• -Tecentriq, en association au nab-paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK.
• -Tecentriq, en association au paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints d’un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK et dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1%.
• -Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon CPNPC (ou NSCLC) localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable.
• +Tecentriq, en association au nab-paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK.
• +Tecentriq, en association au paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK et dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1%.
• +Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon CPNPC (ou NSCLC) localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable.
• -Tecentriq, en association avec le carboplatine et l’étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA ou ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).
• +Tecentriq, en association avec le carboplatine et l'étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA ou ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).
• -Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable à base de platine.
• +Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable à base de platine.
• -Tecentriq est indiqué en combinaison avec le nab-paclitaxel dans le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1% et qui n’ont pas reçu précédemment de chimiothérapie ni de traitement systémique ciblé en raison de leur maladie au stade avancé (posologie du nab-paclitaxel, voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Tecentriq est indiqué en combinaison avec le nab-paclitaxel dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1% et qui n'ont pas reçu précédemment de chimiothérapie ni de traitement systémique ciblé en raison de leur maladie au stade avancé (posologie du nab-paclitaxel, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mélanome
• +Tecentriq est indiqué en association avec du cobimétinib et du vémurafénib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome métastasique ou non résécable, testés positifs pour la mutation BRAF-V600E (voir «Efficacité clinique»).
• -Test de PD-L1 pour les patients atteints d’un TNBC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le nab-paclitaxel et pour les patients atteints d’un 1L NSCLC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le paclitaxel et le carboplatine.
• -Pour le traitement par Tecentriq, les patients doivent présenter une expression positive de PD-L1 déterminée à l’aide d’un test validé pour Tecentriq (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Ne pas administrer d’autres médicaments simultanément par le même cathéter de perfusion.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Test de PD-L1 pour les patients atteints d'un TNBC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le nab-paclitaxel et pour les patients atteints d'un 1L NSCLC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le paclitaxel et le carboplatine.
• +Pour le traitement par Tecentriq, les patients doivent présenter une expression positive de PD-L1 déterminée à l'aide d'un test validé pour Tecentriq (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Pour être traités par Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib, les patients atteints de mélanome doivent présenter une mutation BRAF V600E confirmée par un test validé.
• +Ne pas administrer d'autres médicaments simultanément par le même cathéter de perfusion.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Pendant la phase d’induction, la posologie recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du paclitaxel, puis du carboplatine. Le paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les 3 semaines pendant quatre ou six cycles.
• -La phase d’induction est suivie d’une phase d’entretien sans chimiothérapie, durant laquelle 1200 mg de Tecentriq sont administrés par perfusion i.v. (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Pendant la phase d'induction, la posologie recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du paclitaxel, puis du carboplatine. Le paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les 3 semaines pendant quatre ou six cycles.
• +La phase d'induction est suivie d'une phase d'entretien sans chimiothérapie, durant laquelle 1200 mg de Tecentriq sont administrés par perfusion i.v. (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• -Pendant la phase d’induction, la dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du nab-paclitaxel et du carboplatine. Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les trois semaines pendant quatre ou six cycles. Lors de chaque cycle de 21 jours, Tecentriq, le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés au jour 1. Le nab-paclitaxel est également administré aux jours 8 et 15.
• +Pendant la phase d'induction, la dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du nab-paclitaxel et du carboplatine. Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les trois semaines pendant quatre ou six cycles. Lors de chaque cycle de 21 jours, Tecentriq, le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés au jour 1. Le nab-paclitaxel est également administré aux jours 8 et 15.
• +Mélanome
• +Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib
• +Avant de commencer le traitement avec Tecentriq, les patients reçoivent un cycle de traitement de 28 jours avec 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour (21 jours avec administration du médicament et 7 jours sans médicament) et 960 mg de vémurafénib administré par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 21, puis 720 mg de vémurafénib administré par voie orale deux fois par jour aux jours 22 à 28.
• +La dose recommandée de Tecentriq est de 840 mg en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines. 60 mg de cobimétinib sont administrés une fois par jour (21 jours avec administration du médicament et 7 jours sans médicament) et 720 mg de vémurafénib sont administrés par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -Les patients atteints d'un TNBC sont traités par Tecentriq et le nab-paclitaxel jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints d'un TNBC ou d'un mélanome sont traités par Tecentriq jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable (voir «Propriétés/Effets»).
• -Hépatite Grade 2: (ALAT ou ASAT >3 à 5 x la limite supérieure de la norme [LSN] ou bilirubinémie >1,5 à 3 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT >5 x LSN ou bilirubinémie >3 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• +Hépatite Grade 2: (ALAT ou ASAT > 3 à 5 x la limite supérieure de la norme [LSN] ou bilirubinémie > 1,5 à 3 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT > 5 x LSN ou bilirubinémie > 3 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• -Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun >250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre la perfusion de Tecentriq En présence d'un contrôle métabolique obtenu par l'insulinothérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• -Syndrome myasthénique/myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement Tecentriq
• -Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou des taux sériques de lipase (>2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, ou après la disparition des symptômes de la pancréatite et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun > 250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre la perfusion de Tecentriq En présence d'un contrôle métabolique obtenu par l'insulinothérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Syndrome myasthénique/ myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement Tecentriq
• +Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou des taux sériques de lipase (> 2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, ou après la disparition des symptômes de la pancréatite et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Néphrite Grade 2: (taux de créatinine >1,5-3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >1,5-3,0 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• -Grade 3: (taux de créatinine >3,0 x valeur initiale au début du traitement ou >3,0-6,0 x LSN) ou grade 4: (taux de créatinine >6,0 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• +Néphrite Grade 2: (taux de créatinine > 1,5 - 3,0 x valeur initiale au début du traitement ou > 1,5 - 3,0 x LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3: (taux de créatinine > 3,0 x valeur initiale au début du traitement ou > 3,0 - 6,0 x LSN) ou grade 4: (taux de créatinine > 6,0 x LSN) Arrêter définitivement Tecentriq
• -Si une dose prévue de Tecentriq est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. Le schéma d'administration devrait ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les doses.
• +Si une dose prévue de Tecentriq est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. Le schéma d'administration devrait être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les doses.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu'aucun ajustement de la dose de Tecentriq n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Sur 3040 patients atteints de carcinome urothélial, de cancer du poumon, de cancer du sein triple négatif, de carcinome hépatocellulaire et de mélanome traités avec Tecentriq lors des études cliniques, 43% étaient âgés de 65 ans et plus, et 12% de 75 ans et plus. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu'aucun ajustement de la dose de Tecentriq n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il est recommandé d’administrer une dose initiale de 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les trois semaines aux patients asiatiques, en raison d’une toxicité hématologique accrue observée dans cette population au cours de l’étude IMpower 150.
• +Il est recommandé d'administrer une dose initiale de 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les trois semaines aux patients asiatiques, en raison d'une toxicité hématologique accrue observée dans cette population au cours de l'étude IMpower 150.
• -Tecentriq peut entraîner des infections sévères susceptibles d'être fatales. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme éventuel d'infection. En présence d'infections de grade 3 ou supérieur, l'administration de Tecentriq doit être interrompue et ne peut être reprise que lorsqu'une stabilisation clinique s'est produite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq»).
• -Au cours d'études cliniques réalisées chez 3'178 patients atteints de diverses maladies cancéreuses et ayant reçu Tecentriq, 42,6% des patients ont présenté des infections, dont des infections de grade 3 (8,6%), de grade 4 (2,0%) et de grade 5 (1,0%). Chez les patients présentant un carcinome urothélial, les infections des voies urinaires étaient les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes, touchant 2.3% des patients. Chez les patients atteints de NSCLC, l'infection de grade 3 ou supérieur la plus fréquente était la pneumonie, survenue chez 3,0% des patients.
