• -Principe actif: palbociclibum.
• +Principes actifs
• +Palbociclibum.
• -Contenu de la gélule: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carboxymethylamylum natricum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• -Enveloppe de la gélule: gelatina, color.: ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), titanii dioxidum (E171).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsules de gélatine dure à 75 mg, 100 mg et 125 mg de palbociclib.
• -Capsule à 75 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange clair, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 75» en blanc.
• -Capsule à 100 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange clair et caramel, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 100» en blanc.
• -Capsule à 125 mg: capsule de gélatine dure de couleur caramel, portant les inscriptions «Pfizer» et «PBC 125» en blanc.
• +Contenu de la capsule: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carboxymethylamylum natricum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Enveloppe de la capsule: gelatina, color.: ferrum oxydatum rubrum (E172), ferrum oxydatum flavum (E172), titanii dioxidum (E171).
• -Posologie recommandée
• -La dose recommandée d'Ibrance est 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivis d'une pause de sept jours (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique du traitement est observé.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'Ibrance est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique du traitement est observé.
• -Ajustements posologiques
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (ILD) ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de la formule sanguine avec numération doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• +Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de l'hémogramme complet doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• -Grade 3 Si identifié au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib jusqu'à un retour à un grade ≤2 et nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération une semaine plus tard. En cas de retour à un grade ≤2, commencer le cycle suivant à la même dose. Si identifié au jour 15 des deux premiers cycles: Si grade 3 au jour 15, poursuivre à la même dose pour terminer le cycle et effectuer à nouveau une formule sanguine avec numération au jour 22. Si grade 4 au jour 22, voir les données sur la modification de la dose au grade 4 ci-dessous. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 au jour 1 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose.
• +Grade 3 Si identifié au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib jusqu'à un retour à un grade ≤2 et nouveau contrôle de l'hémogramme complet dans le délai d'une semaine. En cas de retour à un grade ≤2, commencer le cycle suivant à la même dose. Si identifié au jour 15 des deux premiers cycles: Si grade 3 au jour 15, poursuivre à la même dose pour terminer le cycle et effectuer à nouveau un hémogramme complet au jour 22. Si grade 4 au jour 22, voir les données sur la modification de la dose au grade 4 ci-dessous. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 au jour 1 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Administration chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -La sécurité et l'efficacité d'Ibrance n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Ibrance n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 12, max. 700 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• +Le délai médian jusqu'à la survenue d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 12, max. 700 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopatie inflammatoire
• +Une ILD et/ou une pneumopathie inflammatoire sévères, pouvant mettre le pronostic vital en danger ou s'avérer fatales peuvent survenir chez les patients traités par Ibrance, lorsqu'il est associé à un traitement endocrinien.
• +Parmi les cas recensés dans l'ensemble des études cliniques, 1.4% des patients traités par Ibrance présentait une ILD/pneumopathie inflammatoire de degré quelconque. Elle était de degré 3 chez 0.1% des patients et aucun cas de degré 4 ou à issue fatale n'a été rapporté. D'autres cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés après la commercialisation (voir «Effets indésirables») et des issues fatales ont été rapportées.
• +Il convient de surveiller les patients pour déceler les symptômes pulmonaires indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (par ex. hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation des symptômes respiratoires existants avec suspicion d'ILD/de pneumopathie inflammatoire, il est nécessaire d'interrompre immédiatement le traitement par Ibrance et d'examiner le patient. Les patients présentant une ILD ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib et du létrozole ou du fulvestrant (54.7%) que chez les patients dans les groupes témoins correspondantes (36.9%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patients traités avec l'une des associations contenant du palbociclib, contre 2.5% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• +Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib et du létrozole ou du fulvestrant (54.7%) que chez les patients dans les groupes témoins correspondants (36.9%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patients traités avec l'une des associations contenant du palbociclib, contre 2.5% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• -Les capsules d'Ibrance contiennent du lactose. Les patients souffrant de maladies héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre de capsules d'Ibrance.
• +Les capsules d'Ibrance contiennent du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre de capsules d'Ibrance.
• -Effets des inhibiteurs du CYP3A
• +Effet des inhibiteurs du CYP3A
• -Effets des inducteurs du CYP3A
• +Effet des inducteurs du CYP3A
• -Effets des principes actifs antiacides
• +Effet des principes actifs antiacides
• -Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, il n'existe, en conditions postprandiales, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides locaux sur l'exposition au palbociclib.
• +Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison de celui des IPP, il n'existe, en conditions postprandiales, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides locaux sur l'exposition au palbociclib.
