• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Palbociclibum.
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carboxymethylamylum natricum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• -Kapselhülle: Gelatina, Color.: ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), titanii dioxidum (E171).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln zu 75 mg, 100 mg und 125 mg Palbociclib.
• -75 mg Kapsel: hellorangefarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» und «PBC 75».
• -100 mg Kapsel: hellorangefarbene und karamellfarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» und «PBC 100».
• -125 mg Kapsel: karamellfarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» und «PBC 125».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ibrance ist indiziert zur Behandlung des Hormonrezeptor (HR)-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Kombination mit Fulvestrant bei endokrin vorbehandelten prä-/peri- (kombiniert mit LHRH Analoga) oder postmenopausalen Frauen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Ibrance sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Ibrance soll mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Kapseln sollten als Ganzes geschluckt und weder gekaut, zerstossen noch geöffnet werden. Zerbrochene, beschädigte oder anderweitig nicht intakte Kapseln sollten nicht eingenommen werden.
• -Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte er am betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden.
• -Die empfohlene Dosis von Fulvestrant ist bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
• -Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant sollten prä- und perimenopausale Frauen mit GnRH- (Gonadotropin-releasing Hormone) Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• -Dosisanpassungen
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Ibrance empfohlen.
• -Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss der Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Palbociclib bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosisstufe Dosis
• -Empfohlene Dosis 125 mg/d
• -Erste Dosisreduktion 100 mg/d
• -Zweite Dosisreduktion 75 mg/d*
• +Composition
• +Principe actif: palbociclibum.
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carboxymethylamylum natricum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Enveloppe de la gélule: gelatina, color.: ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), titanii dioxidum (E171).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules de gélatine dure à 75 mg, 100 mg et 125 mg de palbociclib.
• +Capsule à 75 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange clair, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 75» en blanc.
• +Capsule à 100 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange clair et caramel, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 100» en blanc.
• +Capsule à 125 mg: capsule de gélatine dure de couleur caramel, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 125» en blanc.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ibrance est indiqué en association au fulvestrant pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) chez des femmes pré/périménopausées (en association avec des analogues de la LHRH) ou post-ménopausées qui ont reçu un traitement endocrinien préalable.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Ibrance doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Posologie recommandée
• +La dose recommandée d'Ibrance est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivis d'une pause de sept jours (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique du traitement est observé.
• +Ibrance doit être pris au cours d'un repas. Les capsules doivent être avalées entières et ne doivent pas être mâchées, broyées ou ouvertes. Les capsules brisées, endommagées ou détériorées d'une autre manière ne doivent pas être prises.
• +La dose doit être prise chaque jour à peu près à la même heure. En cas de vomissements ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais doit prendre la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle.
• +Lorsque le fulvestrant est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, injectés par voie i.m. aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez observer l'information professionnelle du fulvestrant.
• +Avant l'instauration et pendant toute la durée du traitement combiné par le palbociclib et le fulvestrant, les femmes préménopausées et périménopausées doivent être traitées par des agonistes de la GnRH (hormone de libération des gonadotrophines), conformément à la pratique clinique locale.
• +Ajustements posologiques
• +Un ajustement posologique d'Ibrance est recommandé en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.
• +La survenue de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire/un report du traitement et/ou une réduction de la dose ou alors l'arrêt définitif du traitement, conformément aux recommandations relatives à la réduction des doses figurant dans les tableaux 1, 2 et 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 1. Ajustement posologique recommandé du palbociclib en cas d'effets indésirables
• +Niveau posologique Dose
• +Dose recommandée 125 mg/jour
• +Première réduction de la dose 100 mg/jour
• +Deuxième réduction de la dose 75 mg/jour*
• -* Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/Tag erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Tabelle 2. Dosisanpassung Palbociclib – Hämatologische Toxizitäta
• -CTCAE-Grad Palbociclib-Dosierung
• -Kontrolle des grossen Blutbildes: vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 14 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation.