• +Tecentriq peut entraîner des infections sévères susceptibles d'être fatales (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme éventuel d'infection. En présence d'infections de grade 3 ou supérieur, l'administration de Tecentriq doit être interrompue et ne peut être reprise que lorsqu'une stabilisation clinique s'est produite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq»).
• +Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue des infections a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'une pneumonite d'origine immunologique a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).
• -En cas de persistance des symptômes de grade 2 (ALAT ou ASAT >3x la limite supérieure de la norme (LSN) ou bilirubinémie >1,5x LSN) pendant plus de 5 à 7 jours, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des anomalies du BH à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'événements de grade 3 ou 4 (ALAT ou ASAT >5,0x LSN ou bilirubinémie >3x LSN), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• +En cas de persistance des symptômes de grade 2 (ALAT ou ASAT > 3x la limite supérieure de la norme (LSN) ou bilirubinémie > 1,5x LSN) pendant plus de 5 à 7 jours, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des anomalies du BH à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'événements de grade 3 ou 4 (ALAT ou ASAT > 5,0x LSN ou bilirubinémie > 3x LSN), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• +Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'une hépatite d'origine immunologique a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).
• +Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue de diarrhée et de colite a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).
• +
• -En cas de diabète sucré de type 1, il convient d'instaurer une insulinothérapie. En cas d'hyperglycémie de grade ≥3 (glycémie à jeun >250 mg/dl), il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement par Tecentriq peut être repris lorsque le contrôle du métabolisme est obtenu sous l'insulinothérapie substitutive.
• +En cas de diabète sucré de type 1, il convient d'instaurer une insulinothérapie. En cas d'hyperglycémie de grade ≥3 (glycémie à jeun > 250 mg/dl), il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement par Tecentriq peut être repris lorsque le contrôle du métabolisme est obtenu sous l'insulinothérapie substitutive.
• +Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).
• +
• -En cas d'augmentation des taux sériques d'amylase ou de lipase de grade ≥3 (>2,0x LSN) ou de pancréatite de grade 2 ou 3, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de méthylprednisolone i.v. ou équivalent par jour. Dès que les symptômes s'améliorent, il faut passer à un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone orale ou équivalent par jour. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et après la disparition des symptômes de la pancréatite, ainsi qu'en cas de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pancréatite de grade 4 ou de réapparition d'une pancréatite de quelque grade que ce soit, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• +En cas d'augmentation des taux sériques d'amylase ou de lipase de grade ≥3 (> 2,0x LSN) ou de pancréatite de grade 2 ou 3, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de méthylprednisolone i.v. ou équivalent par jour. Dès que les symptômes s'améliorent, il faut passer à un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone orale ou équivalent par jour. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et après la disparition des symptômes de la pancréatite, ainsi qu'en cas de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pancréatite de grade 4 ou de réapparition d'une pancréatite de quelque grade que ce soit, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• -Des cas de myocardite ont été observés au cours des essais cliniques avec Tecentriq. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et/ou de symptômes de myocardite. Tecentriq doit être interrompu en présence d'une myocardite de grade 2. En cas de myocardite de grade 3 ou 4, le traitement par Tecentriq doit être définitivement arrêté et on envisagera dans ce cas l'introduction d'une corticothérapie systémique.
• +Des cas de myocardite ont été observés au cours des essais cliniques avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et/ou de symptômes de myocardite. Tecentriq doit être interrompu en présence d'une myocardite de grade 2. En cas de myocardite de grade 3 ou 4, le traitement par Tecentriq doit être définitivement arrêté et on envisagera dans ce cas l'introduction d'une corticothérapie systémique.
• -Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de <1% chez 2619 patients traités par l'atézolizumab: épidermolyse toxique aiguë (syndrome de Lyell).
• +Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de < 1% chez 2619 patients traités par l'atézolizumab: épidermolyse toxique aiguë (syndrome de Lyell).
• -En cas de signes ou de symptômes de SSJ ou de NET, il convient d'interrompre le traitement par l'atézolizumab et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par l'atézolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les réactions indésirables suivantes, d’origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de <1% chez 3178 patients traités par Tecentriq: nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas de signes ou de symptômes de NET, il convient d’interrompre le traitement par Tecentriq et d’adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par Tecentriq doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +En cas de signes ou de symptômes de SSJ ou de NET, il convient d'interrompre le traitement par l'atézolizumab et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par l'atézolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de < 1% chez 3178 patients traités par Tecentriq: nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas de signes ou de symptômes de NET, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par Tecentriq doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·infection par le VIH, l’hépatite B ou l’hépatite C,
• -·patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l’inclusion dans l’étude,
• -·patients ayant reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant l’inclusion dans l’étude,
• +·infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C,
• +·patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude,
• +·patients ayant reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude,
• -L'évaluation de la sécurité de Tecentriq en monothérapie repose sur les données regroupées de 3178 patients atteints de différents types de tumeurs et sur des données complémentaires issues de l'exposition cumulée de >13000 patients inclus dans l'ensemble des études cliniques (voir tableau 2). Les effets indésirables les plus fréquents (>10%) étaient fatigue (35,9%), diminution de l'appétit (25,5%), nausées (23,5%), toux (20,8%), dyspnée (20,5%), pyrexie (20,1%), diarrhées (19,7%), éruption cutanée (19,5%), anémie (15,9%), dorsalgies (15,3%), vomissements (15,0%), asthénie (14,5%), arthralgies (13,9%), douleurs musculosquelettiques (15,4%), prurit (12,6%), infections des voies urinaires (11,6%) et œdèmes périphériques (10,4%).
• -Le tableau 2 présente également sous une forme résumée les effets indésirables idenitifiés durant les études cliniques sous traitement combiné avec Tecentriq dans différentes indications (n=3425). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient nausées (36,4%), anémie (36,1%), fatigue (35,0%), neutropénie (34,9%), alopécie (32,5%), diarrhées (29,2%), neuropathie périphérique (28,2%), éruption cutanée (27,5%), constipation (26,8%), diminution de l'appétit (24,8%), thrombocytopénie (23,8%), toux (19,6%), vomissements (18,7%), arthralgies (18,4%), douleurs musculosquelettiques (18,0%), asthénie (18,1%), dyspnée (17,9%), pyrexie (16,6%), céphalées (15,6%), infection pulmonaire (14,9%), hypothyroïdie (14,3%), douleurs dorsales (12,8%), leucopénie (12,1%), prurit (12,0%), vertiges (10,3%) et hypomagnésémie (10,6%).
• +L'évaluation de la sécurité de Tecentriq en monothérapie repose sur les données regroupées de 3178 patients atteints de différents types de tumeurs et sur des données complémentaires issues de l'exposition cumulée de > 13000 patients inclus dans l'ensemble des études cliniques (voir tableau 2). Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) étaient fatigue (35,9%), diminution de l'appétit (25,5%), nausées (23,5%), toux (20,8%), dyspnée (20,5%), pyrexie (20,1%), diarrhées (19,7%), éruption cutanée (19,5%), anémie (15,9%), dorsalgies (15,3%), vomissements (15,0%), asthénie (14,5%), arthralgies (13,9%), douleurs musculosquelettiques (15,4%), prurit (12,6%), infections des voies urinaires (11,6%) et œdèmes périphériques (10,4%).
• +Le tableau 2 présente également sous une forme résumée les effets indésirables (EI) observés durant les études cliniques sous traitement combiné avec Tecentriq (n = 4601). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: anémie (35,8%), nausées (34,2%), fatigue (32,8%), diarrhées (28,2%), alopécie (25,5%), constipation (25,1%), manque d'appétit (24,4%), neutropénie (21,3%), pyrexie (19,6%), vomissements (18,6%), asthénie (18,1%), arthralgies (18,0%), toux (17,7%), éruption cutanée (17,1%), dyspnée (15,5%), thrombocytopénie (15,4%), céphalées (14,4%), prurit (14,2%), hypertension (13,6%), dorsalgies (11,6%), hypothyroïdie (11,3%), neuropathie périphérique (11,0%), œdèmes périphériques (10,8%) et myalgies (10,7%).
