• -Pendant la phase d'induction, la posologie recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie de l'administration du nab-paclitaxel et du carboplatine toutes les 3 semaines pendant quatre ou six cycles. Lors de chaque cycle de 21 jours, Tecentriq, le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés au jour 1. Le nab-paclitaxel est également administré aux jours 8 et 15.
• +Pendant la phase d’induction, la dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du nab-paclitaxel et du carboplatine. Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les trois semaines pendant quatre ou six cycles. Lors de chaque cycle de 21 jours, Tecentriq, le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés au jour 1. Le nab-paclitaxel est également administré aux jours 8 et 15.
• -Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Pneumonite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• - Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Hépatite Grade 2: (ALAT ou ASAT >3 à 5 x la limite supérieure de la norme [LSN] ou bilirubinémie >1,5 à 3 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT >5 x LSN ou bilirubinémie >3 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Colite Diarrhée de grade 2 ou 3 (augmentation de ≥4 selles/jour par rapport au début du traitement) ou colite symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Diarrhée ou colite de grade 4 (potentiellement fatale; indication pour une intervention d'urgence) Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. Hypothyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un traitement substitutif de la thyroïde et que les taux de TSH redescendent, le traitement peut être repris. Hyperthyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un médicament suppresseur de la thyroïde et que la fonction thyroïdienne s'améliore, le traitement peut être repris.
• -Insuffisance surrénalienne Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• -Hypophysite Grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• -Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun >250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En présence d'un contrôle métabolique obtenu par l'insulinothérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• -Syndrome myasthénique/myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou des taux sériques de lipase (>2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, ou après la disparition des symptômes de la pancréatite et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Pancréatite récidivante de grade 4 ou de tout grade Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Myocardite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 3 et 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Myosite Grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• - Grade 4 ou myosite récidivante de grade 3 Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Néphrite Grade 2: (taux de créatinine >1,5-3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >1,5-3,0 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 3: (taux de créatinine >3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >3,0-6,0 x LSN) ou grade 4: (taux de créatinine >6,0 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq.
• -Éruption cutanée (y compris des événements tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET)) Grade 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. Après la disparition de l'éruption cutanée et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq
• +Pneumonite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• + Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq
• +Hépatite Grade 2: (ALAT ou ASAT >3 à 5 x la limite supérieure de la norme [LSN] ou bilirubinémie >1,5 à 3 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT >5 x LSN ou bilirubinémie >3 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• +Colite Diarrhée de grade 2 ou 3 (augmentation de ≥4 selles/jour par rapport au début du traitement) ou colite symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Diarrhée ou colite de grade 4 (potentiellement fatale; indication pour une intervention d'urgence) Arrêter définitivement Tecentriq
• +Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq Hypothyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un traitement substitutif de la thyroïde et que les taux de TSH redescendent, le traitement peut être repris. Hyperthyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un médicament suppresseur de la thyroïde et que la fonction thyroïdienne s'améliore, le traitement peut être repris.
• +Insuffisance surrénalienne Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Hypophysite Grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq
• +Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun >250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre la perfusion de Tecentriq En présence d'un contrôle métabolique obtenu par l'insulinothérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Syndrome myasthénique/myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement Tecentriq
• +Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou des taux sériques de lipase (>2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, ou après la disparition des symptômes de la pancréatite et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Pancréatite récidivante de grade 4 ou de tout grade Arrêter définitivement Tecentriq
• +Myocardite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3 et 4 Arrêter définitivement Tecentriq
• +Myosite Grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• + Grade 4 ou myosite récidivante de grade 3 Arrêter définitivement Tecentriq
• +Néphrite Grade 2: (taux de créatinine >1,5-3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >1,5-3,0 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3: (taux de créatinine >3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >3,0-6,0 x LSN) ou grade 4: (taux de créatinine >6,0 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• +Éruption cutanée (y compris des événements tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET)) Grade 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq Après la disparition de l'éruption cutanée et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq
• -Grade 4 ou récidivantes de grade 3 Arrêter définitivement Tecentriq (excepté en cas d'endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif).