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 3 Falls gemessen bei Blutbild an Tag 1 eines Zyklus: Unterbruch der Palbociclib-Gabe, erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche: ·Bei Rückgang auf Grad ≤2: Wiederaufnahme der Therapie mit gleicher Dosis. ·Falls Grad 3: Einleitung des nächsten Zyklus erst bei Rückgang auf Grad ≤2; Wiederaufnahme der Therapie mit gleicher Dosis. ·Falls Grad 4: Einleitung des nächsten Zyklus erst bei Rückgang auf Grad ≤2; Wiederaufnahme der Therapie mit der nächst tieferen Dosis. Falls gemessen bei Blutbild an Tag 14 der ersten beiden Zyklen: Kein Therapieunterbruch nötig. Erneute Kontrolle des grossen Blutbildes an Tag 21: ·Falls Grad 3 an Tag 21: nächster Zyklus mit gleicher Dosis starten. ·Falls Grad 4 an Tag 21: nächster Zyklus mit nächst tieferen Dosis starten. Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden
• -Grad 3 Neutropenie mit Fieber ≥38.5 °C und/oder Infektion Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• -Grad 4 Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst tieferen Dosis.
• +* Si une réduction supplémentaire de la dose à moins de 75 mg/jour est nécessaire, il convient d'arrêter le traitement.
• +Tableau 2. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicités hématologiquesa
• +Grade CTCAE Posologie du palbociclib
• +Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 14 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +Grades 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Grade 3 Si identifié par la formule sanguine au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib, nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération une semaine plus tard: ·En cas de retour à un grade ≤2: reprise du traitement à la même dose. ·Si grade 3: instauration du cycle suivant seulement en cas de retour à un grade ≤2; reprise du traitement à la même dose. ·Si grade 4: instauration du cycle suivant seulement en cas de retour à un grade ≤2; reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure. Si identifié par la formule sanguine au jour 14 des deux premiers cycles: Interruption du traitement non nécessaire. Nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération au jour 21: ·Si grade 3 au jour 21: commencer le cycle suivant à la même dose. ·Si grade 4 au jour 21: commencer le cycle suivant à la dose immédiatement inférieure. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose
• +Neutropénie de grade 3 avec fièvre ≥38.5 ºC et/ou infection Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 4 Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grade 2: ANZ 1000-<1500/mm3; Grad 3: ANZ 500-<1000/mm3; Grade 4: ANZ <500/mm3.
• -ANZ = absolute Neutrophilenzahl; LLN: Lower Limit of Normal (untere Grenze des Normbereichs).
• -a. Die Tabelle ist für alle hämatologischen unerwünschten Wirkungen anwendbar, mit Ausnahme von Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistischen Infektionen einhergehend).
• -Tabelle 3. Dosisanpassung Palbociclib – Nicht-hämatologische Toxizität
• -CTCAE Grad Palbociclib-Dosierung
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung) Unterbruch bis Erholung auf: ·Grad ≤1; ·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet) Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
• +Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables): grade 1: NAN < LIN - 1500/mm3; grade 2: NAN 1000-<1500/mm3; grade 3: NAN 500-<1000/mm3; grade 4: NAN <500/mm3.
• +NAN = numération absolue des neutrophiles; LIN: limite inférieure de la normale.
• +a. Le tableau est applicable à tous les effets indésirables hématologiques, à l'exception de la lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
• +Tableau 3. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicité non hématologique
• +Grade CTCAE Posologie du palbociclib
• +Grades 1 ou 2 Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Toxicité non hématologique de grade ≥3 (en cas de persistance malgré un traitement médical) Interruption jusqu'au retour à un: ·grade ≤1; ·grade ≤2 (s'il n'est pas considéré comme un risque compromettant la sécurité du patient) La reprise du traitement doit se faire à la dose immédiatement inférieure.
• -Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1× obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >1× ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert) und bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5× ULN bei beliebigem AST-Wert) liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥30 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) oder hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrance bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hämatologische Störungen
• -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Neutropenie (78.3%) war die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung in klinischen Studien. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie (gemäss Laboruntersuchung) eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage. Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• -Ãœber das gesamte klinische Programm hinweg wurden febrile Neutropenien bei rund 1% der mit Palbociclib behandelten Patienten beobachtet.
• -Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 14 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
• -Bei Patientinnen, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).
