• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Perindoprilum tosilatum (als Perindoprilum natricum), Indapamidum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, natrii tosilas, maydis amylum, natrii hydrogenocarbonas, amylum pregelificatum, povidonum K30, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, talcum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 10 mg/2.5 mg
• -6.8 mg Perindoprilum (als Perindoprilum natricum) entsprechend 10 mg Perindoprilum tosilatum und 2.5 mg Indapamidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ist indiziert für die Behandlung der arteriellen Hypertonie, als Substitution bei Patienten, die bereits mit Perindopril und Indapamid gleichzeitig in denselben Dosierungen kontrolliert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Peroral.
• -Eine Lactab Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg pro Tag auf einmal eingenommen, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, bei Patienten, die bereits mit Perindopril Tosilat 10 mg (entsprechend 6.8 mg Perindopril als Perindopril Natrium) und Indapamid 2.5 mg behandelt sind.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei älteren Patienten muss der Wert des Plasmakreatinins in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Ältere Patienten können von einer Behandlung profitieren, wenn ihre Nierenfunktion normal und ihr arterieller Blutdruck gut eingestellt sind.
• -Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.
• -Die übliche medizinische Nachsorge beinhaltet häufige Kreatinin- und Kaliumkontrollen.
• -Leberinsuffizienz (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung kontraindiziert.
• -Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg soll bei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden.
• -Kontraindikationen
• -Für Perindopril
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder allen anderen ACE-Hemmern,
• -·Angioödem (Quincke Ödem in der Anamnese) in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
• -·hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Medikaments bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Für Indapamid:
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder allen anderen Sulfonamiden,
• -·hepatische Enzephalopathie,
• -·schwere Leberinsuffizienz,
• -·Hypokaliämie.
• -·Im Allgemeinen wird davon abgeraten, dieses Medikament in Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Medikamenten einzusetzen, unter denen es zu Torsades de pointes kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Für Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe, aufgeführt unter «Zusammensetzung»,
• -·schwere oder mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.).
• -Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen soll Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg nicht eingesetzt werden bei:
• -·dialysierten Patienten,
• -·Patienten mit nicht behandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Alle im Folgenden erwähnten, auf die einzelnen Wirkstoffe bezogenen Warnhinweise gelten auch für die Fixkombination Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg.
• -Spezielle Warnhinweise
• -Für Perindopril und Indapamid:
• -Lithium
• -Die Verwendung von Lithium zusammen mit Perindopril und Indapamid ist im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Für Perindopril:
• -Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Siehe «Interaktionen».
• -Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
• -Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist über Fälle von Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinem anderen Risikofaktor wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit extremer Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Kollagenosen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei einer vorbestehenden eingeschränkten Nierenfunktion. Gewisse dieser Patienten haben schwere Infektionen entwickelt, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie angesprochen haben. Wenn Perindopril bei solchen Patienten eingesetzt werden muss, soll die Leukozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Zudem sollen die Patienten informiert werden, jedes Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.
• -Ãœberempfindlichkeit, Angioödem
• -Ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde nur selten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, beobachtet. Es kann zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständigen Abklingen des Ödems beobachtet werden. Wenn das Ödem auf das Gesicht und die Lippen beschränkt ist, bildet sich die Erscheinung im Allgemeinen ohne Behandlung zurück, obwohl sich Antihistaminika zur Symptomlinderung als nützlich erwiesen haben.
• -In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem lebensbedrohlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, muss sofort eine geeignete Massnahme ergriffen werden, wie z.B. die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1/1000 (0.3 ml bis 0.5 ml) und/oder Massnahmen zur Befreiung der Atemwege.
• -Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wird häufiger über Angioödeme berichtet als bei anderen Patienten.
• -Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, besteht bei der Anwendung von ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ein intestinales Angioödem wurde nur selten unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Diese Patienten berichteten über Abdominalschmerzen (mit oder ohne Nausea oder Erbrechen); in einigen Fällen ohne vorgängiges Angioödem des Gesichtes und bei normalen C1-Esterase Spiegeln. Die Diagnose des Angioödems wurde durch ein CT des Abdomens, Ultraschall, oder während einer Operation gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und Abdominalschmerzen berichten, muss ein intestinales Angioödem Teil der Differentialdiagnose sein.
• -Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung
• -Vereinzelte Fälle von lebensbedrohlichen, langanhaltenden anaphylaktischen Reaktionen sind bei Patienten, die während einer Desensibilisierung mit Insektengift (Bienen, Wespen) mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, beobachtet worden. ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht bei allergischen Patienten eingesetzt werden, die für eine Desensibilisierung behandelt werden, und dürfen bei Patienten, die eine Gift-Immuntherapie erhalten sollen, verwendet werden. Allerdings können diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor der Desensibilisierung abgesetzt wird bei Patienten, die sowohl eine Therapie mit einem ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierung benötigen.
• -Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Apherese
• -Selten zeigten Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, bei einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat möglicherweise lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.
• -Hämodialysierte Patienten
• -Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen (z.B. AN 69®) dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollte entweder eine anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum einer anderen Klasse eingesetzt werden.
• -Schwangerschaft und Stillzeit
• -Während der Schwangerschaft soll eine Behandlung mit Perindopril nicht initiiert werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit Perindopril nicht unbedingt notwendig ist, sollen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, mit alternativen Antihypertonika behandelt werden, deren Sicherheitsprofil bekannt und deren Verwendung während der Schwangerschaft zugelassen ist. Falls eine Schwangerschaft bestätigt ist, muss Perindopril sofort abgesetzt und, wenn nötig, eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die Verwendung von Perindopril während der Stillzeit ist nicht empfohlen.