• -Effets du palbociclib sur d'autres médicaments
• +Effet du palbociclib sur d'autres médicaments
• -Létrozole: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction entre le palbociclib et le létrozole lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• -Fulvestrant: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et le fulvestrant lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• -Goséréline: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• -Tamoxifène: Des données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires masculins en bonne santé indiquent que l'exposition au palbociclib après l'administration d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de tamoxifène est comparable à celle observée après la prise isolée d'une dose unique de palbociclib.
• +Létrozole: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction entre le palbociclib et le létrozole lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Fulvestrant: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et le fulvestrant lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Goséréline: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Tamoxifène: des données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires masculins en bonne santé indiquent que l'exposition au palbociclib après l'administration d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de tamoxifène est comparable à celle observée après la prise isolée d'une dose unique de palbociclib.
• -Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp, systémique), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). In vitro, le palbociclib est un inhibiteur potentiel d'OCT1 à des concentrations cliniquement significatives et un inhibiteur potentiel de la P-gp ou de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal à la dose clinique recommandée. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait pas affecter l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• -Grossesse/Allaitement
• +Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp, systémique), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). In vitro, le palbociclib est un inhibiteur potentiel d'OCT1 à des concentrations cliniquement significatives et un inhibiteur potentiel de la P-gp ou de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal à la dose clinique recommandée. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait avoir aucune influence sur l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• +Grossesse, allaitement
• -Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir l'information professionnelle correspondante du letrozolum).
• +Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir l'information professionnelle correspondante du létrozole).
• -Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne doivent pas allaiter.
• +Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ignore si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne doivent pas allaiter.
• -Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité sur les tissus reproducteurs masculins, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• +Aucun effet sur le cycle œstral (de rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité sur les tissus reproducteurs masculins, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude sur les effets du palbociclib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. La prudence est cependant recommandée lors de la conduite et de l'utilisation de machines chez les patients souffrant de fatigue lors de la prise d'Ibrance.
• +Aucune étude sur les effets du palbociclib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. La prudence est cependant de rigueur lors de la conduite et de l'utilisation de machines chez les patients souffrant de fatigue lors de la prise d'Ibrance.
• -Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez un total de 872 patientes atteints d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées (n = 527 ont reçu du palbociclib en association avec du létrozole et n = 345 en association avec du fulvestrant) ou à l'expérience acquise après la mise sur le marché.
• +Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez un total de 872 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées (n = 527 ont reçu du palbociclib en association avec du létrozole et n = 345 en association avec du fulvestrant) ou à l'expérience acquise après la mise sur le marché.
• -Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000). «Expérience post-marketing»: Ces données décrivent les effets indésirables notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par un (*) dans la liste suivante.
• +Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). «Expérience après commercialisation»: ces données décrivent les effets indésirables notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par un (*) dans la liste suivante.
• -Très fréquents: neutropénie (80.6% [grade 3: 55.3%, grade 4: 10.1%]; incluant neutrophiles diminués), leucopénie (45.2% [grade 3: 26.1%, grade 4: 0.6%]; incluant globules blancs diminués), anémie (27.6% [grade 3: 4.4%, grade 4: 0.2%]; incluant hémoglobine diminuée, hématocrite diminué), thrombopénie (19.0% [grade 3: 1.6%, grade 4: 0.3%]; incluant numération plaquettaire diminuée).
• +Très fréquents: neutropénie (80.6% [grade 3: 55.3%, grade 4: 10.1%]; y compris neutrophiles diminués), leucopénie (45.2% [grade 3: 26.1%, grade 4: 0.6%]; y compris globules blancs diminués), anémie (27.6% [grade 3: 4.4%, grade 4: 0.2%]; y compris hémoglobine diminuée, hématocrite diminué), thrombopénie (19.0% [grade 3: 1.6%, grade 4: 0.3%]; y compris numération plaquettaire diminuée).
• -Fréquents: vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• +Fréquents: vision floue, augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• -Très fréquents: nausée (34.2% [grade 3: 0.3%]), stomatite (28.9% [grade 3: 0.7%]; incluant stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée), diarrhée (24.5% [grade 3: 1.0%]), vomissement (17.1% [grade 3: 0.5%]).
• +Très fréquents: nausée (34.2% [grade 3: 0.3%]), stomatite (28.9% [grade 3: 0.7%]; y compris stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée), diarrhée (24.5% [grade 3: 1.0%]), vomissement (17.1% [grade 3: 0.5%]).