• -Lungenembolie
• -In klinischen Studien wurde unter Behandlung mit Palbociclib bei 8 Patienten (1.9%) über Lungenembolie berichtet. Die Patienten müssen auf Anzeichen von Lungenembolie überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.
• -Infektionen
• -Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.
• -Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»). Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.
• -Embryofetale Toxizität
• -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von Palbociclib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei maternalen Expositionen, die mehr als das 4-Fache der klinischen Exposition menschlicher Patienten betrugen (ausgehend vom AUC [Area under the curve]-Wert), zu embryofetaler Toxizität. Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen mit reproduktivem Potenzial ist anzuraten, während der Behandlung mit Palbociclib und nach der letzten Dosis mindestens 3 Wochen lang eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Fertilität
• -In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -QT Verlängerung
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Palbociclib mit Arzneimitteln, welche bekanntermassen QT verlängern, muss überwacht werden. Es sind keine klinischen Daten vorhanden.
• -Weitere Hinweise
• -Ibrance Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ibrance Kapseln nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Palbociclib wird hauptsächlich durch CYP3A und das Sulfotransferase (SULT)-Enzym SULT2A1 metabolisiert. Palbociclib ist in vivo ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.
• -Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib erhöhen können
• -Wirkung von CYP3A-Inhibitoren
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Ibrance die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Kurve, AUCinf) und die Spitzenexposition (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
• -Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib verringern können
• -Wirkung von CYP3A-Induktoren
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 600 mg Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A Induktor, mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 85% bzw. 70% verringerte. Daten einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 400 mg Dosen von Modafinil, einem moderaten CYP3A Induktor, mit einer einigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 32% bzw. 11% verringerte.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin* (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Johanniskraut, ist zu vermeiden.
• -Moderate CYP3A-Induktoren (wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin) können gleichzeitig mit Palbociclib verabreicht werden, wenn es sich nicht vermeiden lässt. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
• -Wirkung von säurereduzierenden Wirkstoffen
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) ausübte.
• -Aufgrund der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert gibt es unter postprandialen Bedingungen keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib.
• -Daten aus einer anderen Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 62% bzw. 80% verringerte.
• -Aus diesem Grund sollte Ibrance mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Wirkungen von Palbociclib auf andere Arzneimittel
• -Palbociclib ist im Steady-State nach täglicher Dosierung von 125 mg ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit mehrfachen Dosen Palbociclib die AUCinf und Cmax für Midazolam um 61% bzw. 37%.
• -Palbociclib ist in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und kein Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C8 und 3A4.
• -Fulvestrant: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Fulvestrant keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Goserelin: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Goserelin keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Tamoxifen: Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden männlichen Freiwilligen weisen darauf hin, dass die Exposition von Palbociclib nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen von Tamoxifen mit der Einnahme nach einer einzigen Gabe von Palbociclib vergleichbar war.
• -In-vitro Studien mit Transportern
• -In-vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass Palbociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein niedriges Potenzial zur Hemmung der Aktivität des Arzneimitteltransporters P-Glycoprotein (P-gp), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), der Transporter für organische Anionen (OAT)1, OAT3, der Transporter für organische Kationen (OCT)2, des organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP)1B1, OATP1B3 und der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) aufweist. Basierend auf in-vitro Daten ist ein Einfluss des P-gp- und BCRP-vermittelten Transports auf das Ausmass der oralen Absorption von Palbociclib in therapeutischen Dosen nicht zu erwarten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Palbociclib bei schwangeren Frauen vor.
• -Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Palbociclib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Studien erwies sich Palbociclib in maternal toxischen Dosen als fötotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
• -Palbociclib darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Palbociclib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und während mindestens 21 Tagen nach Abschluss der Behandlung geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -Beim Menschen wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Palbociclib auf die Milchproduktion, des Auftretens von Palbociclib in der Muttermilch sowie der Wirkungen von Ibrance auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, die Palbociclib erhalten, sollten nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Palbociclib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Für Patienten, die während der Einnahme von Ibrance unter Müdigkeit leiden, ist jedoch beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von 428 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien.