• +Traitement combiné avec Tecentriq lors de mélanome
• +Dans l'étude CO39262 (IMspire150), les patients qui recevaient Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib ont eu une fréquence plus élevée d'anomalies hépatiques de laboratoire (114/230, 49,6%), de pancréatite (89/230, 38,7%), d'hypothyroïdie (60/230, 26,1%), d'hyperthyroïdie (43/230, 18,7%), de pneumonie (29/230, 12,6%), de méningo-encéphalite (6/230, 2,6%), de diabète sucré (4/230, 1,7%), de myosite (3/230, 1,3%), de néphrite (3/230, 1,3%) et d'hypophysite (2/230, 0,9%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient les suivants: pyrexie (5,7%) et élévation de l'alanine aminotransférase (2,2%).
• -Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000) ou «très rares» (<1/10'000).
• +Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1000) ou «très rares» (< 1/10'000).
• - Monothérapie par Tecentriq n=3178 Traitement combiné avec Tecentriq n=3425
• + Monothérapie par Tecentriq n=3178 Traitement combiné avec Tecentriq n=4601
• -Très fréquents Infection des voies urinaires a (tous grades confondus: 11,6%, grade 3-4: 2,7%) Infection pulmonaire *,b (tous grades confondus: 14,9%, grade 3-4: 5,9%), grade 5: 0,7%
• +Très fréquents Infection des voies urinaires a (tous grades confondus: 11,6%, grade 3-4: 2,7%) Infection pulmonaire *, b (tous grades confondus: 12,9%, grade 3-4: 5,0%), grade 5: 0,6%
• -Très fréquents Anémie (tous grades confondus: 15,9%, grade 3-4: 5,0%) Anémie (tous grades confondus: 36,1%, grade 3-4: 12,8%), thrombocytopénie *, ‡,c (tous grades confondus: 23,8%, grade 3-4: 8,0%), neutropénie *,d (tous grades confondus: 34,9%, grade 3-4: 23,2%, grade 5: 0,1%), leucopénie *,e (tous grades confondus 12,1%, grade 3-4: 5,1%)
• -Fréquents Thrombocytopénie c Lymphopénie *,f
• +Très fréquents Anémie (tous grades confondus: 15,9%, grade 3-4: 5,0%) Anémie (tous grades confondus: 35,8%, grade 3-4: 13,8%), thrombocytopénie *, ‡, c (tous grades confondus: 26,6%, grade 3-4: 10,5%, grade 5<0,1%), neutropénie *, d (tous grades confondus: 34,3%, grade 3-4: 23,3%, grade 5: 0,1%), leucopénie *, e (tous grades confondus 12,5%, grade 3-4: 5,3%)
• +Fréquents Thrombocytopénie c Lymphopénie *, f
• -Très fréquents Hypothyroïdie *, ‡, g (tous grades confondus: 14,3%, grade 3-4: 0,3%)
• +Très fréquents Hypothyroïdie *, ‡, g (tous grades confondus: 14,0%, grade 3-4: 0,2%)
• -Occasionnels Insuffisance surrénalienne i, diabète sucré g, hyperthyroïdie h Insuffisance surrénalienne ‡, i, hypophysite ‡, k
• +Occasionnels Insuffisance surrénalienne i, diabète sucré j, hyperthyroïdie h Insuffisance surrénalienne ‡, i, hypophysite ‡, k
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 25,5%, grade 3-4: 1,1%) Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 24,8%, grade 3-4: 1,8%), hypomagnésémie *,l (tous grades confondus: 10,6%, grade 3-4: 0,6%)
• -Fréquents Hyperglycémie, hypokaliémie m, hyponatrémie n Hypokaliémie, hyponatrémie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 25,5%, grade 3-4: 1,1%) Diminution de l'appétit (tous grades confondus: 24,4%, grade 3-4: 1,7%, grade 5: <0,1%)
• +Fréquents Hyperglycémie, hypokaliémie m, hyponatrémie n Hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie l
• -Très fréquents Vertiges * (tous grades confondus: 10,3%, grade 3-4: 0,2%), céphalées * (tous grades confondus: 15,6%, grade 3-4: 0,3%), neuropathie périphérique *,o (tous grades confondus: 28,2%, grade 3-4: 3,1%)
• -Fréquents Dysgueusie *, syncope *
• +Très fréquents Céphalées * (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 0,3%), neuropathie périphérique *, o (tous grades confondus: 22,2%, grade 3-4: 2,3%)
• +Fréquents Vertiges, dysgueusie *, syncope *
• +Très fréquents Hypertension artérielle t (tous grades confondus 14,2%, grade 3-4: 6,1%)
• +
• -Très fréquents Toux (tous grades confondus: 20,8%, grade 3-4: 0,3%), dyspnée (tous grades confondus: 20,5%, grade 3-4: 3,7%) Toux (tous grades confondus: 19,6%, grade 3-4: 0,3%), dyspnée (tous grades confondus: 17,9%, grade 3-4: 1,9%)
• -Fréquents Hypoxie t, congestion nasale, rhinopharyngite, pneumonite u Pneumonite u, dysphonie *
• +Très fréquents Toux (tous grades confondus: 20,8%, grade 3-4: 0,3%), dyspnée (tous grades confondus: 20,5%, grade 3-4: 3,7%) Toux (tous grades confondus: 17,7%, grade 3-4: 0,2%), dyspnée (tous grades confondus: 15,5%, grade 3-4: 1,8%, grade 5: <0,1%)
• +Fréquents Hypoxie u, congestion nasale, rhinopharyngite, pneumonite v Pneumonite v, dysphonie *
• +Occasionnels Hypoxie u
• +
• -Très fréquents Diarrhées v (tous grades confondus: 19,7%, grade 3-4: 1,1%), nausées (tous grades confondus: 23,5%, grade 3-4: 1,1%), vomissements (tous grades confondus: 15,0%, grade 3-4: 0,8%) Constipation * (tous grades confondus: 26,8%, grade 3-4: 0,5%), diarrhées n (tous grades confondus: 29,2%, grade 3-4: 3,0%), nausées (tous grades confondus: 36,4%, grade 3-4: 1,8%), vomissements (tous grades confondus: 18,7%, grade 3-4: 1,5%)
• -Fréquents Douleurs abdominales, colite w, dysphagie, douleurs oropharyngées x Stomatite *
• -Occasionnels Pancréatite y, défécations fréquentes
• +Très fréquents Diarrhées w (tous grades confondus: 19,7%, grade 3-4: 1,1%), nausées (tous grades confondus: 23,5%, grade 3-4: 1,1%), vomissements (tous grades confondus: 15,0%, grade 3-4: 0,8%) Constipation * (tous grades confondus: 25,1%, grade 3-4: 0,5%), diarrhées w (tous grades confondus: 28,3%, grade 3-4: 2,7%), nausées (tous grades confondus: 34,2%, grade 3-4: 1,7%), vomissements (tous grades confondus: 18,6%, grade 3-4: 1,5%)
• +Fréquents Douleurs abdominales, colite x, dysphagie, douleurs oropharyngées y Stomatite *, pancréatite z
• +Occasionnels Pancréatite z, défécations fréquentes
• -Fréquents Augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, hépatite z, anomalies des valeurs de laboratoire pour l'hépatite aa Augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT
• +Très fréquents Anomalies des valeurs de laboratoire pour l'hépatite aa (tous grades confondus: 17,5%, grade 3-4: 5,6%, grade 5: <0,1%), augmentation du taux d'ALAT (tous grades confondus: 10,3%, grade 3-4: 2,4%), augmentation du taux d'ASAT bb (tous grades confondus: 10,0%, grade 3-4: 2,2%)
• +Fréquents Augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, hépatite aa, anomalies des valeurs de laboratoire pour l'hépatite aa
• -Très fréquents Prurit (tous grades confondus: 12,6%, grade 3-4: 0,2%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 19,5%, grade 3-4: 1,1%) Prurit (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 0,1%), éruption cutanée bb (tous grades confondus: 27,5%, grade 3-4: 1,9%), alopécie (tous grades confondus: 32,5%, grade 3-4: <0,1%)