• -Für Indapamid:
• -Hepatische Enzephalopathie
• -Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel eine hepatische Enzephalopathie induzieren. In diesem Fall muss die Diuretika-Gabe unverzüglich abgebrochen werden.
• -Photosensibilität
• -Mit Thiaziddiuretika oder damit verwandten Arzneimitteln ist über Fälle von Photosensibilität berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums als notwendig erachtet wird, sollen die exponierten Zonen vor Sonne und künstlichen UVA-Strahlen geschützt werden.
• -Vorsichtsmassnahmen
• -Für Perindopril und Indapamid:
• -Niereninsuffizienz
• -Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.
• -Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
• -Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Eine Niereninsuffizienz wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bei einer unterschwellig bestehenden Niereninsuffizienz berichtet, insbesondere bei Nierenarterienstenose.
• -Dieses Medikament ist nicht empfohlen bei bilateraler Nierenarterienstenose oder bei Einzelniere.
• -Hypotonie und Elektrolytdepletion
• -Bei vorbestehender Natriumdepletion (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) besteht die Gefahr eines plötzlichen Blutdruckabfalles. Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhö oder Erbrechen auftreten können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten sollen regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht werden.
• -Eine schwere Hypotonie kann die Verabreichung einer intravenösen Infusion mit isotonischer Salzlösung erforderlich machen.
• -Eine vorübergehende Hypotonie stellt keine Kontraindikation für das Weiterführen der Therapie dar. Nach Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Arterienvolumens und -drucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
• -Kaliämie
• -Die Kombination von Perindopril und Indapamid schliesst das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus, insbesondere bei diabetischen oder niereninsuffizienten Patienten. Wie bei allen anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, die ein Diuretikum enthalten, ist eine regelmässige Messung des Plasmakaliums vorzunehmen.
• -Hilfsstoffe
• -Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg soll Patienten mit einer seltenen, angeborenen Galaktosämie, bei Lapp Laktase-Mangel oder Malabsorption von Glukose und Galaktose nicht verabreicht werden
• -Für Perindopril:
• -Husten
• -Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Absetzen der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, alleine oder in Kombination, ist bisher nicht geprüft worden.
• -Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Natriummangel usw.)
• -Eine erhebliche Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde besonders bei starkem Flüssigkeits- und Natriummangel (bei strikter salzarmer Kost oder Langzeitbehandlung mit Diuretika) beobachtet, bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, bei kongestiver Herzinsuffizienz oder bei Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites.
• -In solchen Fällen, namentlich bei Erstgabe sowie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen, kann die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und/oder zu einem Anstieg des Plasmakreatininspiegels führen, was ein Anzeichen für eine funktionelle Niereninsuffizienz ist. Dies kann manchmal, obschon selten, akut und zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.
• -Bei diesen Patienten soll die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und schrittweise erhöht werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Elektrolytdepletion, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.
• -Atherosklerose
• -Bei allen Patienten besteht ein Hypotonierisiko. Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung ist jedoch besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung soll mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden.
• -Renovaskuläre Hypertonie
• -Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch können ACE-Hemmer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, die auf einen chirurgischen Eingriff warten oder bei denen eine solche Massnahme nicht möglich ist, eingesetzt werden.
• -Die Verschreibung von Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ist nicht geeignet bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose, da die Behandlung im Spital und bei niedrigerer Dosierung als in Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg begonnen werden soll.
• -Herzversagen/schwere Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) ist die Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Ãœberwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.
• -Diabetiker
• -Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes (spontane Tendenz zur Hyperkaliämie) ist die Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Ãœberwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll.
• -Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel eng überwacht werden, insbesondere im ersten Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
• -Ethnische Unterschiede
• -Wie alle anderen ACE-Hemmer ist offensichtlich auch Perindopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger gut wirksam zur Senkung der arteriellen Hypertonie, wahrscheinlich aufgrund des häufigeren Vorkommens eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie als bei anderen Patienten.
• -Chirurgie/Anästhesie
• -ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie verursachen, insbesondere wenn das verwendete Anästhetikum potentiell blutdrucksenkend ist.
• -Daher wird empfohlen, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril am Tag vor der Intervention abzusetzen.
• -Mitral- oder Aortenklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
• -ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion.
• -Leberinsuffizienz
• -Selten sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht worden, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberzellnekrose, (manchmal) bis zum Tod, führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Mit ACE-Hemmer behandelte Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder die deutlich erhöhte Leberenzymwerte aufweisen, müssen die Behandlung mit dem ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch betreut werden (vgl. ««Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hyperkaliämie
• -Erhöhte Kaliumwerte wurden bei gewissen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, behandelt wurden. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind (unter anderem) Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute Herzinsuffizienz, metabolische Azidose, gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplemente oder Salzsubstitute, die Kalium enthalten, oder die Einnahme anderer Medikamente, die die Kaliämie erhöhen (z.B. Heparine, COX-2-Inhibitoren und nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim). Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder Salzsubstituten, die Kalium enthalten, kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine signifikante Erhöhung der Kaliämie bewirken. Eine Hyperkaliämie kann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen begünstigen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und einer oben erwähnten Substanz als notwendig erachtet wird, müssen sie mit Vorsicht eingesetzt und der Kaliumspiegel muss häufig kontrolliert werden (siehe ««Interaktionen»).