• -Très fréquents: alopécie (25.9% [grade 2: 2.1%]), rash (16.5% [grade 3: 0.7%]; incluant rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash érythémateux, rash papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique).
• +Très fréquents: alopécie (25.9% [grade 2: 2.1%]), rash (16.5% [grade 3: 0.7%]; y compris éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, rash cutané toxique).
• -Code ATC:
• +Code ATC
• -Le palbociclib est administré par voie orale et est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
• +Le palbociclib administré par voie orale est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
• -L'administration du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.
• -Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-)adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).
• +L'administration du palbociclib en association avec le létrozole en comparaison du létrozole associé à un placebo a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-) adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).
• -Après 15 mois de suivi supplémentaires, une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée. Lors de cette analyse actualisée réalisée après un total de 48 mois, la PFS médiane pour l'association palbociclib plus létrozole était de 27.6 mois (IC à 95%: 22.4-30.3) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.3-17.1) dans le bras comparateur (HR 0.563, IC à 95%: 0.461-0.687; p unilatéral <0.000001). Au total, 405 événements de PFS ont été observés, 245 (55.2%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72.1%) dans le bras comparateur.
• +Après 15 mois de suivi supplémentaires, une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée. Lors de cette analyse actualisée réalisée après un total de 38 mois, la PFS médiane pour l'association palbociclib plus létrozole était de 27.6 mois (IC à 95%: 22.4-30.3) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.3-17.1) dans le bras comparateur (HR 0.563, IC à 95%: 0.461-0.687; p unilatéral <0.000001). Au total, 405 événements de PFS ont été observés, 245 (55.2%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72.1%) dans le bras comparateur.
• -L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport à un placebo associé au fulvestrant a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• +L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant en comparaison d'un placebo associé au fulvestrant a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée par rapport aux patientes plus jeunes.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée en comparaison des patientes plus jeunes.
• -Influence des aliments: L'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib ont été très faibles chez environ 13% de la population à jeun. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration du palbociclib au cours d'un repas.
• +Influence des aliments: l'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib ont été très faibles chez environ 13% de la population à jeun. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration du palbociclib au cours d'un repas.
• -Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule dose de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) par rapport à la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule dose de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.
• +Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule dose de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) en comparaison de la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison des IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule dose de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.
• -Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excréta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.
• +Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excreta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique
• -Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). Par rapport aux 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5× LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.
• -Patients présentant une insuffisance rénale
• -Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.
• -Patients pédiatriques
• -La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été évaluée chez les patients ≤18 ans.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). En comparaison des 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5x LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). En comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez les patients ≤18 ans.
• -Génotoxicité
• +Mutagénicité
• -La carcinogénicité du palbociclib a été évaluée dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques et dans une étude d'une durée de 2 ans chez des rats.
• -Le palbociclib s'est révélé non carcinogène chez les souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (No Observed Effect Level [NOEL], environ 11 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC). Les effets néoplasiques liés au palbociclib chez les rats englobaient une incidence augmentée des tumeurs malignes des cellules microgliales dans le système nerveux central des mâles à une dose de 30 mg/kg/jour; aucun effet néoplasique n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Le NOEL pour les effets carcinogènes liés au palbociclib était de 10 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les mâles et de 200 mg/kg/jour (environ 4 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les femelles. On ignore quelle est la pertinence pour l'être humain des effets néoplasiques chez les rats mâles.
• -Troubles de la fertilité
• +La carcinogénicité du palbociclib a été étudiée dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques et dans une étude d'une durée de 2 ans chez des rats.
• +Le palbociclib s'est révélé non carcinogène chez les souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/j (No Observed Effect Level [NOEL], environ 11 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC). Les effets néoplasiques liés au palbociclib chez les rats englobaient une incidence augmentée des tumeurs malignes des cellules microgliales dans le système nerveux central des mâles à une dose de 30 mg/kg/j; aucun effet néoplasique n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/j. Le NOEL pour les effets carcinogènes liés au palbociclib était de 10 mg/kg/j (environ 2 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les mâles et de 200 mg/kg/j (environ 4 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les femelles. On ignore quelle est la pertinence pour l'être humain des effets néoplasiques chez les rats mâles.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• -Capsules à 75 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• -Capsules à 100 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• -Capsules à 125 mg: 21 (plaquette thermoformée). [A]
• +Capsules à 75 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Capsules à 100 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Capsules à 125 mg: 21 (plaquette). [A]
• -Août 2019.
• -LLD V014
• +Mai 2020
• +LLD V016