougeurs cutanées soudaines (bouffées de chaleur), les sensations vertigineuses et l’augmentation de la fréquence cardiaque sont les symptômes qui ont été jugés intolérables à des doses de régadénoson supérieures à 0,02 mg/kg.
• +Traitement
• +L’aminophylline peut être utilisée pour atténuer les effets indésirables sévères ou persistants de Rapiscan.
• +Propriétés/Effets
• +Propriétés pharmacodynamiques
• +Code ATC: C01EB21
• +Mécanisme d'action
• +Le régadénoson est un agoniste présentant une faible affinité (Ki≈ 1,3 µM) pour le récepteur A2A de l’adénosine, une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur A1 de l’adénosine (Ki > 16,5 µM) et une affinité très faible, voire nulle, pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’activation du récepteur A2A de l’adénosine provoque une vasodilatation coronarienne et accroît le débit sanguin coronaire (DSC). En dépit de sa faible affinité pour le récepteur A2A de l’adénosine, le régadénoson dispose d’un fort potentiel d’augmentation de la conductance coronarienne (proportion du débit sanguin coronaire par rapport à la pression de perfusion) dans les cÅ“urs de rat et de cobaye isolés, avec des valeurs de la CE50 de 6,4 nM et 6,7 à 18,6 nM, respectivement. Le régadénoson présente une tendance sélective (facteur ≥ 215) à l’augmentation de la conductance coronarienne (réponse via le récepteur A2A) plutôt qu’au ralentissement de la conduction cardiaque du nÅ“ud AV (réponse via le récepteur A1), comme le montre la mesure du délai de conduction AV (cÅ“ur de rat) ou de l’intervalle S-H (cÅ“ur de cobaye). L’augmentation du débit sanguin provoquée par le régadénoson vise de façon préférentielle le lit vasculaire des artères coronaires plutôt que celui des artères périphériques (membres antérieurs, cerveau, poumons) chez le chien anesthésié.
• +Effets pharmacodynamiques
• +Débit sanguin coronaire
• +Le régadénoson provoque une rapide augmentation du DSC, qui se maintient sur une courte durée. Chez des patients passant un examen de cathétérisme coronaire, l’écho-Doppler pulsé a été utilisé pour mesurer le pic de vélocité moyen (PVM) du DSC avant et jusqu’à 30 minutes après l’administration de Rapiscan (400 microgrammes, par voie intraveineuse). En moyenne, le PVM a atteint plus de deux fois son niveau initial au bout de 30 secondes puis est redescendu en dessous de la moitié de l’effet maximal au bout de 10 minutes.
• +L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique est proportionnelle au DSC. Étant donné que le régadénoson augmente le débit sanguin dans les artères coronaires normales, tandis que l’augmentation reste faible ou nulle dans les artères sténosées, le régadénoson entraîne une absorption relativement plus faible du produit radiopharmaceutique dans les régions vasculaires irriguées par les artères sténosées. L’absorption myocardique du produit radiopharmaceutique après administration de Rapiscan est donc plus importante dans les régions perfusées par les artères normales que dans celles perfusées par les artères sténosées.
• +Effets hémodynamiques
• +Une rapide augmentation de la fréquence cardiaque se produit chez la majorité des patients. La plus forte augmentation moyenne par rapport au niveau initial (21 bpm) survient environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. La fréquence cardiaque revient à son niveau initial en l’espace de 10 minutes. Les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique ont été variables, avec une évolution moyenne maximale de -3 mmHg pour la pression systolique et de -4 mmHg pour la pression diastolique environ 1 minute après l’administration de Rapiscan. Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients (pression artérielle systolique maximale de 240 mmHg et pression artérielle diastolique maximale de 138 mmHg).