• +Très fréquents Prurit (tous grades confondus: 12,6%, grade 3-4: 0,2%), éruption cutanée cc (tous grades confondus: 19,5%, grade 3-4: 1,1%) Prurit (tous grades confondus: 14,2%, grade 3-4: 0,2%), éruption cutanée cc (tous grades confondus: 29,8%, grade 3-4: 3,0%), alopécie dd (tous grades confondus: 25,5%, grade 3-4: <0,1%)
• -Très fréquents Arthralgies (tous grades confondus: 13,9%, grade 3-4: 0,7%), dorsalgies (tous grades confondus: 15,3%, grade 3-4: 1,6%), douleurs musculosquelettiques cc (tous grades confondus: 15,4%, grade 3-4: 1,1%) Arthralgies (tous grades confondus: 18,4%, grade 3-4: 1,1%), dorsalgies (tous grades confondus: 12,8%, grade 3-4: 0,8%), douleurs musculosquelettiques cc (tous grades confondus: 18,0%, grade 3-4: 0,7%)
• -Occasionnels Myosite dd, ee
• +Très fréquents Arthralgies (tous grades confondus: 13,9%, grade 3-4: 0,7%), dorsalgies (tous grades confondus: 15,3%, grade 3-4: 1,6%), douleurs musculosquelettiques ee (tous grades confondus: 15,4%, grade 3-4: 1,1%) Arthralgies (tous grades confondus: 18,0%, grade 3-4: 1,0%), dorsalgies (tous grades confondus: 11,6%, grade 3-4: 0,8%), douleurs musculosquelettiques ee (tous grades confondus: 19,0%, grade 3-4: 1,0%)
• +Occasionnels Myosite ff, gg
• -Fréquents Protéinurie *,ff, créatinine sanguine augmentée gg
• -Rares Néphrite hh
• +Fréquents Protéinurie *, hh
• +Occasionnels Néphrite jj
• +Rares Néphrite jj
• -Fréquents Phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Fréquents Phosphatase alcaline sanguine augmentée, créatinine sanguine augmentée ii
• -Très fréquents Asthénie (tous grades confondus: 14,5%, grade 3-4: 2,0%), fatigue (tous grades confondus: 35,9%, grade 3-4: 3,4%), pyrexie (tous grades confondus: 20,1%, grade 3-4: 0,5%), œdèmes périphériques (10,4%, grade 3-4: 0,3%) Asthénie (tous grades confondus: 18,1%, grade 3-4: 2,8%), fatigue (tous grades confondus: 35,0%, grade 3-4: 3,9%), pyrexie (tous grades confondus: 16,6%, grade 3-4: 0,9%)
• -Fréquents Frissons, affection grippale, réactions liées à la perfusion ii
• +Très fréquents Asthénie (tous grades confondus: 14,5%, grade 3-4: 2,0%), fatigue (tous grades confondus: 35,9%, grade 3-4: 3,4%), pyrexie (tous grades confondus: 20,1%, grade 3-4: 0,5%), œdèmes périphériques (10,4%, grade 3-4: 0,3%) Asthénie (tous grades confondus: 18,1%, grade 3-4: 3,0%), fatigue (tous grades confondus: 32,8%, grade 3-4: 3,7%), pyrexie (tous grades confondus: 19,6%, grade 3-4: 1,0%), œdèmes périphériques (tous grades confondus: 10,8%, grade 3-4: 0,2%)
• +Fréquents Frissons, affection grippale, réactions liées à la perfusion kk
• -a Regroupe les annonces d'infection des voies urinaires, de cystite, de pyélonéphrite, d'infection des voies urinaires à Escherichia, d'infection des voies urinaires d'origine bactérienne, d'infection rénale, de pyélonéphrite aiguë, d'infection fongique des voies urinaires, d'infection des voies urinaires à Pseudomonas
• -b Y compris les annonces de pneumonie, bronchite, infection pulmonaire, infection des voies respiratoires inférieures, excerbation d'origine infectieuse d'une bronchopneumoathie chronique obstructive, épanchement pleural infectieux, pneumonie atypique, abcès pulmonaire, infection pleurale, pyopneumothorax, trachéobronchite, peumonie paranéoplasique
• -c Regroupe les annonces de thrombocytopénie et d'abaissement du taux de plaquettes
• -d Regroupe les annonces de neutropénie, de diminution du nombre de neutrophiles, de neutropénie fébrile, de sepsis neutropénique, de granulocytopénie
• +a Regroupe les annonces d’infection des voies urinaires, de cystite, de pyélonéphrite, d’infection des voies urinaires à Escherichia, d’infection des voies urinaires d’origine bactérienne, d’infection rénale, de pyélonéphrite aiguë, d’infection fongique des voies urinaires, d’infection des voies urinaires à Pseudomonas, d’infection urinaire à entérocoques, de pyélonéphrite chronique, d’infection urinaire à staphylocoques, de cystite emphysémateuse, de pyélocystite, d’abcès rénal, d’infection des voies urinaires d’origine virale
• +b Y compris les annonces de pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, exacerbation d’origine infectieuse d’une bronchopneumopathie chronique obstructive, épanchement pleural infectieux, pneumonie atypique, abcès pulmonaire, infection pleurale, pyopneumothorax, trachéobronchite, pneumonie paranéoplasique et pyopneumothorax
• +c Regroupe les annonces de thrombocytopénie et d’abaissement du taux de plaquettes
• +d Regroupe les annonces de neutropénie, de diminution du nombre de neutrophiles, de neutropénie fébrile, de sepsis neutropénique, d’agranulocytose et de granulocytopénie
• -g Regroupe les annonces d'hypothyroïdie, d'augmentation et de diminution du taux sanguin de la thyréostimuline, de thyroïdite, de thyroïdite auto-immune, de goitre, de thyroïdite, de diminution des taux sanguins de thyroxine et de tri-iodothyronine libres, de troubles de la glande thyroïde, d'augmentation des taux de thyroxine libre et de thyroxine totale dans le sang, de diminution du taux de tri-iodothyronine totale, d'augmentation du taux de tri-iodothyronine libre, d'anomalie de la thyréostimuline dans le sang, de syndrome de T3 basse (euthyroid sick syndrome), de coma myxœdémateux, de résultats anormaux aux tests de la fonction thyroïdienne, de diminution de la thyroxine, d'anomalie de la tri-iodothyronine
• -h Regroupe les annonces d'hyperthyroïdie, de maladie de Basedow, d'ophtalmopathie endocrinienne, d'exophtalmie
• -i Regroupe les annonces d'insuffisance surrénalienne, d'insuffisance surrénalienne primaire, de diminution de la cortisol
• -j Regroupe les annonces de diabète sucré, de diabète sucré de type 1, d'acidocétose diabétique et d'acidocétose
• -k Regroupe les annonces d'hypophysite et de trouble de la régulation de le température
• -l Regroupe les annonces d'hypomagnésémie et de diminution du taux sanguin de magnésium
• -m Regroupe les annonces d'hypokalémie et de diminution du taux de potassium sanguin
• -n Regroupe les annonces d'hyponatrémie et de diminution du taux de sodium sanguin
• -o Regroupe les annonces de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensitive, de polyneuropathie, de zona (herpès zoster), de neuropathie périphérique motrice, de neuropathie auto-immune, d'amyotrophie névralgique, de neuropathie péripérique sensitivomotrice, de neuropathie axonale, de plexopathie lombo-sacrée, d'arthropathie neuropathique, de neuropathie toxique et d'infection des nerfs périphériques