• -Bei 15.2% der Patientinnen wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• -Bei 3.3% der Patientinnen kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aller Grade, die bei >10% der Patientinnen berichtet wurden, welche Palbociclib erhielten, waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Müdigkeit, Ãœbelkeit, Anämie, Stomatitis, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Alopezie, Erbrechen, Appetitminderung und Ausschlag.
• -Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAW waren Infektionen (2%).
• -Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0.1% und <1%), selten (≥0.01% und <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (39.0% [Grad 3: 2.1%, Grad 4: 0.5%]).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (78.3% [Grad 3: 52.8%, Grad 4: 8.2%]; einschliesslich verminderte Anzahl der neutrophilen Granulozyten), Leukopenie (45.6% [Grad 3: 24.1%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich verminderte Anzahl der weissen Blutzellen), Anaemie (28.5% [Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich verminderte Hämoglobinkonzentration, verminderter Hämatokrit), Thrombozytopenie (20.1% [Grad 3: 1.9%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich verminderte Thrombozytenzahl).
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.3%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, vermehrter Tränenfluss, trockene Augen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (29.2% [Grad 3: 0.5%]), Stomatitis (25.2% [Grad 3: 0.5%]; einschliesslich aphthöse Stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Ulzeration im Mund, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen), Diarrhoe (19.4% [Grad 3: 0.7%]), Erbrechen (15.2% [Grad 3: 0.2%]).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (16.1%), Ausschlag (12.9% [Grad 3: 0.5%]; einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Dermatitis, akneartige Dermatitis).
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Fatigue (38.6% [Grad 3: 2.6%, Grad 4: 0.5%]).
• -Häufig: Pyrexie, Asthenie.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Neutropenie
• -Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 335 (78.3%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 226 (52.8%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 35 (8.2%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen
• -Infektionen aller Schweregrade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 2.6% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierung
• -Es existiert kein bekanntes Antidot für Palbociclib. Die Behandlung einer Ãœberdosierung von Ibrance sollte in allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC Code: L01XE33
• -Wirkungsmechanismus
• -Palbociclib wird oral eingenommen und ist ein hochselektiver reversibler niedermolekularer Inhibitor der Cyclin-abhängigen (cyclindependent) Kinasen (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die Zellproliferation auslösen.
• -Pharmakodynamik
• -Ãœber die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Ãœbergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• -A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant
• -Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N=521) untersucht.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG PS von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (N=347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (N=174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).
• -Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided p=0.0001).
• -Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.
• +Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1× limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >1× LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5× LSN et tout taux d'ASAT) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale >1.5× LSN et tout taux d'ASAT).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥30 ml/min) et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou nécessitant une hémodialyse.
• +Administration chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'Ibrance n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au palbociclib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Affections hématologiques
• +Une diminution du nombre de granulocytes neutrophiles a été observée dans le cadre d'études cliniques réalisées avec le palbociclib (voir «Effets indésirables»).
• +La neutropénie (78.3%) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans des études cliniques. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neutropénie (selon l'analyse de laboratoire) de tout grade a été de 15 jours. La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• +Au cours de l'ensemble du programme clinique, des neutropénies fébriles ont été observées chez environ 1% des patients traités par le palbociclib.
• +L'hémogramme complet (formule sanguine avec numération) doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 14 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +Chez les patientes développant des neutropénies de grade 3 ou 4, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un report du début des cycles de traitement sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustement posologique, tableau 2»).
• +Embolie pulmonaire
• +Au cours d'études cliniques, une embolie pulmonaire a été rapportée chez 8 patients (1.9%) traités par le palbociclib. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'embolie pulmonaire et recevoir un traitement médical approprié.
• +Infections
• +Compte tenu de ses propriétés myélosuppressives, le palbociclib peut prédisposer aux infections.
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié (voir «Effets indésirables - Description d'effets indésirables sélectionnés»). Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Lors des études de reproduction animale, l'administration de palbociclib à des rates et des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à des expositions maternelles 4 fois supérieures à l'exposition clinique chez des patients humains (sur la base de l'AUC [Area under the curve, ou aire sous la courbe]), a induit une toxicité embryonnaire et fÅ“tale. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le palbociclib et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur le cycle Å“stral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +L'administration concomitante de palbociclib et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT impose une surveillance. Il n'existe aucune donnée clinique à ce sujet.