• +Effets respiratoires
• +Les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les personnes sensibles (asthmatiques, notamment). Les études in-vitro ont mis en évidence la faible affinité du régadénoson pour les récepteurs A2B et A3 de l’adénosine. L’incidence d’une réduction du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial après administration de Rapiscan a été évaluée dans trois études cliniques randomisées et contrôlées. Dans la première étude, portant sur 49 patients atteints de BPCO modérée à sévère, une diminution du VEMS > 15 % par rapport niveau initial a été observée chez respectivement 12 % et 6 % des patients sous Rapiscan et placebo (p = 0,31). Dans la seconde étude, portant sur 48 patients atteints d’asthme léger à modéré chez lesquels des réactions bronchoconstrictrices à l’adénosine monophosphate avaient été préalablement identifiées, le taux de réduction du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial a été identique (4 %) après administration de Rapiscan et de placebo. Dans la troisième étude portant sur 1 009 patients atteints d’asthme léger à modéré (n=537) ou de BPCO modérée à sévère (n=472), l’incidence d’une diminution du VEMS > 15 % par rapport au niveau initial était respectivement de 1,2 % et 2,9 % chez les patients asthmatiques (p=0,15) et de 4,2 % et 5,4 % chez les patients BPCO (p=0,58) après administration de Rapiscan ou de placebo. Lors de la première et de la deuxième étude, des cas de dyspnée ont été signalés comme effet indésirable suite à l’administration de Rapiscan (chez 61 % des patients atteints de BPCO, 34 % des patients atteints d’asthme) tandis qu’aucun cas de dyspnée n’a été observé après administration du placebo. Au cours de la troisième étude, la dyspnée a été signalée plus fréquemment chez les patients sous Rapiscan (18 % des patients BPCO; 11 % des patients asthmatiques) que chez les patients sous placebo, mais à un taux inférieur à celui rapporté au cours du développement clinique (voir rubrique Effets indésirables). Une relation entre une augmentation de la sévérité de la maladie et une augmentation de l’incidence des cas de dyspnée a été mise en évidence chez les patients asthmatiques, mais pas chez les patients BPCO. Le traitement par bronchodilatateur à visée symptomatique utilisé n’était pas différent entre les patients sous Rapiscan et les patients sous placebo. Aucune corrélation entre la dyspnée et une réduction du VEMS n’a été mise en évidence.
• +Efficacité et sécurité clinique
• +Les études cliniques ont démontré l’efficacité et l’innocuité de Rapiscan chez les patients pour lesquels une scintigraphie de perfusion myocardique (SPM) avec agent de stress pharmacologique était indiquée.
• +L’efficacité et l’innocuité de Rapiscan ont été déterminées par comparaison avec l’adénosine dans deux études randomisées, en double aveugle (ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2) chez 2 015 patients présentant une coronaropathie connue ou suspectée et soumis à une SPM avec agent de stress pharmacologique cliniquement indiquée. Au total, des images jugées valables pour l’évaluation de l’efficacité principale ont été obtenues chez 1 871 de ces patients, dont 1 294 (69 %) hommes et 577 (31 %) femmes, avec un âge médian de 66 ans (intervalle: 26 à 93 ans). Chaque patient a passé un examen initial de stress à l’adénosine (perfusion sur 6 minutes avec une dose de 0,14 mg/kg/min, sans effort) selon un protocole d’imagerie TEMP (tomographie d’émission monophotonique) synchronisée avec radio-isotopes. Après cet examen initial, les patients ont été randomisés de façon à recevoir soit Rapiscan soit de l’adénosine et ont alors passé un second examen de stress selon le même protocole d’imagerie radio-isotopique que celui utilisé lors de l’examen initial. Le délai médian entre les deux examens a été de 7 jours (intervalle: 1 à 104 jours).
• +Les éléments retrouvés le plus fréquemment dans l’historique cardiovasculaire des patients étaient l’hypertension (81 %), le pontage aorto-coronarien (PAC), l’angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP) ou l’implantation de stent (51 %), l’angor (63 %) et des antécédents d’infarctus du myocarde (41 %) ou d’arythmie (33 %); les autres antécédents médicaux relevés étaient notamment le diabète (32 %) et la BPCO (5 %). Les patients présentant des antécédents récents d’arythmie ventriculaire grave non contrôlée, d’infarctus du myocarde ou d’angor instable, des antécédents de bloc AV dépassant le premier degré, ou une bradycardie symptomatique, une maladie du sinus, ou ayant reçu une transplantation cardiaque ont été exclus. De nombreux patients ont pris des médicaments cardio-actifs le jour de l’examen, notamment des β-bloquants (18 %), des inhibiteurs calciques (9 %) et des dérivés nitrés (6 %).