• -Für Indapamid:
• -Elektrolytgleichgewicht
• -Natriämie
• -Die Serumnatriumwerte sind vor Beginn der Behandlung zu kontrollieren; anschliessend sollen die Kontrollen in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Jede Diuretikabehandlung kann zu reduzierten Natriumspiegeln mit potentiell schwerwiegenden Folgen führen. Da der Abfall des Serumnatriumspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, sind regelmässige Laborkontrollen unerlässlich. Noch häufigere Kontrollen sind bei älteren Patienten und Zirrhosepatienten angezeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
• -Kaliämie
• -Kaliumdepletion mit Hypokaliämie ist das bedeutendste Risiko von Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln. Das Risiko einer Hypokaliämie (<3.4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne Polymedikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
• -In diesen Fällen verschlimmert eine Hypokaliämie die kardiotoxischen Wirkungen von Digitalispräparaten und erhöht das Risiko von Rhythmusstörungen.
• -Patienten mit einem langen QT-Intervall, kongenitalen oder iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie wie auch die Bradykardie begünstigen in diesem Fall das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Torsades de pointes.
• -In all diesen Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle im Laufe der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen soll.
• -Falls eine Hypokaliämie festgestellt wird, muss diese korrigiert werden.
• -Kalzämie
• -Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann im Zusammenhang mit einem nicht diagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall soll die Behandlung vor der Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
• -Glykämie
• -Bei Diabetikern ist die Kontrolle der Blutzuckerspiegel wichtig, vor allem bei tiefen Kaliumspiegeln.
• -Harnsäure
• -Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen verstärkt sein.
• -Nierenfunktion und Diuretika
• -Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l beim Erwachsenen).
• -Bei älteren Personen müssen die Serumkreatininwerte in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht gemäss der Formel von Cockroft berichtigt werden:
• -Clcr = (140 – Alter) × Gewicht/0.814 × Serumkreatininwert
• -mit:
• -Alter in Jahren.
• -Gewicht in kg.
• -Serumkreatininwert in µmol/l.
• -Diese Formel ist gültig für ältere Männer und muss für Frauen korrigiert werden, indem das Resultat mit 0.85 multipliziert wird.
• -Die bei Beginn der Behandlung durch das Diuretikum bedingten Wasser- und Natriumverluste führen zu Hypovolämie, wodurch die glomeruläre Filtrationsrate herabgesetzt wird. Dies kann zu einem Anstieg der Serumharnstoff- und Serumkreatininwerte führen. Diese vorübergehende, funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist beim Patienten mit normaler Nierenfunktion harmlos, kann jedoch eine bereits vorbestehende Niereninsuffizienz weiter verschlimmern.
• -Sportler
• -Sportler sollten beachten, dass das Medikament einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen positiv anzeigen kann.
• -Interaktionen
• -Für Perindopril und Indapamid:
• -Kombinationen, von denen abzuraten ist
• -Lithium: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und dessen Toxizität berichtet worden. Die Verabreichung von Perindopril mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
• -·Baclofen: Potenzierung der antihypertensiven Wirkung. Ãœberwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion und, falls nötig, Dosisanpassung des Antihypertensivums.
• -·Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (inklusive Aspirin ≥3 g/Tag): Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2-Inhibitoren und nicht selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden
• -Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich
• -·Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).
• -·Kortikosteroide, Tetracosactid: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikosteroide).
• -·Andere Antihypertensiva: Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antihypertensiva mit Perindopril/Indapamid kann einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung haben.
• -Für Perindopril:
• -Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen
• -Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Medikamente erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
• -Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
• -Aliskiren: Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.
• -Kombinationen, von denen abzuraten ist:
• -·Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiontensin Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) mit sich bringt. Eine doppelte Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn eine Behandlung, die eine doppelte Blockade bewirkt, als absolut notwendig erachtet wird, darf diese nur unter Ãœberwachung durch einen Spezialisten und unter Sicherstellung einer engmaschigen Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und arteriellem Blutdruck durchgeführt werden. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie dürfen ACE-Hemmer und ARA II nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -·Estramustin: Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.
• -·Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, …), Kaliumsalze: Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen). Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Medikamente mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe weiter unten.
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
• -·Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika): Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko von Hypoglykämien. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.
• -·Nicht-kaliumsparende Diuretika: Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.
• -Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmertherapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wieder aufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.
• -In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.
• -In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmer überwacht werden.
• -·Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton): Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern:
• -Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
• -Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.
• -Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
• -·Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitratderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck senken.
• -·Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, Kortikosteroide (systemisch) oder Procainamid: Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
• -·Anästhetika: ACE-Hemmer können die antihypertensive Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.
• -·Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika): Eine vorgängige hochdosierte Diuretikatherapie kann bei Therapiebeginn mit Perindopril zu einer Volumendepletion und einem erhöhten Hypotonierisiko führen.
• -·Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin): Erhöhtes Angioödem-Risiko bei gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten, zurückzuführen auf eine durch Gliptin verursachte Verminderung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV).
• -·Sympathomimetika: Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.
• -·Goldsalze: Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Gold-Injektionslösungen (Natriumaurothiomalat) und einen ACE-Hemmer, darunter Perindopril, erhielten, ist selten über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Rötung des Gesichtes, Nausea, Erbrechen und Hypotonie) berichtet worden.
• -Für Indapamid:
• -Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
• -·Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können: Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie muss Indapamid mit Vorsicht mit Medikamenten kombiniert werden, die Torsades de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Antiarrhytmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); gewisse Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin), Benzamid (Amisulprid, Sulprid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin IV, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe der Hypokaliämie und nötigenfalls Korrektur: Ãœberwachung des QT-Intervalls.
• -·Kaliumsenkende Arzneimittel: Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxativa: Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung). Ãœberwachung und nötigenfalls Korrektur der Seriumkaliumwerte. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Nicht stimulierende Laxativa verwenden.