• +Grade 4 ou récidivantes de grade 3 Arrêter définitivement Tecentriq (excepté en cas d'endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif)
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Très fréquents Anémie (tous grades confondus: 15,9%, grade 3-4: 5,0%) Anémie (tous grades confondus: 36,1%, grade 3-4: 12,8%), thrombocytopénie*, ‡,c (tous grades confondus: 23,8%, grade 3-4: 8,0%), neutropénie *,d (tous grades confondus: 34,9%, grade 3-4: 23,2%, grade 5: 0,1%), leucopénie*,e (tous grades confondus 12,1%, grade 3-4: 5,1%)
• +Très fréquents Anémie (tous grades confondus: 15,9%, grade 3-4: 5,0%) Anémie (tous grades confondus: 36,1%, grade 3-4: 12,8%), thrombocytopénie *, ‡,c (tous grades confondus: 23,8%, grade 3-4: 8,0%), neutropénie *,d (tous grades confondus: 34,9%, grade 3-4: 23,2%, grade 5: 0,1%), leucopénie *,e (tous grades confondus 12,1%, grade 3-4: 5,1%)
• -Occasionnels Insuffisance surrénalienne i, diabète sucré g, hyperthyroïdie h Insuffisance surrénalienne‡, i, hypophysite ‡, k
• +Occasionnels Insuffisance surrénalienne i, diabète sucré g, hyperthyroïdie h Insuffisance surrénalienne ‡, i, hypophysite ‡, k
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 25,5%, grade 3-4: 1,1%) Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 24,8%, grade 3-4: 1,8%), hypomagnésémie*,l (tous grades confondus: 10,6%, grade 3-4: 0,6%)
• -Fréquents Hyperglycémie, hypokaliémiem, hyponatrémien Hypokaliémie, hyponatrémie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 25,5%, grade 3-4: 1,1%) Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 24,8%, grade 3-4: 1,8%), hypomagnésémie *,l (tous grades confondus: 10,6%, grade 3-4: 0,6%)
• +Fréquents Hyperglycémie, hypokaliémie m, hyponatrémie n Hypokaliémie, hyponatrémie
• -Fréquents Dysgueusie*, syncope*
• +Fréquents Dysgueusie *, syncope *
• -Rares Syndrome myasthéniquer
• +Rares Syndrome myasthénique r
• -Fréquents Hypoxiet, congestion nasale, rhinopharyngite, pneumonite u Pneumonite u, dysphonie*
• +Fréquents Hypoxie t, congestion nasale, rhinopharyngite, pneumonite u Pneumonite u, dysphonie *
• -Très fréquents Diarrhées v (tous grades confondus: 19,7%, grade 3-4: 1,1%), nausées (tous grades confondus: 23,5%, grade 3-4: 1,1%), vomissements (tous grades confondus: 15,0%, grade 3-4: 0,8%) Constipation* (tous grades confondus: 26,8%, grade 3-4: 0,5%), diarrhées n (tous grades confondus: 29,2%, grade 3-4: 3,0%), nausées (tous grades confondus: 36,4%, grade 3-4: 1,8%), vomissements (tous grades confondus: 18,7%, grade 3-4: 1,5%)
• -Fréquents Douleurs abdominales, colite w, dysphagie, douleurs oropharyngées x Stomatite*
• -Occasionnels Pancréatitey, défécations fréquentes
• +Très fréquents Diarrhées v (tous grades confondus: 19,7%, grade 3-4: 1,1%), nausées (tous grades confondus: 23,5%, grade 3-4: 1,1%), vomissements (tous grades confondus: 15,0%, grade 3-4: 0,8%) Constipation * (tous grades confondus: 26,8%, grade 3-4: 0,5%), diarrhées n (tous grades confondus: 29,2%, grade 3-4: 3,0%), nausées (tous grades confondus: 36,4%, grade 3-4: 1,8%), vomissements (tous grades confondus: 18,7%, grade 3-4: 1,5%)
• +Fréquents Douleurs abdominales, colite w, dysphagie, douleurs oropharyngées x Stomatite *
• +Occasionnels Pancréatite y, défécations fréquentes
• -Très fréquents Prurit (tous grades confondus: 12,6%, grade 3-4: 0,2%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 19,5%, grade 3-4: 1,1%) Prurit (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 0,1%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 27,5%, grade 3-4: 1,9%), alopécie (tous grades confondus: 32,5%, grade 3-4: <0,1%).