• +Correspondance des images
• +La comparaison entre les images obtenues avec Rapiscan et celles obtenues avec l’adénosine a été effectuée de la façon suivante. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l’étude initiale avec l’adénosine et pour l’étude randomisée avec Rapiscan ou l’adénosine. Au sein de la population regroupée de l’étude, 68 % des patients avaient 0 à 1 segment, 24 % avaient 2 à 4 segments et 9 % avaient ≥ 5 segments présentant des défauts réversibles sur l’examen initial. Le taux de correspondance entre les images obtenues avec Rapiscan ou l’adénosine et les images initiales obtenues avec l’adénosine a été calculé en déterminant à quelle fréquence les patients entrant dans chacune des catégories lors de l’examen initial à l’adénosine (0 à 1, 2 à 4, 5 à 17 segments réversibles) ont été placés dans la même catégorie lors de l’examen de la phase randomisée. Les taux de correspondance pour Rapiscan et l’adénosine ont été calculés sur la base de la moyenne des taux de correspondance sur l’ensemble des trois catégories déterminées lors de l’examen initial. Les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, individuellement et collectivement, ont démontré que Rapiscan est similaire à l’adénosine pour évaluer l’étendue des anomalies de perfusion réversibles.
• + ADVANCE MPI 1 (n=1 113) ADVANCE MPI 2 (n=758) Études combinées (n = 1 871)
• +Taux de correspondance adénosine – adénosine (± ET) Nombre de patients (n) 61 ± 3 % 372 64 ± 4 % 259 62 ± 3 % 631
• +Taux de correspondance adénosine – Rapiscan (± ET) Nombre de patients (n) 62 ± 2 % 741 63 ± 3 % 499 63 ± 2 % 1 240
• +Différence entre les taux (Rapiscan – adénosine) (± ET) Intervalle de confiance à 95% 1 ± 4 % -7,5 ± 9,2 % -1 ± 5 % -11,2 ± 8,7 % 0 ± 3 % -6,2 ± 6,8 %
• -In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 waren die nach Cicchetti-Allison und Fleiss-Cohen gewichteten Kappakoeffizienten der Medianscores der drei verblindeten Gutachter für die Kategorie des Ischämieausmasses (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studien mit Regadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie die gewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw. 0,55).
• -Wirkung von Koffein
• -In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sich einer Radionuklid-MPI mit Rapiscan als pharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo (n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffein die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001). Statistisch gab es mit Rapiscan keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und 400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffein auf die Plasmakonzentrationen von Regadenoson.
• -Pharmakokinetik
• +Dans les études ADVANCE MPI 1 et ADVANCE MPI 2, les kappas pondérés (Cicchetti-Allison et Fleiss-Cohen) du score médian de la catégorie de taille d’ischémie, par trois lecteurs, en aveugle (en considérant les segments avec absorption normale au repos et réduction légère/équivoque de l’absorption sous stress comme non ischémiques) pour les études combinées du régadénoson avec l’examen à l’adénosine ont été modérés (0,53 et 0,61 respectivement), tout comme les kappas pondérés des deux examens consécutifs à l’adénosine (0,50 et 0,55 respectivement).
• +Effet de la caféine
• +Une étude portant sur des patients adultes ayant une SPM avec Rapiscan comme agent de stress pharmacologique et randomisés pour recevoir soit un placebo (n=66), soit de la caféine (200 mg, n=70 ou 400 mg, n=71) administrée 90 minutes avant l’examen, a montré que la caféine réduisait l’efficacité diagnostique pour la détection d’un déficit de perfusion réversible (p<0,001). Aucune différence statistique n’a été notée entre Rapiscan et la caféine à 200 mg et Rapiscan et la caféine à 400 mg. Aucun effet de la caféine 200 mg ou 400 mg n’a été mis en évidence sur les concentrations plasmatiques de régadénoson.
• +Pharmacocinétique
• -Rapiscan wird als intravenöse Injektion angewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden ist multiexponentiell. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach der Injektion von Rapiscan erreicht und verläuft parallel zum Eintreten der pharmakodynamischen Reaktion (siehe Abschnitt Pharmakodynamische Wirkungen). Die Halbwertszeit dieser initialen Phase beträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw. ungefähr 0,18-1,2 mg) nehmen Cmax und die Exposition von Regadenoson proportional mit der Dosis zu, während bei einer höheren Dosis eine unterproportionale Zunahme beobachtet wurde.