• +g Regroupe les annonces d’hypothyroïdie, d’augmentation et de diminution du taux sanguin de la thyréostimuline, de thyroïdite, de thyroïdite auto-immune, de goitre, de thyroïdite, de diminution des taux sanguins de thyroxine et de tri-iodothyronine libres, de troubles de la glande thyroïde, d’augmentation des taux de thyroxine libre et de thyroxine totale dans le sang, de diminution du taux de tri-iodothyronine totale, d’augmentation du taux de tri-iodothyronine libre, d’anomalie de la thyréostimuline dans le sang, de syndrome de T3 basse (euthyroid sick syndrome), de coma myxœdémateux, de résultats anormaux aux tests de la fonction thyroïdienne, de diminution de la thyroxine, d’anomalie de la tri-iodothyronine,de thyroïdite silencieuse et de thyroïdite chronique, de thyroïdite d’origine immunologique, de myxœdème, de thyroïdite aiguë, d’anomalie de la tri-iodothyronine libre, d’augmentation de la tri-iodothyronine
• +h Regroupe les annonces d’hyperthyroïdie, de maladie de Basedow, d’ophtalmopathie endocrinienne, d’exophtalmie endocrinienne et d’hyperthyroïdie primaire
• +i Regroupe les annonces d’insuffisance surrénalienne, d’insuffisance surrénalienne primaire, de diminution du cortisol, d’insuffisance surrénale aiguë, d’anomalie du test de stimulation à l’ACTH, de maladie d’Addison, d’adrénalite, de déficit en hormone adrénocorticotrope (ACTH), d’anomalie du taux sanguin de corticotrophine, d’augmentation du taux sanguin de corticotrophine, d’insuffisance surrénale secondaire
• +j Regroupe les annonces de diabète sucré, de diabète sucré de type 1, d’acidocétose diabétique et d’acidocétose
• +k Regroupe les annonces d’hypophysite et de trouble de la régulation de la température
• +l Regroupe les annonces d’hypomagnésémie et de diminution du taux sanguin de magnésium
• +m Regroupe les annonces d’hypokalémie et de diminution du taux de potassium sanguin
• +n Regroupe les annonces d’hyponatrémie et de diminution du taux de sodium sanguin
• +o Regroupe les annonces de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensitive, de polyneuropathie, de zona (herpès zoster), de neuropathie périphérique motrice, de neuropathie auto-immune, d’amyotrophie névralgique, de neuropathie périphérique sensitivomotrice, de neuropathie axonale, de plexopathie lombo-sacrée, d’arthropathie neuropathique, de neuropathie toxique et d’infection des nerfs périphériques, de névrite
• -q Regroupe les annonces d'encéphalite, de méningite, de photophobie
• -r Regroupe les annonces de myasthénie grave
• -s Rapportée dans des études en-dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence repose sur l'exposition dans le cadre de l'ensemble du programme.
• -t Regroupe les annonces d'hypoxie, de diminution de la saturation d'oxygène et de diminution de pO2
• -u Regroupe les annonces de pneumonite, d'infiltration pulmonaire, de bronchiolite, de pneumopathie interstitielle, de pneumonie radique
• -v Regroupe les annonces de diarrhées, de défécations fréquentes et d'hypermotilité gastro-intestinale
• -w Regroupe les annonces de colite, de colite d'origine auto-immune, de colite ischémique, de colite microscopique, de colite ulcéreuse
• -x Regroupe les annonces de douleurs/gêne oropharyngées, d'irritation et de gêne de la gorge
• -y Regroupe les annonces de pancréatite, de pancréatite auto-immune, de pancréatite aiguë, d'augmentation de la lipase et d'augmentation de l'amylase
• -z Regroupe les annonces d'ascite, d'hépatite auto-immune, de lésion hépatocellulaire, d'hépatite, d'hépatite aiguë, d'hépatotoxicité, d'hépatopathie, de lésion hépatique induite par des médicaments, d'insuffisance hépatique, de stéatose hépatique, de lésion hépatique, d'hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, de varices œsophagiennes
• -aa Regroupe les annonces d'élévation des taux d'ASAT, d'élévation des taux d'ALAT, d'élévation de la bilirubinémie, d'élévation de la gamma glutamyl-transférase, d'ascite, d'augmentation des transaminases, d'hyperbilirubinémie, d'élévation des enzymes hépatiques, d'augmentation de la fonction hépatique, de douleurs hépatiques, d'élévation des valeurs de la fonction hépatique, d'hépatomégalie, d'anomalie des enzymes hépatiques, d'anomalies des paramètres de la fonction hépatique
• -bb Regroupe les annonces d'éruption cutanée, d'éruption cutanée maculo-papuleuse, d'ulcération cutanée, d'érythème, d'éruption cutanée prurigineuse, de dermatite acnéiforme, d'eczéma, de dermatite, d'éruption cutanée érythémateuse, d'éruption cutanée maculeuse, d'éruption cutanée papuleuse, de folliculite, d'exanthème maculaire, de desquamation cutanée, d'érythème polymorphe, d'éruption cutanée pustuleuse, de dermatite bulleuse, d'acné, de furoncles, d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, de dermatite séborrhéique, de dermatite allergique, d'exanthème médicamenteux, d'éruption cutanée généralisée, d'érythème palpébral, de toxicité cutanée, de nécrolyse épidermique toxique, d'exanthème toxique, de dermatite exfoliative généralisée, d'éruption cutanée exfoliative, d'éruption cutanée palpébrale, d'exanthème stable, d'érythème généralisé, d'éruption cutanée papulosquameuse, d'éruption cutanle vésiculeuse
• -cc Regroupe les annonces de douleurs musculosquelettiques et de myalgies et de douleurs osseuses
• -dd Regroupe les annonces de myosite, de rhabdomyolyse, de polymyalgie rhumatismale (polymyalgia rheumatica), de dermatomyosite, d'abcès muculaire et de présence de myoglobine dans les urines
• -ee Des cas mortels ont été rapportés dans des études menées en dehors de l'ensemble des données combinées
• -ff Regroupe les annonces de protéinurie, de présence de protéines dans les urines, d'hémoglobinurie et de syndrome néphrotique
• -gg Regroupe les annonces d'augmentation de la créatinine dans le sang et d'hypercréatininémie
• -hh Regroupe les annonces de néphrite et de néphrite du purpura de Henoch-Schönlein
• -ii Regroupe les annonces de réactions liées à la perfusion et de syndrome de libération des cytokines.
• -* EI dont la fréquence est ≥5% (tous grades confondus) ou ≥2% (grade 3-4) par rapport au bras de contrôle
• -‡La différence observée entre le taux lors de l'utilisation de l'association thérapeutique et le taux lors de l'utilisation d'une monothérapie de Tecentriq est cliniquement significative.
• +q Regroupe les annonces d’encéphalite, de méningite, de photophobie, de méningite aseptique, d’encéphalite auto-immune, d’encéphalite d’origine immunologique
• +r Regroupe les annonces de myasthénie grave, de syndrome myasthénique
• +s Rapportée dans des études en-dehors de l’ensemble des données regroupées. La fréquence repose sur l’exposition dans le cadre de l’ensemble du programme.