• +Autres remarques
• +Les capsules d'Ibrance contiennent du lactose. Les patients souffrant de maladies héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre de capsules d'Ibrance.
• +Interactions
• +Le palbociclib est métabolisé principalement par le CYP3A et l'enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un inhibiteur du CYP3A dépendant du temps.
• +Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique de palbociclib
• +Effets des inhibiteurs du CYP3A
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg d'Ibrance a augmenté l'exposition totale (aire sous la courbe, AUCinf) et l'exposition maximale (Cmax) au palbociclib d'environ 87% et 34% respectivement. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan*, délavirdine*, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil*, miconazole, néfazodone*, nelfinavir*, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, télithromycine* et voriconazole (*non autorisés en Suisse), ainsi que la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
• +Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique de palbociclib
• +Effets des inducteurs du CYP3A
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 85% et 70% respectivement. Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 32% et 11% respectivement.
• +Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, carbamazépine, enzalutamide, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine* (*non autorisée en Suisse) et millepertuis.
• +Les inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafcilline) peuvent être administrés simultanément au palbociclib, si cela est inévitable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Effets des principes actifs antiacides
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), en conditions postprandiales, a diminué de 41% la Cmax du palbociclib, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%).
• +Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, il n'existe, en conditions postprandiales, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides locaux sur l'exposition au palbociclib.
• +Les données issues d'une autre étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante à jeun d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 62% et 80% respectivement.
• +Par conséquent, Ibrance doit être administré au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Effets du palbociclib sur d'autres médicaments
• +Le palbociclib est un faible inhibiteur du CYP3A dépendant du temps lorsqu'il se trouve à l'état d'équilibre après une administration quotidienne de 125 mg. Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a entraîné l'augmentation de l'AUCinf et de la Cmax du midazolam de 61% et 37% respectivement.
• +In vitro, le palbociclib n'est, aux concentrations cliniquement significatives, pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 et n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4.
• +Fulvestrant: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et le fulvestrant lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Goséréline: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Tamoxifène: Des données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires masculins en bonne santé indiquent que l'exposition au palbociclib après l'administration d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de tamoxifène est comparable à celle observée après la prise isolée d'une dose unique de palbociclib.
• +Études in vitro avec des transporteurs
• +Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait pas affecter l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées portant sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte.
• +Compte tenu des observations réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Au cours d'études menées chez l'animal, le palbociclib s'est avéré fÅ“totoxique à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Le palbociclib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'administration pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par le palbociclib. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après la fin de celui-ci.
• +Allaitement
• +Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib ne doivent pas allaiter.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets du palbociclib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. La prudence est cependant recommandée lors de la conduite et de l'utilisation de machines chez les patients souffrant de fatigue lors de la prise d'Ibrance.
• +Effets indésirables
• +Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez 428 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées.
• +Des réductions de la dose liées à des effets indésirables ont été effectuées chez 15.2% des patientes.
• +Un arrêt définitif du traitement lié à des effets indésirables a été nécessaire chez 3.3% des patientes.
• +Les effets indésirables (EI) les plus fréquents, tous grades confondus, rapportés chez >10% des patientes ayant reçu du palbociclib, ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, thrombopénie, diarrhée, alopécie, vomissements, diminution de l'appétit et éruption.
• +Les EI graves les plus fréquemment rapportés ont été des infections (2%).
• +Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥10%), fréquents (<10%, ≥1%), occasionnels (<1%, ≥0.1%), rares (<0.1%, ≥0.01%), très rares (<0.01%).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections (39.0% [grade 3: 2.1%, grade 4: 0.5%]).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (78.3% [grade 3: 52.8%, grade 4: 8.2%]; incluant diminution du nombre de granulocytes neutrophiles), leucopénie (45.6% [grade 3: 24.1%, grade 4: 0.5%]; incluant diminution du nombre de globules blancs), anémie (28.5% [grade 3: 2.8%, grade 4: 0.2%]; incluant diminution de la concentration d'hémoglobine, diminution de l'hématocrite), thrombopénie (20.1% [grade 3: 1.9%, grade 4: 0.5%]; incluant diminution du nombre de thrombocytes).