• +Rapiscan est administré par injection intraveineuse. Le profil de la concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps chez les volontaires sains est de nature multi-exponentielle. La concentration plasmatique maximale du régadénoson est atteinte 1 à 4 minutes après l’injection de Rapiscan, ce qui coïncide avec l’apparition de la réponse pharmacodynamique (voir rubrique Effets pharmacodynamiques). La demi-vie de cette phase initiale est d’environ 2 à 4 minutes. Il s’ensuit une phase intermédiaire, avec une demi-vie de 30 minutes en moyenne, coïncidant avec la perte de l’effet pharmacodynamique. La phase finale consiste en une chute de la concentration plasmatique, avec une demi-vie d’environ 2 heures. Dans l’intervalle posologique de 0,003 à 0,02 mg/kg (ou environ 0,18 à 1,2 mg), la Cmax et l’exposition au régadénoson augmentent proportionnellement à la dose, alors qu’à une dose plus élevée, une augmentation sous-proportionnelle est observée.
• -Regadenoson wird in mässigem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).
• -Metabolismus
• -Zur Metabolisierung von Regadenoson beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der grösste Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form von unverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe, dass die Metabolisierung von Regadenoson bei der Elimination von Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.
• -Elimination
• -Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearance bei rund 450 ml/min liegt und damit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies lässt vermuten, dass die renale tubuläre Sekretion bei der Elimination von Regadenoson eine Rolle spielt. Welche Transporter dabei eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Auf welchem Weg die verbleibenden 43% der Regadenoson Dosis (Bereich: 23-81%) eliminiert werden, wurde nicht untersucht. Bei Ratten und Hunden wurde biliäre Auscheidung beobachtet. Dies lässt vermuten, dass biliäre Auscheidung auch beim Menschen eine Rolle spielt.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Eine Abnahme der Nierenfunktion von einer leichten (CLKr 50 bis < 80 ml/min) über eine mässige (CLKr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLKr < 30 ml/min), führte zu erhöhten AUC-Werten und leicht erhöhten Cmax-Werten im Vergleich zu gesunden Probanden (CLKr ≥ 80 ml/min) (siehe nachfolgende Tabelle).
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion Vergleich Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 90% untere Vertrauensgrenze 90% obere Vertrauensgrenze
• -Cmax: Leicht / Keiner 1.15 0.99 1.33
• -Cmax: Mässig / Keiner 1.13 0.93 1.36
• -Cmax: Schwer / Keiner 1.27 1.06 1.52
• -AUC0-inf: Leicht / Keiner 1.37 1.10 1.71
• -AUC0-inf: Mässig / Keiner 1.78 1.39 2.28
• -AUC0-inf: Schwer / Keiner 2.41 2.00 2.90
• +Le régadénoson se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (25 à 30 %).
• +Métabolisme
• +La métabolisation du régadénoson chez l’homme n’est pas connue. L’incubation du régadénoson avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et humains, ainsi qu’avec des hépatocytes humains, n’a produit aucun métabolite détectable. Après administration intraveineuse de régadénoson radiomarqué au 14C chez des rats et des chiens, la radioactivité a été excrétée majoritairement (85 à 96%) sous forme de régadénoson inchangé. Ces observations indiquent que la métabolisation du régadénoson ne joue pas un rôle majeur dans l’élimination du régadénoson.
• +Élimination
• +Chez les volontaires sains, 57 % de la dose de régadénoson sont excrétés sous forme inchangée dans les urines (intervalle: 19 à 77 %), avec une clairance rénale plasmatique moyenne d’environ 450 ml/min, c.-à-d. excédant le taux de filtration glomérulaire. Ceci suggère que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l’élimination du régadénoson. On ignore quel transporteur joue un rôle dans ce processus. Il n’a pas été étudié par quelle voie la dose restante (43 %) de régadénoson (intervalle 23 à 81 %) est éliminée. Une élimination biliaire par voie biliaire a été observée chez le rat et le chien. Ceci suggère que la sécrétion par voie biliaire joue également un rôle chez l’homme.
• +Insuffisance rénale
• +Une diminution de la fonction rénale d’une intensité légère (CLcr de 50 à < 80 ml/min) à modérée (CLcr de 30 à < 50 ml/min) et à sévère (CLcr < 30 ml/min) a entraîné une augmentation de l’ASC et des valeurs Cmax légèrement élevées en comparaison avec des volontaires sains (CLcr ≥ 80 ml/min) (voir tableau ci-dessous).