• +t Regroupe les annonces d’hypertension artérielle, d’augmentation de la pression artérielle, de crise hypertensive, d’augmentation de la pression artérielle systolique, d’hypertension artérielle diastolique, de pression artérielle insuffisamment contrôlée et de rétinopathie hypertensive, d’hypertension essentielle, de néphropathie hypertensive, d’hypertension orthostatique
• +u Regroupe les annonces d’hypoxie, de diminution de la saturation d’oxygène et de diminution de pO2
• +v Regroupe les annonces de pneumonite, d’infiltration pulmonaire, de bronchiolite, de pneumopathie interstitielle, de pneumonie radique, d’opacité pulmonaire, de maladie pulmonaire alvéolaire, de pneumonie à éosinophiles, de pneumonite d’origine immunologique, de fibrose pulmonaire, de lésions pulmonaires dues aux radiations
• +w Regroupe les annonces de diarrhées, de défécations fréquentes et d’hypermotilité gastro-intestinale, de besoin urgent d’aller à la selle, de diarrhée hémorragique
• +x Regroupe les annonces de colite, de colite d’origine auto-immune, de colite ischémique, de colite microscopique, de colite ulcéreuse, d’entérocolite d’origine immunologique
• +y Regroupe les annonces de douleurs/gêne oropharyngées, d’irritation et de gêne de la gorge
• +z Regroupe les annonces de pancréatite, de pancréatite auto-immune, de pancréatite aiguë, d’augmentation de la lipase et d’augmentation de l’amylase, d’augmentation des enzymes pancréatiques, d’anomalie de l’amylase
• +aa Regroupe les annonces d’ascite, d’hépatite auto-immune, de lésion hépatocellulaire, d’hépatite, d’hépatite aiguë, d’hépatotoxicité, d’hépatopathie, de lésion hépatique induite par des médicaments, d’insuffisance hépatique, de stéatose hépatique, de lésion hépatique, d’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, de varices œsophagiennes, d’encéphalopathie hépatique, d’hépatite d’origine immunologique, d’hépatite toxique, d’hépatite cirrhotique, d’affections hépatobiliaires, de varices gastriques, de varices gastriques avec saignements gastriques, d’hépatite fulminante, d’insuffisance hépatique et rénale, de syndrome hépatorénal, de lésions hépatiques, d’hypertension portale
• +bb Regroupe les annonces d’élévation des taux d’ASAT, d’élévation des taux d’ALAT, d’élévation de la bilirubinémie, d’élévation de la gamma glutamyl-transférase, d’ascite, d’augmentation des transaminases, d’hyperbilirubinémie, d’élévation des enzymes hépatiques, d’augmentation de la fonction hépatique, de douleurs hépatiques, d’élévation des valeurs de la fonction hépatique, d’hépatomégalie, d’anomalie des enzymes hépatiques, d’anomalies des paramètres de la fonction hépatique
• +cc Regroupe les annonces d’éruption cutanée, d’éruption cutanée maculo-papuleuse, d’ulcération cutanée, d’érythème, d’éruption cutanée prurigineuse, de dermatite acnéiforme, d’eczéma, de dermatite, d’éruption cutanée érythémateuse, d’éruption cutanée maculeuse, d’éruption cutanée papuleuse, de folliculite, d’exanthème maculaire, de desquamation cutanée, d’érythème polymorphe, d’éruption cutanée pustuleuse, de dermatite bulleuse, d’acné, de furoncles, d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, de dermatite séborrhéique, de dermatite allergique, d’exanthème médicamenteux, d’éruption cutanée généralisée, d’érythème palpébral, de toxicité cutanée, de nécrolyse épidermique toxique, d’exanthème toxique, de dermatite exfoliative généralisée, d’éruption cutanée exfoliative, d’éruption cutanée palpébrale, d’exanthème stable, d’érythème généralisé, d’éruption cutanée papulosquameuse, d’éruption cutanée vésiculeuse, d’hypertransaminasémie, d’hyperammonémie, d’augmentation de la bilirubine non conjuguée dans le sang, d’augmentation des acides biliaires totaux, d’augmentation du taux d’ammoniaque, d’hépatopathie congestive
• +dd Rapports d’alopécie, de madarose, d’alopécie areata, d’alopécie totalis et d’hypotrichose inclus
• +ee Regroupe les annonces de douleurs musculosquelettiques et de myalgies et de douleurs osseuses
• +ff Regroupe les annonces de myosite, de rhabdomyolyse, de polymyalgie rhumatismale (polymyalgia rheumatica), de dermatomyosite, d’abcès muculaire et de présence de myoglobine dans les urines
• +gg Des cas mortels ont été rapportés dans des études menées en dehors de l’ensemble des données combinées
• +hh Regroupe les annonces de protéinurie, de présence de protéines dans les urines, d’hémoglobinurie et de syndrome néphrotique, d’anomalie urinaire et d’albuminurie, de microalbuminurie
• +ii Regroupe les annonces d’augmentation de la créatinine dans le sang et d’hypercréatininémie
• +jj Regroupe les annonces de néphrite et de néphrite du purpura de Henoch-Schönlein, de néphrite tubulo-interstitielle, de néphrite auto-immune, de néphrite allergique, de glomérulonéphrite, de syndrome néphrotique et de glomérulonéphrite mésangioproliférative
• +kk Regroupe les annonces d’augmentation de la créatine dans le sang et d’hypercréatininémie
• +ll Regroupe les annonces de réactions liées à la perfusion et de syndrome de libération des cytokines.
• +Infections
• +Lors des études cliniques menées chez 3178 patients atteints de différents types de cancers, qui ont reçu Tecentriq, 42,6% des patients ont développé des infections, notamment des infections de grade 3 (8,6%), de grade 4 (2,0%) et de grade 5 (1,0%). Les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes chez les patients atteints d'un carcinome urothélial étaient les infections urinaires, survenues chez 2,3% des patients. L'infection de grade 3 ou supérieur la plus fréquente chez les patients atteints de CPNPC était la pneumonie, survenue chez 3,0% des patients. Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les infections étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Des infections sont survenues chez 60,4% (139/230) des patients, dont des infections de grade 3-4 chez 8,7% (20/230) et des infections de grade 5 chez 1,7% (4/230) des patients. L'infection urinaire était l'infection la plus fréquente et elle est survenue chez 7,8% (18/230) des patients.
• +Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les pneumonies d'origine immunologique étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une pneumonie d'origine immunologique est survenue chez 12,6% (29/230) des patients et était de grade 3 à 4 chez 1,3% (3/230) des patients.
• +Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les hépatites d'origine immunologique étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une hépatite d'origine immunologique est survenue chez 53,0% (122/230) des patients et était de grade 3-4 chez 22,2% (51/230) des patients et de grade 5 chez 0,9% (2/230) des patients. La plupart des événements en lien avec une hépatite d'origine immunologique signalée chez les patients traités par Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib étaient des valeurs de laboratoire anormales (114 des 122 patients [93,4%]).
• +Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les diarrhées et les colites étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Des diarrhées ou une colite sont survenues chez 50,4% (116/230) des patients et étaient de grade 3-4 chez 3,0% (7/230) des patients.
• +Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), l'hypothyroïdie et l'hyperthyroïdie étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une hypothyroïdie est survenue chez 26,1% (60/230) des patients; aucune n'était de grade 3-4. Une hyperthyroïdie est survenue chez 18,7% (43/230) des patients et était de grade 3-4 chez 0,9% (2/230) des patients.
• -Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,3% (11/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 0,1 à 19,0 mois). La durée médiane a été de 16,8 mois (intervalle: de 0 à 16,8 mois). L'insuffisance surrénale a entraîné l'interruption du traitement chez 1 patient (<0,1%). Chez 0,3% (9/3178) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une insuffisance surrénalienne a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes.
• +Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,3% (11/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 0,1 à 19,0 mois). La durée médiane a été de 16,8 mois (intervalle: de 0 à 16,8 mois). L'insuffisance surrénale a entraîné l'interruption du traitement chez 1 patient (< 0,1%). Chez 0,3% (9/3178) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une insuffisance surrénalienne a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes.
• -Une hypophysite est survenue chez <0,1% (2/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 7,2 mois chez ce patient (intervalle: de 0,8 à 13,7 mois). L'un des patients a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes et l'interruption du traitement. Dans une étude en cours, une hypophysite et survenue chez 0,8% (3/393) des patients ayant reçu Tecentriq en association à Avastin, au paclitaxel et au carboplatine. Le délai médian d'apparition a été de 7,7 mois (intervalle: de 5,0 à 8,8 mois). Les trois patients ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes.