• +Occasionnels: neutropénie fébrile.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (14.3%).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue, augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (29.2% [grade 3: 0.5%]), stomatite (25.2% [grade 3: 0.5%]; incluant stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, mucite, douleurs buccales, gêne bucco-pharyngée, douleurs bucco-pharyngées), diarrhée (19.4% [grade 3: 0.7%]), vomissements (15.2% [grade 3: 0.2%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (16.1%), éruption (12.9% [grade 3: 0.5%]; incluant éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme).
• +Fréquents: sécheresse cutanée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (38.6% [grade 3: 2.6%, grade 4: 0.5%]).
• +Fréquents: pyrexie, asthénie.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie
• +Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez au total 335 patientes (78.3%) ayant reçu du palbociclib. Des neutropénies de grade 3 ont été rapportées chez 226 patientes (52.8%) et des neutropénies de grade 4 chez 35 patientes (8.2%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections
• +Des infections de tout grade ont été rapportées plus fréquemment chez les patientes traitées par le palbociclib que chez celles dans le bras comparateur. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2.6% des patientes traitées par le palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote connu pour le palbociclib. Le traitement d'un surdosage d'Ibrance doit comprendre des mesures générales de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE33
• +Mécanisme d'action
• +Le palbociclib est administré par voie orale et est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire par un blocage du passage de la cellule de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'étude du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein caractérisées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des Å“strogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association de palbociclib et de principes actifs anti-Å“strogènes augmentait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb) par inhibition de la phosphorylation du Rb, ce qui a entraîné une inhibition de la voie de signalisation E2F et l'arrêt de la croissance. Cet arrêt accru de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-Å“strogènes s'accompagne d'une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après le retrait du médicament et une augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont montré que l'association de palbociclib et de létrozole renforçait encore l'inhibition de la phosphorylation du Rb, des voies de signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l'arrêt de la croissance associé à la sénescence comme mécanisme associé à l'efficacité antitumorale de la combinaison de palbociclib et d'un antagoniste des RE dans le cadre de modèles de cancer du sein RE+.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein avancé/métastatique RH+ et HER2-
• +A5481023: Ibrance en association avec le fulvestrant
• +L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport à un placebo associé au fulvestrant a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N=521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (OS) et le taux de réponse globale (ORR).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (N=347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (N=174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).
• +L'ORR a été de 21.0% dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 8.6% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0001).
• +Il y a eu au total 112 décès, 71 (20.5%) dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 41 (23.6%) dans le bras comparateur.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée par rapport aux patientes plus jeunes.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, y compris de cancer du sein avancé, ainsi que chez des volontaires en bonne santé.
• -Die mittlere Cmax von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 4 und 8 Stunden (Tmax) nach oraler Gabe beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• -Einfluss von Nahrung: Bei ungefähr 13% der Population waren Absorption und Exposition von Palbociclib im nüchternen Zustand sehr gering. Die Einnahme von Nahrung erhöhte in dieser kleinen Subgruppe der Population die Aufnahme von Palbociclib, veränderte diese in der übrigen Population jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die Aufnahme von Nahrung verringerte demnach die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von Palbociclib, was die Gabe von Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit befürwortet.
• -Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 Stunde vor und 2 Stunden nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte Palbociclib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen: In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer Einzeldosis von Palbociclib die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib.
• +La Cmax moyenne du palbociclib a généralement été observée entre 4 et 8 heures (Tmax) après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).
• +Influence des aliments: L'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib ont été très faibles chez environ 13% de la population à jeun. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration du palbociclib au cours d'un repas.
• +Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 heure avant et 2 heures après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas.
• +Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une dose unique de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) par rapport à la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.