• -·Digitalispräparate: Tiefe Seriumkaliumwerte fördern die toxischen Wirkungen der Digitalispräparate. Serumkaliumwerte und EKG müssen überwacht und nötigenfalls der Therapieansatz überprüft werden.
• -·Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann eine Zunahme der Inzidenz von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol bewirken.
• -Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
• -·Metformin: Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn der Kreatininspiegel beim Mann 15 mg/l (135 µmol/l), bei der Frau 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigt.
• -·Jodhaltige Kontrastmittel: Bei Diuretika-bedingter Dehydratation ist das Risiko für die Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel, erhöht. Vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels muss der Patient rehydriert werden.
• -·Kalzium (Salze): Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.
• -·Ciclosporin: Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ist während der Stillzeit kontraindiziert. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit dieser Therapie für die Mutter muss daher entweder ein Unterbruch des Stillens oder ein Unterbruch der Behandlung mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg als Lösung gewählt werden.
• -Für Perindopril:
• -Schwangerschaft
• -Tierversuche haben keine teratogene Wirkung ergeben, wohl aber eine Fetotoxizität bei verschiedenen Spezies.
• -Für Schwangere, die mit ACE-Hemmern behandelt werden:
• -·liegen keine epidemiologischen Studie vor;
• -·haben sich in Berichten über einzelne Beobachtungen während des ersten Trimenons a priori keine Hinweise auf fetale Missbildungen ergeben. Bei Einnahme von ACE-Hemmern während der gesamten Schwangerschaft wurde allerdings von vereinzelten Fällen einer Schädeldachanomalie berichtet;
• -·kann die Gabe eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft, besonders bei fortgesetzter Einnahme bis zur Geburt, zu folgenden Nierenschädigungen führen:
• -·Herabsetzung der fetalen Nierenfunktion, evtl. mit gleichzeitiger Oligohydramnie.
• -·Niereninsuffizienz beim Neugeborenen mit gleichzeitiger Hypotonie und Hyperkaliämie, oder auch Anurie (reversibel oder irreversibel).
• -Schlussfolgerung:
• -Die mögliche Gefahr einer Missbildung ist wahrscheinlich gering. Ein Schwangerschaftsabbruch scheint nicht gerechtfertigt zu sein, falls es während der Behandlung zu einer ungeplanten Schwangerschaft kommt.
• -Es sollte jedoch die Bildung des fetalen Schädeldachs durch Ultraschall überwacht werden.
• -Andererseits sollte eine Schwangerschaft zwingend zum Therapieabbruch führen, und dies während der ganzen Schwangerschaft.
• -Stillzeit
• -Da diesbezüglich keine Daten vorliegen, ist die Anwendung von Perindopril bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Für Indapamid:
• -Schwangerschaft
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein fötales Risiko ergeben. Es wurden weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf die Fortpflanzung festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
• -Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
• -Stillzeit
• -Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
• -·Verringerung bis Verhinderung der Milchsekretion,
• -·unerwünschte Wirkungen insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel),
• -·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und bei Allergierisiko.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Für Perindopril, Indapamid und Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• -Die beiden Wirkstoffe, als Monotherapie oder als Kombination in Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg, verändern die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht, aber bei bestimmten Patienten können individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln.
• -Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. 6% der mit Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg behandelten Patienten zeigten eine Hypokaliämie (Kaliumwerte <3.4 mmol/l).
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei separat verabreichtem Perindopril oder Indapamid sind Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Asthenie.
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung beobachtet und sind nach ihrer Häufigkeit klassifiziert:
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Rhinitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Eosinophilie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologischer Natur, bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien oder Asthma.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, die bei Abbruch der Therapie reversibel ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponatriämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Hyperkalzämie.
• -Unbekannt: Kaliumdepletion mit Hypokaliämie, besonders schwer bei bestimmten Risikopopulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen.
• -Sehr selten: Verwirrungszustände.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen.
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit und Synkope.
• -Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann eine hepatische Enzephalopathie auftreten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehstörungen.
• -Unbekannt: Kurzsichtigkeit, verschwommene Sicht.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardien, Palpitationen.
• -Sehr selten: Arrhythmien, einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Myokardinfarkt, eventuell infolge eines übermässigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt: (potentiell fatale) Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Bronchospasmen.
• -Sehr selten: Eosinophile Pneumonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Diarrhö.
• -Sehr selten: Pankreatitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, makulopapulöser Ausschlag.
• -Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperhidrose, Photosensibilitätsreaktion, Pemphigoid, Purpura.
• -Sehr selten: Erythema multiforme, toxische Nekrolyse der Dermis, Stevens-Johnson Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien, Möglichkeit der Verschlimmerung eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
• -Sehr selten: akute Niereninsuffizienz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Impotenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie.
• -Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Malaise, periphere Ödeme, Fieber.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: moderate Erhöhung der Harnstoffund Serumkreatininspiegel, die bei Therapieabbruch reversibel sind. Dieser Anstieg ist häufiger bei Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelter Hypertonie oder Niereninsuffizienz.
• -Selten: Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinwerte.
• -Sehr selten: Verminderung der Hämoglobinwerte und des Hämatokrits (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Erhöhung der Glukose- und Harnsäurespiegel im Blut.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Stürze.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Das wahrscheinlichste unerwünschte Ereignis bei Ãœberdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit Nausea, Erbrechen, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszuständen, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt) verbunden sein kann. Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie).
• -Behandlung
• -Sofortmassnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolytsubstitution in einem spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
• -Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage gebracht wird, wobei der Kopf tief gelagert wird. Falls notwendig kann eine isotonische Kochsalzlösung (i.v.-Infusion) oder ein anderes Mittel zur volämischen Expansion verabreicht werden.