• +Une hypophysite est survenue chez < 0,1% (2/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 7,2 mois chez ce patient (intervalle: de 0,8 à 13,7 mois). L'un des patients a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes et l'interruption du traitement. Dans une étude en cours, une hypophysite et survenue chez 0,8% (3/393) des patients ayant reçu Tecentriq en association à Avastin, au paclitaxel et au carboplatine. Le délai médian d'apparition a été de 7,7 mois (intervalle: de 5,0 à 8,8 mois). Les trois patients ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes.
• -Des neuropathies, parmi lesquelles un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante, sont survenues chez <0,2% (5/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition de cet événement a été de 7,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,1 mois). La durée médiane a été de 8,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Un syndrome de Guillain-Barré a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%). Chez <0,1% (2/3178) des patients, un syndrome de Guillain-Barré a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• +Des neuropathies, parmi lesquelles un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante, sont survenues chez < 0,2% (5/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition de cet événement a été de 7,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,1 mois). La durée médiane a été de 8,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Un syndrome de Guillain-Barré a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (< 0,1%). Chez < 0,1% (2/3178) des patients, un syndrome de Guillain-Barré a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• -Une pancréatite, y compris une augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, est survenue chez 0,6% (18/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,0 mois (intervalle: de 0,3 à 16,9 mois). La durée médiane a été de 0,8 mois (intervalle: de 0,1 à 12,0+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 3 patients (<0,1%), la pancréatite a entraîné l'interruption du traitement par Tecentriq. Chez 0,1% (4/3178) des patients ayant reçu Tecentriq, une pancréatite a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• +Une pancréatite, y compris une augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, est survenue chez 0,6% (18/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,0 mois (intervalle: de 0,3 à 16,9 mois). La durée médiane a été de 0,8 mois (intervalle: de 0,1 à 12,0+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 3 patients (< 0,1%), la pancréatite a entraîné l'interruption du traitement par Tecentriq. Chez 0,1% (4/3178) des patients ayant reçu Tecentriq, une pancréatite a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• -Une myosite est survenue chez 0,4% (13/3178) des patients qui avaient reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,1 mois (intervalle: de 0,7 à 11,0 mois). La durée médiane a été de 5,0 mois (intervalle: de 0,7 à 22,6+ mois; le signe + signale une valeur censurée). La myosite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%). Chez 0,2% (7/3178) des patients sous traitement par Tecentriq, la myosite a nécessité l'administration de corticostéroïdes.
• +Une myosite est survenue chez 0,4% (13/3178) des patients qui avaient reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,1 mois (intervalle: de 0,7 à 11,0 mois). La durée médiane a été de 5,0 mois (intervalle: de 0,7 à 22,6+ mois; le signe + signale une valeur censurée). La myosite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (< 0,1%). Chez 0,2% (7/3178) des patients sous traitement par Tecentriq, la myosite a nécessité l'administration de corticostéroïdes.
• -Une néphrite est survenue chez <0,1% (3/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 13,1 mois (intervalle: de 9,0 mois à 17,5 mois). La durée médiane a été de 2,8 jours (intervalle: de 0,5 à 9,5+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une néphrite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 2 patients (<0,1%). Un patient a dû suivre un traitement par des corticostéroïdes.
• +Une néphrite est survenue chez < 0,1% (3/3178) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 13,1 mois (intervalle: de 9,0 mois à 17,5 mois). La durée médiane a été de 2,8 jours (intervalle: de 0,5 à 9,5+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une néphrite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 2 patients (< 0,1%). Un patient a dû suivre un traitement par des corticostéroïdes.
• +La double inhibition des voies de signalisation PD-1/PD-L1 et MAPK ainsi que BRAF et MEK entrave la croissance tumorale dans les modèles de cancer chez les souris et améliore l'immunogénicité des tumeurs en augmentant la présentation de l'antigène ainsi que l'activation et l'infiltration des cellules T par rapport à la thérapie ciblée seule.
• +
• -Une étude clinique de phase III, randomisée, en ouvert, GO29436 (IMpower150), a été menée afin d’évaluer l'efficacité́ et la sécurité́ de Tecentriq en association au paclitaxel et au carboplatine, avec ou sans Avastin, chez des patients atteints d’un NSCLC non épidermoïde métastatique sans chimiothérapie préalable. Au total, 1202 patients ont été inclus dans l’étude et randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l’un des régimes thérapeutiques décrits ci-dessous. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, la présence de métastases hépatiques et le statut d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC).
• +Une étude clinique de phase III, randomisée, en ouvert, GO29436 (IMpower150), a été menée afin d'évaluer l'efficacité́ et la sécurité́ de Tecentriq en association au paclitaxel et au carboplatine, avec ou sans Avastin, chez des patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans chimiothérapie préalable. Au total, 1202 patients ont été inclus dans l'étude et randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'un des régimes thérapeutiques décrits ci-dessous. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, la présence de métastases hépatiques et le statut d'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC).
• -Le carboplatine et le paclitaxel ont été administrés jusqu’à la fin des 4 ou 6 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, selon l’événement survenant le premier. Compte tenu d’un degré globalement plus élevé de toxicités hématologiques chez les patients originaires de pays asiatiques par rapport aux patients issus de pays non-asiatiques, les patients d’ethnie asiatique ont reçu une dose initiale de 175 mg/m2 de paclitaxel.
• -Les patients sans progression de la maladie à l’issue de la chimiothérapie à base de platine ou après son interruption ont reçu:
• -·Groupe A: Tecentriq 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à la perte du bénéfice clinique selon l’évaluation du médecin investigateur.
• -·Groupe B: Tecentriq 1200 mg et Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. L’administration de Tecentriq s’est poursuivie jusqu’à la perte du bénéfice clinique selon l’évaluation du médecin investigateur, et l’administration d’Avastin a été maintenue jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -·Groupe C: Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• -Les patients ont été exclus de la participation à l’étude s’ils souffraient d’une maladie auto-immune, s’ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la randomisation, s’ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation, s’ils présentaient des métastases du SNC actives ou non traitées, une infiltration tumorale évidente des grands vaisseaux thoraciques ou une cavitation manifeste des lésions pulmonaires à l’imagerie. Des évaluations tumorales ont été́ réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines suivant le jour 1 du cycle 1, puis toutes les 9 semaines par la suite.
• -Les échantillons tumoraux ont été analysés à la recherche de l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC), et les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d’expression de PD-L1 pour les analyses décrites ci-après.
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de la population étudiée (ITT) étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Dans la présente étude, l’âge médian s’élevait à 63 ans (fourchette: de 31 à 90) et 60% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des sujets étaient de type caucasien (82%). Près de 10% des patients présentaient des mutations de l’EGFR connues, 4% présentaient des translocations de l’ALK connues, 14% avaient des métastases hépatiques à l’inclusion dans l’étude et la plupart des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (80%). Au total, 95% des patients étaient atteints d’un NSCLC non épidermoïde avec une histologie d’adénocarcinome. L’indice de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (43%) ou 1 (57%).
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de patients dont le statut d’expression de PD-L1 était de ≥1% sur les TC ou de ≥1% sur les IC (ci-après dénommé «expression de PD-L1 ≥1%»), sans mutations de l’EGFR ni translocations de l’ALK, étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. 51% des tumeurs des patients présentaient une expression de PD-L1 ≥1% et 49% une expression de PD-L1 <1% sur les TC et <1% sur les IC.
• -La population en ITT-WT est définie comme l’ensemble des patients randomisés à l’exception de ceux présentant des aberrations génomiques tumorales de l’EGFR et de l’ALK.
