• -Ibrance est indiqué en association au fulvestrant pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) chez des femmes pré/périménopausées (en association avec des analogues de la LHRH) ou post-ménopausées qui ont reçu un traitement endocrinien préalable.
• +Ibrance est indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) chez des femmes post-ménopausées:
• +·en association avec un inhibiteur de l'aromatase;
• +·en association avec le fulvestrant chez des femmes qui ont reçu un traitement endocrinien préalable.
• +Chez les femmes pré/périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé avec un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
• +
• -Lorsque le fulvestrant est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, injectés par voie i.m. aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez observer l'information professionnelle du fulvestrant.
• -Avant l'instauration et pendant toute la durée du traitement combiné par le palbociclib et le fulvestrant, les femmes préménopausées et périménopausées doivent être traitées par des agonistes de la GnRH (hormone de libération des gonadotrophines), conformément à la pratique clinique locale.
• +Pour le traitement combiné par le palbociclib et le létrozole, ou par le palbociclib et le fulvestrant, la dose recommandée est de:
• +·létrozole 2.5 mg per os une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez observer l'information professionnelle du létrozole. Pour le traitement combiné avec l'anastrozole ou l'exémestane, veuillez observer l'information professionnelle correspondante.
• +·fulvestrant 500 mg, injectés par voie i.m. aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez observer l'information professionnelle du fulvestrant.
• +Avant l'instauration et pendant toute la durée du traitement combiné par le palbociclib et un traitement endocrinien, les femmes préménopausées et périménopausées doivent être traitées par des agonistes de la GnRH (hormone de libération des gonadotrophines), conformément à la pratique clinique locale.
• -La survenue de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire/un report du traitement et/ou une réduction de la dose ou alors l'arrêt définitif du traitement, conformément aux recommandations relatives à la réduction des doses figurant dans les tableaux 1, 2 et 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La survenue de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire/un report du cycle de traitement et/ou une réduction de la dose ou alors l'arrêt définitif du traitement, conformément aux recommandations relatives à la réduction des doses figurant dans les tableaux 1, 2 et 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Deuxième réduction de la dose 75 mg/jour*
• +Deuxième réduction de la dose 75 mg/joura
• -* Si une réduction supplémentaire de la dose à moins de 75 mg/jour est nécessaire, il convient d'arrêter le traitement.
• +a Si une réduction supplémentaire de la dose à moins de 75 mg/jour est nécessaire, il convient d'arrêter le traitement.
• -Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 14 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de la formule sanguine avec numération doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• -Grade 3 Si identifié par la formule sanguine au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib, nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération une semaine plus tard: ·En cas de retour à un grade ≤2: reprise du traitement à la même dose. ·Si grade 3: instauration du cycle suivant seulement en cas de retour à un grade ≤2; reprise du traitement à la même dose. ·Si grade 4: instauration du cycle suivant seulement en cas de retour à un grade ≤2; reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure. Si identifié par la formule sanguine au jour 14 des deux premiers cycles: Interruption du traitement non nécessaire. Nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération au jour 21: ·Si grade 3 au jour 21: commencer le cycle suivant à la même dose. ·Si grade 4 au jour 21: commencer le cycle suivant à la dose immédiatement inférieure. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose
• -Neutropénie de grade 3 avec fièvre ≥38.5 ºC et/ou infection Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Grade 4 Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 3 Si identifié au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib jusqu'à un retour à un grade ≤2 et nouveau contrôle de la formule sanguine avec numération une semaine plus tard. En cas de retour à un grade ≤2, commencer le cycle suivant à la même dose. Si identifié au jour 15 des deux premiers cycles: Si grade 3 au jour 15, poursuivre à la même dose pour terminer le cycle et effectuer à nouveau une formule sanguine avec numération au jour 22. Si grade 4 au jour 22, voir les données sur la modification de la dose au grade 4 ci-dessous. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 au jour 1 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose.