• -Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C09BA04
• -Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ist die Kombination von Perindopril, einem ACE-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile sowie aus der additiven Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.
• -Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
• -Für Perindopril:
• -Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
• -Daraus ergibt sich:
• -·eine reduzierte Aldosteron-Sekretion,
• -·eine erhöhte Aktivität des Plasmarenins, aufgrund des fehlenden negativen Feedbacks durch Aldosteron,
• -·eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, vor allem in den Muskeln und Nieren. Dieser Effekt wird bei chronischer Behandlung weder durch Wassereinlagerungen noch durch eine Reflex-Tachykardie begleitet.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.
• -Perindopril wirkt über Perindoprilat, seinen aktiven Metaboliten. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
• -Perindopril reduziert die Arbeitsbelastung des Herzens:
• -·durch eine venöse Vasodilatation, vermutlich aufgrund einer Veränderung des Prostaglandinstoffwechsels: Reduktion der Vorlast,
• -·durch eine Reduktion des totalen peripheren Widerstandes: Reduktion der Nachlast.
• -Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:
• -·eine Senkung des links- und rechtsventrikulären Füllungsdruckes,
• -·eine Abnahme des gesamten peripheren vaskulären Widerstandes,
• -·eine Erhöhung der Herzleistung und einen verbesserten Herzindex,
• -·eine Steigerung der regionalen Muskeldurchblutung,
• -·auch die Leistungen bei Stress-Tests wurden verbessert.
• -Für Indapamid:
• -Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.
• -Merkmale der antihypertensiven Wirkung
• -Für Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• -Beim Hypertoniker übt Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus, unabhängig vom Alter des Patienten.
• -Für Perindopril:
• -Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger, aber auch bei schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
• -Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.
• -Die Restblockierung des Converting-Enzyms ist hoch – sie beträgt nach 24 Stunden noch 80%.
• -Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
• -Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt zu beobachten.
• -Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die Elastizität der grossen Arterien wieder her, korrigiert die histomorphometrischen Veränderungen der Widerstandsarterien und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.
• -Falls nötig bewirkt die Zugabe eines Thiaziddiuretikums oder eines damit verwandten Arzneimittels eine additive Wirkung.
• -Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum oder einem damit verwandten Arzneimittel reduziert ausserdem das Risiko einer Hypokaliämie, die durch die Verabreichung des Diuretikums alleine induziert werden kann.
• -Für Indapamid:
• -Indapamid als Monotherapie hat eine über 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften erst schwach in Erscheinung treten.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional zu der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des totalen peripheren Widerstands und des Widerstands der Arteriolen.
• -Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
• -Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln wird ab einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, währendem die unerwünschten Wirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung die Dosis nicht erhöht werden.
• -Ausserdem wurde bei Hypertonikern gezeigt, dass Indapamid kurz-, mittel- und langfristig
• -·Lipidstoffwechsel-neutral in Bezug auf Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin ist,
• -·den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinflusst, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.
• -Pharmakokinetik
• -Für Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.
• -Für Perindopril:
• -Absorption und Bioverfügbarkeit
• -Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 Stunde erreicht. Die plasmatische Halbwertszeit beträgt 1 Stunde.
• -Die Nahrungsaufnahme verringert die Biotransformation zu Perindoprilat und damit seine Bioverfügbarkeit. Deshalb soll Perindopril Arginin peroral einmal täglich morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.
• -Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
• +Composition
• +Principes actifs: Perindoprilum tosilatum (comme Perindoprilum natricum), Indapamidum.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, natrii tosilas, maydis amylum, natrii hydrogenocarbonas, amylum pregelificatum, povidonum K30, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum E 171, macrogolum 3350, talcum.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Lactab de 10 mg /2.5 mg
• +6.8 mg de perindoprilum (sous forme de perindoprilum natricum) correspondant à 10 mg de perindoprilum tosilatum et 2.5 mg d'indapamidum.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle, en substitution, chez des patients déjà contrôlés avec du périndopril et de l'indapamide pris simultanément à la même posologie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Voie Orale.
• +Un Lactab de Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg par jour en une prise, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, chez des patients déjà contrôlés par le tosilate de périndopril 10 mg (correspondant à 6.8 mg de périndopril sous forme de périndopril sodium) et indapamide 2.5 mg.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Sujet âgé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Chez les sujets âgés, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Les patients âgés peuvent bénéficier du traitement si leur fonction rénale est normale et une fois la tension artérielle contrôlée.
• +Insuffisant rénal (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• +Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• +Le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.
• +Insuffisant hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• +Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Enfant et adolescent
• +La sécurité et l'efficacité de Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas établies. Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
• +Contre-indications
• +Liées au périndopril:
• +·Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion,
• +·Antécédent d'angio-Å“dème (Å“dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»),
• +·Angio-Å“dème héréditaire ou idiopathique,
• +·Grossesse et allaitement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»),
• +·Utilisation concomitante des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Liées à l'indapamide:
• +·Hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide,
• +·Encéphalopathie hépatique,
• +·Insuffisance hépatique sévère,
• +·Hypokaliémie.
• +·En règle générale, ce médicament est déconseillé en association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointe (voir rubrique «Interactions»).
• +Liées au Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• +·Hypersensibilité à l'un des excipients, mentionnés dans la rubrique «Composition»,
• +·Insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de créatinine <60 ml/min).
• +En l'absence d'une expérience thérapeutique suffisante, Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ne doit pas être utilisé chez:
• +·Les patients dialysés,
• +·Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.
• +Mises en garde et précautions
• +Toutes les mises en garde relatives à chacun des mono composants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg.