• -Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
• -Metabolismus
• -In-vitround in-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
• -Elimination
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Daten aus einer pharmakologischen Studie zur Beurteilung der Auswirkung der japanischen Abstammung auf die PK einer oralen Einzeldosis von 125 mg Palbociclib, die an gesunde japanische und nicht-asiatische Probanden verabreicht wurde, ergaben bei japanischen Probanden im Vergleich zu nicht-asiatischen Probanden um 30% höhere AUCinf-Werte und um 35% höhere Cmax-Werte von Palbociclib (geometrisches Mittel). Steady-State Ctrough (geometrisches Mittel) war jedoch bei Brustkrebspatientinnen japanischer, asiatischer (nicht-japanischer) und nicht-asiatischer Abstammung ähnlich. Zudem war das Sicherheitsprofil von Palbociclib nach Gabe von 125 mg Palbociclib täglich nach dem Schema 3:1 bei japanischen Patientinnen mit dem von nicht-japanischen Patientinnen vergleichbar. Daher ist bei japanischen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Zur Beurteilung der Beziehung zwischen dem QT-Intervall, das nach studienspezifischen Kriterien hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiert wurde (QTcS), und der Palbociclib-Konzentration wurde eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse unter Verwendung der Daten von 184 Patienten durchgeführt. Zwischen dem QTcS und der Palbociclib-Konzentration wurde eine positive Korrelation beobachtet. Bei der mittleren beobachteten Maximalkonzentration im Steady-State von Palbociclib nach Verabreichung im Rahmen eines therapeutischen Schemas (z.B. 125 mg täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen gefolgt von einer siebentägigen Einnahmepause, wodurch sich ein vollständiger Zyklus von 28 Tagen ergibt), betrug die mittlere QTcS-Zunahme 5.60 msec bei einer oberen Grenze des einseitigen 95%-KI von 8.72 msec. Die lässt darauf schliessen, dass eine klinische Relevanz der QT-Verlängerung unwahrscheinlich ist. In dieser Studie wurde keine Wirkung von Palbociclib auf die Herzfrequenz beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.
• -Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren
• -Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12 wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
• -Karzinogenität
• -Mit Palbociclib wurden keine Studien zur Beurteilung der Karzinogenität durchgeführt.
• -Genotoxizität
• -Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
• -Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/Tag und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/Tag) für Aneugenität entsprach ungefähr dem Siebenfachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag an Ratten bzw. 3 mg/kg/Tag an Hunden (entsprechend ungefähr dem Fünf- bzw. Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem Neunfachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer vierwöchigen (Ratte) bzw. zwölfwöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Unter projizierten Expositionsstufen, die dem 13-fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen entsprechen, ergaben sich keine Auswirkungen auf die Paarung und Fertilität männlicher Ratten.
• -Entwicklungstoxizität
• -Palbociclib erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen als fötotoxisch. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/Tag bei Ratten (entsprechend dem Dreifachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Ratten beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/Tag (entsprechend dem Vierfachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/Tag bei Ratten wurde nicht als unerwünschte Wirkung betrachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).
• +Métabolisme
• +Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excréta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.
• +Élimination
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63.08 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 28.8 h. Chez six sujets masculins en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de [14C]palbociclib, 91.6% (médiane) de la dose radioactive totale administrée ont été retrouvés en l'espace de 15 jours. Les fèces (74.1% de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion; 17.5% de la dose ont été retrouvés dans l'urine. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement 2.3% et 6.9% de la dose administrée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients pédiatriques
• +La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été évaluée chez les patients ≤18 ans.