• +NANb de grade 3 avec fièvre ≥38.5 ºC et/ou infection Si mesuré à un moment quelconque du cycle: Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 4b Si mesuré à un moment quelconque du cycle: Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables): grade 1: NAN < LIN - 1500/mm3; grade 2: NAN 1000-<1500/mm3; grade 3: NAN 500-<1000/mm3; grade 4: NAN <500/mm3.
• +a Le tableau est applicable à tous les effets indésirables hématologiques, à l'exception de la lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
• +b Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables): grade 1: NAN < LIN - 1500/mm3; grade 2: NAN 1000 - <1500/mm3; grade 3: NAN 500 - <1000/mm3; grade 4: NAN<500/mm3.
• -a. Le tableau est applicable à tous les effets indésirables hématologiques, à l'exception de la lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
• -Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1× limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >1× LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5× LSN et tout taux d'ASAT) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale >1.5× LSN et tout taux d'ASAT).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stades A et B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C), une posologie de 75 mg une fois par jour au schéma 3/1 est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥30 ml/min) et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou nécessitant une hémodialyse.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥15 ml/min). Chez les patients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Une diminution du nombre de granulocytes neutrophiles a été observée dans le cadre d'études cliniques réalisées avec le palbociclib (voir «Effets indésirables»).
• -La neutropénie (78.3%) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans des études cliniques. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neutropénie (selon l'analyse de laboratoire) de tout grade a été de 15 jours. La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• -Au cours de l'ensemble du programme clinique, des neutropénies fébriles ont été observées chez environ 1% des patients traités par le palbociclib.
• -L'hémogramme complet (formule sanguine avec numération) doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 14 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• -Chez les patientes développant des neutropénies de grade 3 ou 4, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un report du début des cycles de traitement sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustement posologique, tableau 2»).
• -Embolie pulmonaire
• -Au cours d'études cliniques, une embolie pulmonaire a été rapportée chez 8 patients (1.9%) traités par le palbociclib. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'embolie pulmonaire et recevoir un traitement médical approprié.
• +Une diminution du nombre de granulocytes neutrophiles a été observée dans le cadre d'études cliniques réalisées avec le palbociclib (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant reçu du palbociclib en association avec du létrozole (études 1003 et 1008) ou du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 56.1% et 10.6% des cas.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 12, max. 700 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• +L'hémogramme complet (formule sanguine avec numération) doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de la formule sanguine avec numération doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• +Chez les patients développant des neutropénies de grade 3 ou 4, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un report du début des cycles de traitement sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustement posologique, tableau 2»).
• +Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib et du létrozole ou du fulvestrant (54.7%) que chez les patients dans les groupes témoins correspondantes (36.9%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patients traités avec l'une des associations contenant du palbociclib, contre 2.5% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• -Toxicité embryonnaire et fœtale
• -Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Lors des études de reproduction animale, l'administration de palbociclib à des rates et des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à des expositions maternelles 4 fois supérieures à l'exposition clinique chez des patients humains (sur la base de l'AUC [Area under the curve, ou aire sous la courbe]), a induit une toxicité embryonnaire et fœtale. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le palbociclib et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose.
• -Fertilité
• -Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• -Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg d'Ibrance a augmenté l'exposition totale (aire sous la courbe, AUCinf) et l'exposition maximale (Cmax) au palbociclib d'environ 87% et 34% respectivement. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan*, délavirdine*, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil*, miconazole, néfazodone*, nelfinavir*, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, télithromycine* et voriconazole (*non autorisés en Suisse), ainsi que la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l'exposition totale (aire sous la courbe concentration plasmatique/temps du temps zéro à l'infini, AUCinf) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) au palbociclib d'environ 87% et 34% respectivement. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan*, délavirdine*, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil*, miconazole, néfazodone*, nelfinavir*, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, télithromycine* et voriconazole* (*non autorisés en Suisse), ainsi que la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
• +Létrozole: Des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction entre le palbociclib et le létrozole lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +
• -Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait pas affecter l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• +Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp, systémique), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). In vitro, le palbociclib est un inhibiteur potentiel d'OCT1 à des concentrations cliniquement significatives et un inhibiteur potentiel de la P-gp ou de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal à la dose clinique recommandée. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait pas affecter l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• +Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires
• +Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer ou à leurs partenaires de vie masculins d'employer une méthode de contraception hautement fiable pendant la prise d'Ibrance et pendant au moins 3 semaines après la fin du traitement pour les femmes et au moins 14 semaines pour les hommes (p.ex. double contraception).