• +Mises en garde spéciales
• +Liées au périndopril et à l'indapamide:
• +Lithium:
• +L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et indapamide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Liées au périndopril:
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Voir rubrique «Interactions».
• +Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
• +Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si périndopril doit être utilisé chez de tels patients, un suivi périodique de la numération leucocytaire est conseillé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (ex: mal de gorge, fièvre).
• +Hypersensibilité/angio-Å“dème
• +Un angio-Å“dème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, dont périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'Å“dème n'atteint que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.
• +L'angio-Å“dème associé à un Å“dème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, la prise en charge appropriée doit être immédiate, celle-ci peut comprendre une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes.
• +La fréquence d'angio-Å“dèmes rapportés est plus élevée chez les patients de race noire traités par IEC que chez les autres patients.
• +Les patients ayant un antécédent d'angio-Å“dème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-Å“dème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Un angio-Å“dème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-Å“dème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic d'angio-Å“dème a été posé par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-Å“dème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.
• +Réactions anaphylactoïdes lors de la désensibilisation
• +Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement l'inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures avant le traitement chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.
• +Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL)
• +Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
• +Patients hémodialysés
• +Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes «high-flux» (par ex, AN 69®) et traités de façon concomitante avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.
• +Grossesse et allaitement
• +Un traitement par périndopril ne doit pas être initié pendant la grossesse. A moins que la poursuite d'un traitement par périndopril ne soit jugée essentielle, le traitement des patientes projetant une grossesse doit être modifié et des anti-hypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité établi autorise une utilisation pendant la grossesse seront prescrits. Si une grossesse est confirmée, le traitement par périndopril doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +L'utilisation du périndopril n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
• +Liées à l'indapamide:
• +Encéphalopathie hépatique:
• +Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
• +Photosensibilité
• +Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique «Effets indésirables»). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l'interrompre. Si la ré-administration d'un diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.
• +Précautions d'emploi
• +Liées au périndopril et à l'indapamide:
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min), le traitement est contre-indiqué.
• +Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
• +Chez ces patients, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. Une insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.
• +Ce médicament n'est pas recommandé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.
• +Hypotension et déplétion électrolytique
• +Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique seront donc systématiquement recherchés, ceux-ci pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
• +Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique.
• +Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
• +Kaliémie
• +L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.
• +Excipients
• +Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ne doit pas être administré aux patients présentant une galactosémie congénitale rare, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose.
• +Liées au périndopril:
• +Toux
• +Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
• +Enfant et adolescent
• +L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.
• +Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)
• +Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime sans sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.
• +Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Ceci peut survenir parfois de façon aiguë, bien que rarement, et à tout moment du traitement.
• +Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement.
• +Sujet âgé
• +La fonction rénale et la kaliémie doivent être contrôlées avant le début du traitement. La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydroélectrolytique, afin d'éviter toute survenue brutale d'une hypotension.
• +Athérosclérose
• +Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose.
• +Hypertension rénovasculaire
• +Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d'une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible.
• +La prescription de Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg n'est pas appropriée pour les patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, car le traitement doit être instauré à l'hôpital à une dose inférieure à celle du Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg.
• +Défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque sévère
• +Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), le traitement par Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg n'est pas approprié car il doit être instauré sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.
• +Patients diabétiques
• +Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), le traitement par Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg n'est pas approprié car il doit être instauré sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
• +Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC (voir rubrique «Interactions»).
• +Différences ethniques
• +Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue de race noire.
• +Chirurgie/anesthésie
• +Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur.
• +Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action comme le périndopril si possible la veille de l'intervention.
• +Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique
• +Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.
• +Insuffisance hépatique
• +Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Hyperkaliémie
• +Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparines, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante du périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +Liées à l'indapamide:
• +Equilibre hydro-électrolytique
• +Natrémie
• +Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques «Effets indésirables» et «Surdosage»).
• +Kaliémie
• +Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (<3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec Å“dèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.
• +Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des glucosides cardiotoniques et le risque de troubles du rythme.
• +Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.
• +Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1ère semaine de traitement.
• +Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.
• +Calcémie
• +Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère et transitoire des taux de calcium plasmatique. Une hypercalcémie importante peut être liée à une hyperparathyroïdie non-diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
• +Glycémie
• +Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium sont bas.
• +Acide urique
• +Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
• +Fonction rénale et diurétiques
• +Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
• +Chez le sujet âgé, la valeur de la créatinine plasmatique doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft:
• +Clcr = (140 - âge) × poids / 0,814 × taux de créatinine plasmatique
• +avec:
• +L'âge exprimé en années.
• +Le poids en kg.
• +Le taux de créatinine plasmatique en µmol/l.
• +Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.
• +L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.
• +Sportifs
• +L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
• +Interactions
• +Liées au périndopril et à l'indapamide:
• +Associations déconseillées:
• +Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
• +·Baclofène: Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
• +·Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l'aspirine ≥3 g/jour): quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.
• +Associations à prendre en compte:
• +·Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques: effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
• +·Corticostéroïdes, tétracosactide: diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).
• +·Autres antihypertenseurs: l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle.
• +Liées au périndopril:
• +Médicaments entraînant une hyperkaliémie
• +Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: l'aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.
• +Associations contre-indiquées (voir rubrique «Contre-indication»):
• +Aliskirène: le risque d'hyperkaliémie, de détérioration de la fonction rénale, de morbidité cardio-vasculaire et d'augmentation de la mortalité chez les diabétiques et les insuffisants rénaux.
• +Associations déconseillées:
• +·Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +·Estramustine: Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un Å“dème angioneurotique (angio-Å“dème).