• +Très fréquents Prurit (tous grades confondus: 12,6%, grade 3-4: 0,2%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 19,5%, grade 3-4: 1,1%) Prurit (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 0,1%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 27,5%, grade 3-4: 1,9%), alopécie (tous grades confondus: 32,5%, grade 3-4: <0,1%)
• -Fréquents Protéinurie *,ff, créatinine sanguine augmentéegg
• +Fréquents Protéinurie *,ff, créatinine sanguine augmentée gg
• -Fréquents Frissons, affection grippale, réactions liées à la perfusion z
• +Fréquents Frissons, affection grippale, réactions liées à la perfusion ii
• -A Tecentriq (1200 mg)a + nabpaclitaxel (100 mg/m2)b,c + carboplatine (AUC 6)c Tecentriq (1200 mg) a
• -B Nab-paclitaxel (100 mg/m2)b + carboplatine (AUC 6)c Meilleurs soins de soutien ou pémétrexed
• +A Tecentriq (1200 mg) a + nabpaclitaxel (100 mg/m2) b,c + carboplatine (AUC 6) c Tecentriq (1200 mg) a
• +B Nab-paclitaxel (100 mg/m2) b + carboplatine (AUC 6) c Meilleurs soins de soutien ou pémétrexed
• -GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude; l'analyse primaire a reposé sur les 850 premiers patients randomisés. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement dans la population de l'analyse primaire étaient bien équilibrées entre les deux bras thérapeutiques. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient un carcinome d'histologie non épidermoïde, 10% présentaient une mutation de l'EGFR connue, 0,2% avait une translocation de l'ALK connue, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n'avaient reçu auparavant qu'un seul protocole thérapeutique à base de platine.
• -Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Des réductions de la dose n'étaient pas autorisées. Les patients ont été traités jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu'à la progression de la maladie. Rapporté à l'ensemble des patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,1 mois dans le bras sous le docétaxel et de 3,4 mois dans le bras sous Tecentriq.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude avec un suivi médian de la survie de 21 mois sont résumés ci-dessous. Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les patients de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s'est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L'HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• -L'OS dans les sous-groupes de patients avec une expression du PD-L1≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC, une expression du PD-L1≥5% sur les TC ou les IC, ou encore une expression du PD-L1<1% sur les TC et les IC a montré que la durée médiane de l'OS était plus longue dans tous les sous-groupes d'expression du PD-L1 évalués. Les valeurs ont été les suivantes: expression du PD-L1≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC: OS médiane de 20,5 mois (IC à 95%: 17,5; NA) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 5,6; 11,6) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,41, IC à 95%: 0,27; 0,64); expression du PD-L1≥5% sur les TC ou les IC: OS médiane de 16,3 mois (IC à 95%: 13,3; 20,1) dans le bras sous Tecentriq contre 10,8 mois (IC à 95%: 8,8; 12,7) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,67, IC à 95%: 0,49; 0,90); expression du PD-L1<1% sur les TC et les IC: OS médiane de 12,6 mois (IC à 95%: 9,6; 15,2) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 7,7; 11,5) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,75, IC à 95%: 0,59; 0,96).
• -Dans l'ensemble, les résultats concernant la survie globale dans le groupe en ITT et dans les sous-groupes d'expression du PD-L1 ont montré sous Tecentriq un bénéfice en termes d'OS dans tous les sous-groupes, y compris dans celui avec une expression du PD-L1<1% sur les TC et les IC.
• -La proportion des patients en ITT présentant une réponse confirmée évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1 était comparable dans les deux bras: 13,4% (IC à 95%: 10,32; 17,02) dans le bras sous le docétaxel et 13,6% (IC à 95%: 10,53; 17,28) dans le bras sous Tecentriq. Le traitement par Tecentriq a été associé à l'obtention d'une réponse durable. Chez les répondeurs, la DOR médiane a été significativement plus longue (16,3 mois) dans le bras sous Tecentriq que dans le bras sous le docétaxel (6,2 mois). Dans le groupe en ITT, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 2,8 mois (IC à 95%: 2,6; 3,0) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,3; 4,2) dans le bras sous le docétaxel pour un hazard ratio de 0,95 (IC à 95% 0,82; 1,10).
• -Une amélioration de l'OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints d'un NSCLC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• +GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude, parmi lesquels les 850 premiers patients randomisés ont été inclus dans l’analyse primaire de l’efficacité; l’analyse secondaire de l’efficacité a reposé sur 1225 patients. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d’expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l’inclusion dans l’étude ont été exclus de l’étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l’expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d’expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement des 850 premiers patients randomisés inclus dans l’analyse primaire de l’efficacité étaient bien équilibrées dans les deux bras thérapeutiques. L’âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient un carcinome d’histologie non épidermoïde, 10% présentaient une mutation de l’EGFR connue, 0,2% avait une translocation de l’ALK connue, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n’avaient reçu auparavant qu’un seul protocole thérapeutique à base de platine. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie observées dans le cadre de l’analyse secondaire de l’efficacité sont en accord avec les observations réalisées lors de l’analyse primaire de l’efficacité.