• +
• -Le palbociclib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'administration pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• -Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par le palbociclib. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après la fin de celui-ci.
• +Le palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne devrait donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'administration pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir l'information professionnelle correspondante du letrozolum).
• -Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib ne doivent pas allaiter.
• +Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne doivent pas allaiter.
• +Toxicité embryonnaire et fœtale
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité sur les tissus reproducteurs masculins, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• -Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez 428 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées.
• -Des réductions de la dose liées à des effets indésirables ont été effectuées chez 15.2% des patientes.
• -Un arrêt définitif du traitement lié à des effets indésirables a été nécessaire chez 3.3% des patientes.
• -Les effets indésirables (EI) les plus fréquents, tous grades confondus, rapportés chez >10% des patientes ayant reçu du palbociclib, ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, thrombopénie, diarrhée, alopécie, vomissements, diminution de l'appétit et éruption.
• -Les EI graves les plus fréquemment rapportés ont été des infections (2%).
• -Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥10%), fréquents (<10%, ≥1%), occasionnels (<1%, ≥0.1%), rares (<0.1%, ≥0.01%), très rares (<0.01%).
• +Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez un total de 872 patients atteints d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées (n = 527 ont reçu du palbociclib en association avec du létrozole et n = 345 en association avec du fulvestrant).
• +Des réductions de la dose liées à des effets indésirables ont été effectuées chez 34.4% des patients.
• +Un arrêt définitif du traitement lié à des effets indésirables a été nécessaire chez 4.1% des patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausées, stomatite, anémie, alopécie et diarrhée.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du létrozole (étude 1003 et étude 1008) ont été des infections (4.6%) et des neutropénies fébriles (1.3%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du fulvestrant (étude 1023) ont été des infections (4.1%), des pyrexies (1.4%) et des neutropénies (1.2%).
• +Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Très fréquents: infections (39.0% [grade 3: 2.1%, grade 4: 0.5%]).
• +Très fréquents: infections (54.7% [grade 3: 4.5%, grade 4: 0.7%]).
• -Très fréquents: neutropénie (78.3% [grade 3: 52.8%, grade 4: 8.2%]; incluant diminution du nombre de granulocytes neutrophiles), leucopénie (45.6% [grade 3: 24.1%, grade 4: 0.5%]; incluant diminution du nombre de globules blancs), anémie (28.5% [grade 3: 2.8%, grade 4: 0.2%]; incluant diminution de la concentration d'hémoglobine, diminution de l'hématocrite), thrombopénie (20.1% [grade 3: 1.9%, grade 4: 0.5%]; incluant diminution du nombre de thrombocytes).
• -Occasionnels: neutropénie fébrile.
• +Très fréquents: neutropénie (80.6% [grade 3: 55.3%, grade 4: 10.1%]; incluant diminution du nombre de granulocytes neutrophiles), leucopénie (45.2% [grade 3: 26.1%, grade 4: 0.6%]; incluant diminution du nombre de globules blancs), anémie (27.6% [grade 3: 4.4%, grade 4: 0.2%]; incluant diminution de la concentration d'hémoglobine, diminution de l'hématocrite), thrombopénie (19.0% [grade 3: 1.6%, grade 4: 0.3%]; incluant diminution du nombre de thrombocytes).
• +Fréquents: neutropénie fébrile.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (14.3%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (15.8% [grade 2: 3.8%, grade 3: 0.8%]).