• +Origine ethnique
• +Des données provenant d'une étude pharmacologique visant à évaluer l'effet de l'origine japonaise sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 125 mg de palbociclib administrée à des sujets japonais en bonne santé et à d'autres sujets non asiatiques ont indiqué que les sujets japonais présentaient des valeurs de l'AUCinf et de la Cmax supérieures, respectivement de 30% et de 35%, par rapport aux sujets non asiatiques (moyenne géométrique). L'état d'équilibre Ctrough (moyenne géométrique) était cependant similaire chez les patientes atteintes de cancer du sein d'origine japonaise, asiatique (non japonaise) et non asiatique. En outre, le profil de sécurité du palbociclib a été comparable chez les patientes japonaises et chez les patientes non japonaises après l'administration de 125 mg de palbociclib par jour selon un schéma 3/1. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent nécessaire chez les patients japonais.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a été menée en utilisant les données de 184 patients afin d'évaluer le lien entre l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon des critères spécifiques de l'étude (QTcS) et de la concentration de palbociclib. Une corrélation positive a été observée entre le QTcS et la concentration de palbociclib. À la concentration maximale moyenne de palbociclib observée à l'état d'équilibre après administration dans le cadre d'un schéma thérapeutique (p.ex. 125 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une pause de sept jours sans traitement, constituant un cycle complet de 28 jours), l'augmentation moyenne du QTcS a été de 5.60 ms avec une limite supérieure de l'IC à 95% unilatéral de 8.72 ms. Ceci indique qu'il est peu probable que l'allongement de l'intervalle QT soit cliniquement significatif. Aucun effet du palbociclib sur la fréquence cardiaque n'a été observé dans le cadre de cette étude.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Chez le chien, des allongements de l'intervalle QT et de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence (QTc) ont été mis en évidence par télémétrie à des concentrations plasmatiques de la substance libre (Cmax) ≥67 ng/ml (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Des effets cardiovasculaires (diminution de la fréquence cardiaque avec une augmentation correspondante de l'intervalle RR et élévation modérée de la tension artérielle systolique) ont également été observés à une Cmax de la substance libre ≥140 ng/ml (environ 8 fois la concentration clinique chez l'être humain). Bien que le palbociclib ait entraîné chez le rat une réduction de l'activité lors d'une évaluation neurofonctionnnelle, aucune influence sur tous les autres tests de la FOB (Functional Observational Battery) n'a été observée jusqu'à la dose de 300 mg/kg (environ 47 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Chez des chiens anesthésiés servant de modèle respiratoire, le palbociclib a eu des effets manifestes sur les paramètres pulmonaires (augmentation du débit respiratoire et de la fréquence respiratoire, réduction de la compliance pulmonaire, du débit de pointe et du volume courant) à la dose de 5 mg/kg (environ 50 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Les modifications de la fonction pulmonaire observées à la dose de 1 mg/kg (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax) n'ont pas été considérées comme préjudiciables.
• +Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
• +Dans le cadre d'études d'une durée maximale de 39 semaines menées chez le rat et le chien, les résultats sur les organes cibles primaires de pertinence potentielle pour l'être humain ont inclus des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique (hypocellularité dans la moelle osseuse et le tissu lymphoïde et réduction en périphérie de toutes les lignées cellulaires sanguines) et sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères et effets secondaires sur les épididymes, la prostate et les vésicules séminales). Chez ces deux espèces animales, des effets sur le tractus gastro-intestinal en tant qu'organe cible ont en outre été observés. Dans le cadre d'études effectuées chez le rat d'une durée ≥15 semaines, des effets sur le métabolisme du glucose ont été associés à des modifications pancréatiques et à des effets secondaires sur les yeux, les dents, les reins et le tissu adipeux. Chez le rat, des modifications osseuses ont en outre été constatées après 27 semaines d'administration. Ces toxicités systémiques ont généralement été observées à des expositions cliniquement significatives (sur la base de l'AUC). Les effets sur l'homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et les os ne se sont pas avérés réversibles après une période sans traitement de 12 semaines, tandis qu'une réversibilité partielle à complète des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique ainsi que sur les organes reproducteurs mâles, les dents et le tissu adipeux a été observée.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude visant à évaluer la carcinogénicité n'a été menée avec le palbociclib.
• +Génotoxicité
• +Le palbociclib ne s'est pas avéré mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles au cours d'un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains.
• +Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/jour et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/jour) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• +Troubles de la fertilité
• +Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et 3 mg/kg/jour chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
• +Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles n'a été observé à des niveaux d'exposition projetés correspondant à 13 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• +Toxicité sur le développement
• +Le palbociclib s'est avéré fÅ“totoxique chez des rates et des lapines gestantes. Une réduction du poids corporel fÅ“tal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale), observée à une dose ≥100 mg/kg/jour chez le rat, n'a pas été considérée comme étant un effet indésirable.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kapseln 75 mg: 21 (Blister). [A]
• -Kapseln 100 mg: 21 (Blister). [A]
• -Kapseln 125 mg: 21 (Blister). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Capsules à 75 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• +Capsules à 100 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• +Capsules à 125 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2017.