• +·Diurétiques d'épargne potassique (ex: amiloride…), sels de potassium: Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L'association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir ci-dessous.
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
• +·Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux): Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +·Diurétiques non-épargneurs de potassium: Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à une forte diminution de la pression sanguine après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.
• +Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l'IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.
• +Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
• +Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.
• +·Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone): Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC:
• +Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortel, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
• +Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.
• +Associations à prendre en compte:
• +·Antihypertenseurs et vasodilatateur: L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de périndopril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.
• +·Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticostéroïdes (voie systémique) ou procaïnamide: L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.
• +·Anesthésiques: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.
• +·Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse): un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par périndopril.
• +·Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine): Augmentation du risque d'angio-oedème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
• +·Sympathomimétiques: Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
• +·Sels d'or: des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.
• +Liées à l'indapamide:
• +Associations faisant l'objet de précautions d'emploi:
• +·Médicaments induisant des torsades de pointe: en raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretylium, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin: surveillance de l'intervalle QT.
• +·Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants: risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par glucosides cardiotoniques. Utiliser des laxatifs non stimulants.
• +·Glucosides cardiotoniques: les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des glucosides cardiotoniques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.
• +·Allopurinol: l'utilisation concomitante avec l'indapamide peut entraîner une augmentation de l'incidence de réactions d'hypersensibilité liées à l'allopurinol.
• +Associations à prendre en compte:
• +·Metformine: acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.
• +·Produits de contraste iodés: en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.
• +·Calcium (sels de): risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
• +·Ciclosporine: risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
• +Grossesse/Allaitement
• +La présence d'un inhibiteur d'enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l'utilisation de cette association pendant la grossesse.
• +Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement par Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
• +Liées au périndopril:
• +Grossesse
• +Les études animales ne rapportent pas d'effet tératogène mais une fÅ“totoxicité sur plusieurs espèces.
• +Chez la femme enceinte traitée par inhibiteurs de l'enzyme de conversion:
• +·il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible,
• +·des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif, à l'exception de quelques cas d'anomalies de la voûte crânienne rapportées avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse,
• +·l'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner:
• +·une diminution de la fonction rénale fÅ“tale avec éventuellement oligohydramnios,
• +·une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non).
• +En conséquence:
• +Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. L'I.V.G. ne semble pas justifiée en cas de découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement.
• +Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.
• +En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion nécessite l'arrêt impératif du traitement et ce, pendant toute la grossesse.
• +Allaitement
• +En l'absence de données, le périndopril est contre-indiqué chez la femme qui allaite.
• +Liées à l'indapamide:
• +Grossesse
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fÅ“tal. Elles n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les données d'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte sont limitées.
• +Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fÅ“to-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
• +Allaitement
• +L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
• +·d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
• +·des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
• +·de leur appartenance aux sulfamides avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Liées au périndopril, à l'indapamide et au Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• +Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ne modifient pas l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais des réactions individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.
• +Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.
• +Effets indésirables
• +L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l'indapamide. 6% des patients traités par Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium <3,4 mmol/l).
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et l'indapamide administrés séparément sont paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges, dysgueusie, troubles de la vision, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, rash, éruptions maculopapuleuses, prurit, crampes musculaires, asthénie.
• +Les effets indésirables suivants ont pu être observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation post-AMM et sont classés en fonction de leur fréquence:
• +Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• +Infections et infestation
• +Très rare: Rhinite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: Eosinophilie.
• +Très rare: Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), pancytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: Hypoglycémie (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyponatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: hypercalcémie.
• +Inconnue: une déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à haut risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: troubles de l'humeur ou du sommeil.
• +Très rare: confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges, dysgueusie.
• +Occasionnel: Somnolence et syncope.
• +Très rare: Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en gardes et précautions».
• +Inconnu: En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections oculaires
• +Fréquent: troubles de la vision.
• +Inconnu: myopie, vision floue.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: Tachycardies, palpitations.
• +Très rare: arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inconnu: Torsade de pointes (potentiellement fatales) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension et effets liés à une hypotension (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: Vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme, dyspnée.
• +Occasionnel: bronchospasme.
• +Très rare: pneumonie éosinophile.
• +Affection gastro-intestinales
• +Fréquent: constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée.
• +Très rare: pancréatite.
• +Affections hépato-biliaires
• +Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.
• +Occasionnel: Angio-Å“dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), hyperhydrose, réaction de photosensibilité, pemphygoïde, purpura.
• +Très rare: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.
• +Affections musculo-squelettiques et, du tissu conjonctif
• +Fréquent: crampes musculaires.
• +Occasionnel: arthralgies, myalgies, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: insuffisance rénale.
• +Très rare: insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: impuissance.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: asthénie.
• +Occasionnel: douleur thoracique, malaise, Å“dème périphérique, fièvre.
• +Investigations
• +Occasionnel: augmentation modérée de l'urée sanguine et des taux de créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.
• +Rare: élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
• +Très rare: diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Inconnu: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), élévation de la glycémie et de l'uricémie.
• +Blessures, empoisonnement et complications interventionnelles
• +Occasionnel: Chutes.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +L'événement indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.
• +Traitement
• +Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
• +Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.
• +Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C09BA04
• +Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg est une association de périndopril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés.
• +Mécanisme d'action et pharmacodynamique
• +Liées au périndopril
• +Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice, mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.
• +Il en résulte:
• +·une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
• +·une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
• +·une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur le territoire musculaire et le rein, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
• +L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
• +Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.
• +Le périndopril réduit le travail du cÅ“ur:
• +·par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,
• +·par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
• +Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:
• +·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
• +·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
• +·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
• +·une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
• +·Les épreuves d'effort sont également améliorées.