• -Très fréquents: nausées (29.2% [grade 3: 0.5%]), stomatite (25.2% [grade 3: 0.5%]; incluant stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, mucite, douleurs buccales, gêne bucco-pharyngée, douleurs bucco-pharyngées), diarrhée (19.4% [grade 3: 0.7%]), vomissements (15.2% [grade 3: 0.2%]).
• +Très fréquents: nausées (34.2% [grade 3: 0.3%]), stomatite (28.9% [grade 3: 0.7%]; incluant stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, mucite, douleurs buccales, gêne bucco-pharyngée, douleurs bucco-pharyngées), diarrhée (24.5% [grade 3: 1.0%]), vomissements (17.1% [grade 3: 0.5%]).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: alanine aminotransférase (ALT) augmentée, aspartate aminotransférase (AST) augmentée.
• +
• -Très fréquents: alopécie (16.1%), éruption (12.9% [grade 3: 0.5%]; incluant éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme).
• +Très fréquents: alopécie (25.9% [grade 2: 2.1%]), éruption (16.5% [grade 3: 0.7%]; incluant éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fatigue (38.6% [grade 3: 2.6%, grade 4: 0.5%]).
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (39.2% [grade 3: 2.3%, grade 4: 0.2%]).
• -Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez au total 335 patientes (78.3%) ayant reçu du palbociclib. Des neutropénies de grade 3 ont été rapportées chez 226 patientes (52.8%) et des neutropénies de grade 4 chez 35 patientes (8.2%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez au total 703 patientes (80.6%) ayant reçu du palbociclib. Des neutropénies de grade 3 ont été rapportées chez 482 patientes (55.3%) et des neutropénies de grade 4 chez 88 patientes (10.1%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des infections de tout grade ont été rapportées plus fréquemment chez les patientes traitées par le palbociclib que chez celles dans le bras comparateur. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2.6% des patientes traitées par le palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des infections de tout grade ont été rapportées plus fréquemment chez les patientes traitées par le palbociclib que chez celles dans le bras comparateur. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patientes traitées par le palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +A5481008: Ibrance en association avec le létrozole
• +L'administration du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-)adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (Overall Survival, OS) et le taux de réponse globale (Objective Response Rate, ORR).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au létrozole (n = 444) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 222) avec une PFS médiane de 24.8 mois (IC à 95%: 22.1-NE [non estimable]) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.9-17.1) (HR 0.576, IC à 95%: 0.463-0.718; p unilatéral <0.000001).
• +L'ORR a été de 46.4% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.3% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).
• +Il y a eu 120 décès parmi 444 patients randomisés (27.0%) dans le groupe sous palbociclib plus létrozole et 64 décès parmi 222 patients (28.8%) dans le groupe sous placebo plus létrozole.
• +Comme dans la population globale, le risque de progression de la maladie dans le bras de traitement a été réduit par rapport au bras comparateur dans les principaux sous-groupes de patients.
• +Patients traités précédemment
• +
• -L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport à un placebo associé au fulvestrant a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N=521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• -Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• +L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport à un placebo associé au fulvestrant a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• -En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (N=347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (N=174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (n = 347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).
• -Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée par rapport aux patientes plus jeunes.
• +Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée par rapport aux patientes plus jeunes.
• -La Cmax moyenne du palbociclib a généralement été observée entre 4 et 8 heures (Tmax) après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).
• +Le délai moyen jusqu'à la Cmax (Tmax) du palbociclib a généralement été observé entre 4 et 8 h après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).
• -Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 heure avant et 2 heures après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas.
• -Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une dose unique de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) par rapport à la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.
• +Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 h avant et 2 h après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas.
• +Effets de médicaments augmentant le pH gastrique: Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule dose de 125 mg de palbociclib et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) par rapport à la prise isolée d'une dose unique de palbociclib. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule dose de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une dose unique de palbociclib.
• -La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).