• +Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Des réductions de la dose n’étaient pas autorisées. Les patients ont été traités jusqu’à la perte du bénéfice clinique selon l’évaluation du médecin investigateur. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à la progression de la maladie. Rapporté à l’ensemble des patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,1 mois dans le bras sous le docétaxel et de 3,4 mois dans le bras sous Tecentriq lors de l’analyse primaire de l’efficacité.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude, qui ont été rapportés dans le cadre de l’analyse primaire de l’efficacité effectuée chez les 850 premiers patients randomisés avec un suivi médian de la survie de 21 mois, sont résumés ci-dessous (date limite de collecte des données: 07.07.2016). Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l’OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les 850 premiers patients randomisés de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s’est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1 ≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l’OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L’HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• +L’OS dans les sous-groupes de patients avec une expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC, une expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC, ou encore une expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC a montré que la durée médiane de l’OS était plus longue dans tous les sous-groupes d’expression du PD-L1 évalués. Les valeurs ont été les suivantes: expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC: OS médiane de 20,5 mois (IC à 95%: 17,5; NA) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 5,6; 11,6) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,41, IC à 95%: 0,27; 0,64); expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC: OS médiane de 16,3 mois (IC à 95%: 13,3; 20,1) dans le bras sous Tecentriq contre 10,8 mois (IC à 95%: 8,8; 12,7) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,67, IC à 95%: 0,49; 0,90); expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC: OS médiane de 12,6 mois (IC à 95%: 9,6; 15,2) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 7,7; 11,5) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,75, IC à 95%: 0,59; 0,96).
• +Dans l’ensemble, les résultats concernant la survie globale observés dans le cadre de l’analyse primaire de l’efficacité (850 patients) dans le groupe en ITT et dans les sous-groupes d’expression du PD-L1 ont montré sous Tecentriq un bénéfice en termes d’OS dans tous les sous-groupes, y compris dans celui avec une expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC.
• +La proportion des patients en ITT présentant une réponse confirmée évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1 était comparable dans les deux bras: 13,4% (IC à 95%: 10,32; 17,02) dans le bras sous le docétaxel et 13,6% (IC à 95%: 10,53; 17,28) dans le bras sous Tecentriq. Le traitement par Tecentriq a été associé à l’obtention d’une réponse durable. Chez les répondeurs, la DOR médiane a été significativement plus longue (16,3 mois) dans le bras sous Tecentriq que dans le bras sous le docétaxel (6,2 mois). Dans le groupe en ITT, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 2,8 mois (IC à 95%: 2,6; 3,0) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,3; 4,2) dans le bras sous le docétaxel pour un hazard ratio de 0,95 (IC à 95% 0,82; 1,10).
• +Une amélioration de l’OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints d’un NSCLC non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints d’un NSCLC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• +Dans le cadre de l’analyse secondaire de l’efficacité (date limite de collecte des données: 23 janvier 2017) avec une durée médiane de suivi de 26 mois, le traitement par Tecentriq était toujours associé à un allongement statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. L’OS médiane de l’ensemble des 1125 patients randomisés a été supérieure de 3,5 mois dans le bras sous Tecentriq: 13,3 mois (IC à 95%: 11,3; 14,9) dans le bras sous Tecentriq et 9,8 mois (IC à 95%: 8,8; 11,3) dans le bras sous le docétaxel. Le HR stratifié à été de 0,80 (IC à 95%: 0,70; 0,92).
• +
• -Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1) – Analyse primaire3 n=185 n=184
• +Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1 – Analyse primaire 3) n=185 n=184
• -Hazard-Ratio stratifié‡ (IC à 95%) 0,62 (0,49; 0,78)
• -Valeur de p1 <0,0001
• +Hazard-Ratio stratifié ‡ (IC à 95%) 0,62 (0,49; 0,78)
• +Valeur de p 1 <0,0001
• -Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1) – Analyse exploratoire actualisée4
• +Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1) – Analyse exploratoire actualisée 4
• -Hazard-Ratio stratifié‡ (IC à 95%) 0,63 (0,50-0,80)
• +Hazard-Ratio stratifié ‡ (IC à 95%) 0,63 (0,50-0,80)
• -Analyse intermédiaire de la survie globale1,2,4 n=185 n=184
• +Analyse intermédiaire de la survie globale 1,2,4 n=185 n=184
• -Hazard-Ratio‡2 stratifié (IC à 95%) 0,71 (0,54; 0,93)
• +Hazard-Ratio ‡ stratifié (IC à 95%) 0,71 (0,54; 0,93)
• -Juin 2020.
• +Juillet 2020.