• +Altération de la fonction rénale Comparaison Rapport des moyennes géométriques Limite inférieure de l'intervalle de confiance à 90 % Limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 %
• +Cmax: Légère/Aucune 1,15 0,99 1,33
• +Cmax: Modérée/Aucune 1,13 0,93 1,36
• +Cmax: Sévère/Aucune 1,27 1,06 1,52
• +ASC0-inf: Légère/Aucune 1,37 1,10 1,71
• +ASC0-inf: Modérée/Aucune 1,78 1,39 2,28
• +ASC0-inf: Sévère/Aucune 2,41 2,00 2,90
• -Jeder Vergleich wurde in einem separaten paarweise Modell abgeschlossen.
• -Die Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren in den frühen Stadien nach der Anwendung, in denen die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Bei einer Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) noch nicht untersucht.
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik aus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt, dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CLKr) abnimmt und mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sich nur minimal auf die Pharmakokinetik von Regadenoson aus.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten, verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgrösse und Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedoch keine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation von Regadenoson wurde eine fetale Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Rapiscan darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Nicht über 25° C lagern. Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen hin zu überprüfen. Die Injektionslösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel vorhanden sind.
• -Rapiscan ist ein Einzeldosispräparat, welches kein Konservierungsmittel enthält. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination ist die Durchstechflasche daher nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Injektionslösung ist nach Anbruch sofort zu verwenden und allfällige Reste sind zu verwerfen.
• -Zulassungsnummer
• +Chaque comparaison a été effectuée selon un modèle distinct de comparaison par paires.
• +Le profil de la concentration plasmatique en fonction du temps n’a pas été significativement modifié pendant les phases initiales suivant l’administration, phases au cours desquelles les effets pharmacologiques sont principalement observés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
• +La pharmacocinétique du régadénoson chez les patients dialysés n’a pas été étudiée.
• +Insuffisance hépatique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson n’ont pas été spécifiquement évalués chez les sujets présentant divers niveaux d’insuffisance hépatique. Cependant, l’analyse a posteriori des données issues des deux études cliniques de phase 3 a montré que la pharmacocinétique du régadénoson n’était pas affectée dans le sous-groupe réduit de sujets dont les analyses biologiques suggéraient une insuffisance hépatique (élévation d’un facteur 2,5 des transaminases ou élévation d’un facteur 1,5 de la bilirubine sérique ou du temps de Quick). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique.
• +Patients âgés
• +D’après une analyse pharmacocinétique de population, l’âge a une influence mineure sur la pharmacocinétique du régadénoson. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Les paramètres pharmacocinétiques du régadénoson dans la population pédiatrique (< 18 ans) n’ont pas encore été étudiés.
• +Une analyse pharmacocinétique au sein de la population incluant des données concernant des volontaires sains et des patients a montré que la clairance du régadénoson diminue parallèlement à la réduction de la clairance de la créatinine (CLcr) et augmente avec le poids corporel. L’âge, le sexe et l’origine ethnique ont des effets minimes sur la pharmacocinétique du régadénoson.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et les données de toxicité en administration unique ou répétée, de génotoxicité et de développement embryonnaire et fÅ“tal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des signes de toxicité maternelle et fÅ“tale ont été observés chez le rat et le lapin (réduction du poids fÅ“tal, retards d’ossification [rats], réduction de la taille des portées et du nombre de fÅ“tus vivants [lapins]) mais aucune tératogénicité n’a été constatée. La toxicité fÅ“tale a été notée suite à des administrations quotidiennes répétées de régadénoson, mais à des doses suffisamment supérieures à la dose recommandée chez l’homme. Des études sur la fertilité et des études prénatales et post-natales n’ont pas été réalisées.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Rapiscan ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament doit être inspecté visuellement avant administration afin de vérifier l’absence de particules ou de changement de couleur de la solution. La solution injectable ne doit pas être administrée si elle est colorée ou si elle contient des particules.
• +Rapiscan est une préparation à dose unique qui ne contient pas de conservateur. En raison du risque potentiel de contamination microbienne, le flacon est à usage unique.
• +Après ouverture, la solution injectable doit être utilisée immédiatement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -5 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit (Butyl-)Gummistopfen und Aluminiumversiegelung.
• +Présentation
• +5 ml de solution dans un flacon en verre de type 1, avec un bouchon en caoutchouc (butyle) et un opercule en aluminium.
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2017
• +Mise à jour de l'information
• +Juillet 2017