• +La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain a augmenté progressivement avec la dégradation de la fonction hépatique. Aucune tendance visible n'a été observée in vivo concernant la fl moyenne dans le plasma humain lors de la dégradation de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). Par rapport aux 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5× LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.
• +
• -Des données provenant d'une étude pharmacologique visant à évaluer l'effet de l'origine japonaise sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 125 mg de palbociclib administrée à des sujets japonais en bonne santé et à d'autres sujets non asiatiques ont indiqué que les sujets japonais présentaient des valeurs de l'AUCinf et de la Cmax supérieures, respectivement de 30% et de 35%, par rapport aux sujets non asiatiques (moyenne géométrique). L'état d'équilibre Ctrough (moyenne géométrique) était cependant similaire chez les patientes atteintes de cancer du sein d'origine japonaise, asiatique (non japonaise) et non asiatique. En outre, le profil de sécurité du palbociclib a été comparable chez les patientes japonaises et chez les patientes non japonaises après l'administration de 125 mg de palbociclib par jour selon un schéma 3/1. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent nécessaire chez les patients japonais.
• +Tandis que les moyennes géométriques de l'AUCinf et de la Cmax du palbociclib étaient supérieures, de respectivement 30% et 35%, chez les Japonais par rapport aux non-asiatiques, les valeurs de l'aire sous la courbe concentration/temps du palbociclib à l'état d'équilibre sur l'intervalle posologiqueτ (AUCτ), la Cmax et la concentration avant l'administration d'une dose lors de doses multiples (Ctrough) des patients japonais et/ou asiatiques non japonais souffrant d'un cancer du sein avancé étaient similaires, dans quelques populations d'étude, avec les valeurs des patients non asiatiques souffrant d'un cancer du sein avancé, mais elles étaient toutefois plus élevées dans d'autres populations d'étude. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la population asiatique d'après l'analyse des données sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité cumulées.
• -Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a été menée en utilisant les données de 184 patients afin d'évaluer le lien entre l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon des critères spécifiques de l'étude (QTcS) et de la concentration de palbociclib. Une corrélation positive a été observée entre le QTcS et la concentration de palbociclib. À la concentration maximale moyenne de palbociclib observée à l'état d'équilibre après administration dans le cadre d'un schéma thérapeutique (p.ex. 125 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une pause de sept jours sans traitement, constituant un cycle complet de 28 jours), l'augmentation moyenne du QTcS a été de 5.60 ms avec une limite supérieure de l'IC à 95% unilatéral de 8.72 ms. Ceci indique qu'il est peu probable que l'allongement de l'intervalle QT soit cliniquement significatif. Aucun effet du palbociclib sur la fréquence cardiaque n'a été observé dans le cadre de cette étude.
• +L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT (QTc) a été évalué à l'aide d'un ECG ajusté au temps. Pour ce faire, la modification de l'ECG par rapport à l'inclusion et les données pharmacocinétiques correspondantes ont été évaluées chez 77 patientes souffrant de cancer du sein. À la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1), le palbociclib n'a pas allongé le QTc de manière cliniquement significative.
• -Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/jour et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/jour) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• +Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/j et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/j) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• -Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/jour chez le rat et 3 mg/kg/jour chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
• -Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles n'a été observé à des niveaux d'exposition projetés correspondant à 13 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• +Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/j (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/j chez le rat et 3 mg/kg/j chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
• +Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Malgré ces effets sur les organes reproducteurs mâles, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles à des expositions 13 fois supérieures à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC).
• -Le palbociclib s'est avéré fœtotoxique chez des rates et des lapines gestantes. Une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale), observée à une dose ≥100 mg/kg/jour chez le rat, n'a pas été considérée comme étant un effet indésirable.
• +Le palbociclib s'est avéré fœtotoxique chez des animaux gestants. Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) a été observée à une dose ≥100 mg/kg/jour chez le rat. Une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). L'exposition fœtale réelle et le passage à travers la barrière placentaire n'ont pas été étudiés.
• -Janvier 2017.
• -LLD V003
• +Octobre 2017.
• +LLD V006