• +Liées à l'indapamide:
• +L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un degré moindre, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
• +Caractéristiques de l'activité antihypertensive
• +Liées au Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• +Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique, que ce soit en position couchée ou en position debout.
• +Liées au périndopril:
• +Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
• +L'activité antihypertensive après une prise unique est maximale entre 4 et 6 heures et se prolonge pendant 24 heures.
• +Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
• +Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout d'un mois de traitement et se maintient sans tachyphylaxie.
• +L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond de l'hypertension artérielle.
• +Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l'élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• +En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique ou apparenté entraîne une synergie de type additif.
• +L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique ou apparenté diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
• +Liées à l'indapamide:
• +L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses auxquelles les propriétés diurétiques sont minimes.
• +Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.
• +L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• +Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses.
• +En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide:
• +·respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
• +·respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
• +Pharmacocinétique
• +Liée au Perindopril-Indapamid-Mepha 10/2.5 mg:
• +La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
• +Liées au périndopril:
• +Absorption et biodisponibilité
• +Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
• +La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril sel d'arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• +Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.
• -Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting-Enzym.
• -Metabolismus
• -Perindopril ist ein Prodrug. Siebenundzwanzig Prozent des verabreichten Perindoprils gehen als aktiver Metabolit Perindoprilat in die Blutbahn über. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 Metabolite, die jedoch alle inaktiv sind. Die Maximalkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
• +Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.
• +Métabolisme
• +Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l'origine de cinq autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• -Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.
• -Kinetik bei gewissen Patientengruppen
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).
• -Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.
• -Patienten mit Leberzirrhose
• -Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung nötig ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Indapamid:
• +Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'approximativement 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Utilisation chez les patients âgés
• +L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'insuffisance (clairance de la créatinine).
• +La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
• +Chez les patients cirrhotiques
• +Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Liées à l'indapamide:
• -Indapamid wird rasch und vollständig durch den Verdauungstrakt resorbiert.
• -Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.
• +L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
• +Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
• -Die Plasma-Proteinbindung beträgt 79%.
• -Metabolismus/Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form von inaktiven Metaboliten.
• -Kinetik bei gewissen Patientengruppen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.
• -Präklinische Daten
• -Die Kombination Perindopril/Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurde mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem festgestellt; bei Ratten scheinen maternaltoxische Effekte erhöht (verglichen mit Perindopril).
• -Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosen auf, die weit über den normalen therapeutischen Dosen liegen (entsprechend einer 4,5 bis >10-mal höheren Exposition als beim Menschen).
• -Für Perindopril
• -In oralen, chronischen Toxizitätsstudien (Ratten und Affen) war das in erster Linie betroffene Organ die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
• -In in vitro und in vivo Studien konnte keinerlei Mutagenität festgestellt werden.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen) haben kein Zeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt. Allerdings wurde für die Klasse der ACE-Hemmer über eine Induktion von unerwünschten Wirkungen auf das fortgeschrittene Stadium der Feten berichtet, was zum Tod des Feten und zu kongenitalen Effekten bei Nagern und Kaninchen führte: Nierenschäden und eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität bei Ratten wurde nicht verändert, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren.
• -Langzeitstudien bei Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf Kanzerogenität ergeben.
• -Für Indapamid:
• -Die höchsten oral verabreichten Dosen an verschiedene Tierarten (40 zu 8000-mal die therapeutische Dosis) haben eine Verstärkung der diuretischen Eigenschaften von Indapamid gezeigt. Die wichtigsten Vergiftungssymptome, die in den akuten Toxizitäts-Studien mit intravenöser oder intraperitoneale Verabreichung von Indapamid auftraten, stehen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Indapamid, das heisst Bradypnoe und periphere Vasodilatation.
• -Die Mutagenitäts- und Karzinogenitätsprüfungen für Indapamid waren negativ.
• -Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit der Ausnahme eines geringen Gewichtes des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Es konnte kein teratogener Effekt gezeigt werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C aufbewahren. Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.
• +Métabolisme/Elimination
• +La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
• +Données précliniques
• +L'association périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître une toxicité gastro-intestinale chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).
• +Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent chez l'animal à des doses supérieures à celles utilisées en thérapeutique (correspondant à des expositions de 4,5 à >10 fois celles de l'homme).
• +Liées au périndopril:
• +Dans les études de toxicité orale chronique (rats et singes), l'organe principalement touché est le rein, avec des lésions réversibles.
• +Aucune mutagénicité n'a été observée dans les études in vitro ou in vivo.
• +Les études relatives à la toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n'ont mis en évidence aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Toutefois, la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion a démontré l'induction d'effets indésirables sur le stade avancé du développement foetal, aboutissant à la mort du foetus et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une élévation de la mortalité péri et postnatale ont été observées. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Aucune cancérogénicité n'a été observée dans les études à long terme menées sur des rats et des souris.
• +Liées à l'indapamide:
• +Les doses les plus importantes administrées par voie orale à des espèces animales différentes (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont démontré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes d'empoisonnement au cours d'études de toxicité aiguë par indapamide administrée par voie intraveineuse ou intrapéritonéale étaient liés à l'action pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire une bradypnée et une vasodilatation périphérique.
• +Les tests concernant les propriétés mutagènes et cancérigènes se sont révélés négatifs.
• +La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofoetotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du fÅ“tus dans le test de toxicité péri-post natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet teratogène n'a été mis en évidence.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Gardez le pilulier bien fermé, pour protéger le contenu de la lumiére et de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• +Présentation
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Numéro de version interne: 1.3