• -La durée de suivi médiane était de 39,3 mois au moment de l’analyse finale de l’OS pour Tecentriq + carboplatine + paclitaxel (CP), comparé à Avastin + CP. Pour la population en ITT-WT regroupant des patients dont les tumeurs présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, un allongement de l’OS a été constaté dans le groupe Tecentriq + CP, comparé au groupe Avastin + CP (HR non stratifié: 0,71; [IC à 95%: 0,55, 0,91] pas testé formellement en raison du concept statistique); l’OS médiane s’est élevée à 24,4 mois (8,4 mois de plus que dans le groupe Avastin + CP, qui a révélé une OS de 16,0 mois). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de mortalité de 29% associée à Tecentriq + CP, par rapport à Avastin + CP, dans cette population. L’analyse par landmark révèle que, dans la population en ITT-WT (expression de PD-L1 ≥1%), les taux de survie après un an étaient de 70,6% dans le groupe Tecentriq + CP, contre 55,9% dans le groupe Avastin + CP, et de 51,5% et 36,9% respectivement après deux ans.
• -Au moment de l’analyse finale de la PFS, le hazard ratio de la PFS non stratifié s’élevait à 0,74 [IC à 95%: 0,58, 0,94] chez les patients sous Tecentriq + CP, comparé à Avastin + CP (population en ITT-WT avec une expression de PD-L1 ≥1%).
• +Le carboplatine et le paclitaxel ont été administrés jusqu'à la fin des 4 ou 6 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable, selon l'événement survenant le premier. Compte tenu d'un degré globalement plus élevé de toxicités hématologiques chez les patients originaires de pays asiatiques par rapport aux patients issus de pays non-asiatiques, les patients d'ethnie asiatique ont reçu une dose initiale de 175 mg/m2 de paclitaxel.
• +Les patients sans progression de la maladie à l'issue de la chimiothérapie à base de platine ou après son interruption ont reçu:
• +·Groupe A: Tecentriq 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur.
• +·Groupe B: Tecentriq 1200 mg et Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. L'administration de Tecentriq s'est poursuivie jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur, et l'administration d'Avastin a été maintenue jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +·Groupe C: Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients ont été exclus de la participation à l'étude s'ils souffraient d'une maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation, s'ils présentaient des métastases du SNC actives ou non traitées, une infiltration tumorale évidente des grands vaisseaux thoraciques ou une cavitation manifeste des lésions pulmonaires à l'imagerie. Des évaluations tumorales ont été́ réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines suivant le jour 1 du cycle 1, puis toutes les 9 semaines par la suite.
• +Les échantillons tumoraux ont été analysés à la recherche de l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC), et les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression de PD-L1 pour les analyses décrites ci-après.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de la population étudiée (ITT) étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Dans la présente étude, l'âge médian s'élevait à 63 ans (fourchette: de 31 à 90) et 60% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des sujets étaient de type caucasien (82%). Près de 10% des patients présentaient des mutations de l'EGFR connues, 4% présentaient des translocations de l'ALK connues, 14% avaient des métastases hépatiques à l'inclusion dans l'étude et la plupart des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (80%). Au total, 95% des patients étaient atteints d'un NSCLC non épidermoïde avec une histologie d'adénocarcinome. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (43%) ou 1 (57%).
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de patients dont le statut d'expression de PD-L1 était de ≥1% sur les TC ou de ≥1% sur les IC (ci-après dénommé «expression de PD-L1 ≥1%»), sans mutations de l'EGFR ni translocations de l'ALK, étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. 51% des tumeurs des patients présentaient une expression de PD-L1 ≥1% et 49% une expression de PD-L1< 1% sur les TC et < 1% sur les IC.
• +La population en ITT-WT est définie comme l'ensemble des patients randomisés à l'exception de ceux présentant des aberrations génomiques tumorales de l'EGFR et de l'ALK.
• +La durée de suivi médiane était de 39,3 mois au moment de l'analyse finale de l'OS pour Tecentriq + carboplatine + paclitaxel (CP), comparé à Avastin + CP. Pour la population en ITT-WT regroupant des patients dont les tumeurs présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, un allongement de l'OS a été constaté dans le groupe Tecentriq + CP, comparé au groupe Avastin + CP (HR non stratifié: 0,71; [IC à 95%: 0,55, 0,91] pas testé formellement en raison du concept statistique); l'OS médiane s'est élevée à 24,4 mois (8,4 mois de plus que dans le groupe Avastin + CP, qui a révélé une OS de 16,0 mois). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de mortalité de 29% associée à Tecentriq + CP, par rapport à Avastin + CP, dans cette population. L'analyse par landmark révèle que, dans la population en ITT-WT (expression de PD-L1 ≥1%), les taux de survie après un an étaient de 70,6% dans le groupe Tecentriq + CP, contre 55,9% dans le groupe Avastin + CP, et de 51,5% et 36,9% respectivement après deux ans.
• +Au moment de l'analyse finale de la PFS, le hazard ratio de la PFS non stratifié s'élevait à 0,74 [IC à 95%: 0,58, 0,94] chez les patients sous Tecentriq + CP, comparé à Avastin + CP (population en ITT-WT avec une expression de PD-L1 ≥1%).
• -a LeTecentriq est administré jusqu'à̀ perte du bénéfice clinique évaluée par le médecin investigateur.
• -b Le nab-paclitaxel est administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle.
• -c Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés jusqu'à la fin de 4-6 cycles ou progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable, selon l'événement survenant en premier.
• +a LeTecentriq est administré jusqu'à̀ perte du bénéfice clinique évaluée par le médecin investigateur. b Le nab-paclitaxel est administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle.c Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés jusqu'à la fin de 4-6 cycles ou progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable, selon l'événement survenant en premier.
• -Par rapport au CnP, le traitement par atezo + CnP était associé à une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le médecin investigateur (selon RECIST v1.1). Pour les patients de la population en ITT-WT, la PFS médiane était numériquement plus longue dans le bras de traitement sous atezo + CnP: 7,0 mois (IC à 95%: 6,3; 7,3) dans le bras de traitement atezo + CnP contre 5,5 mois (IC à 95%: 4,4; 5,9) dans le bras sous CnP (valeur de p stratifiée <0,0001). Le HR stratifié était de 0,64 (IC à 95%: 0,54; 0,76).
• +Par rapport au CnP, le traitement par atezo + CnP était associé à une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le médecin investigateur (selon RECIST v1.1). Pour les patients de la population en ITT-WT, la PFS médiane était numériquement plus longue dans le bras de traitement sous atezo + CnP: 7,0 mois (IC à 95%: 6,3; 7,3) dans le bras de traitement atezo + CnP contre 5,5 mois (IC à 95%: 4,4; 5,9) dans le bras sous CnP (valeur de p stratifiée < 0,0001). Le HR stratifié était de 0,64 (IC à 95%: 0,54; 0,76).
• -GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude, parmi lesquels les 850 premiers patients randomisés ont été inclus dans l’analyse primaire de l’efficacité; l’analyse secondaire de l’efficacité a reposé sur 1225 patients. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d’expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l’inclusion dans l’étude ont été exclus de l’étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l’expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d’expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement des 850 premiers patients randomisés inclus dans l’analyse primaire de l’efficacité étaient bien équilibrées dans les deux bras thérapeutiques. L’âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient un carcinome d’histologie non épidermoïde, 10% présentaient une mutation de l’EGFR connue, 0,2% avait une translocation de l’ALK connue, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d’anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n’avaient reçu auparavant qu’un seul protocole thérapeutique à base de platine. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie observées dans le cadre de l’analyse secondaire de l’efficacité sont en accord avec les observations réalisées lors de l’analyse primaire de l’efficacité.
• -Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Des réductions de la dose n’étaient pas autorisées. Les patients ont été traités jusqu’à la perte du bénéfice clinique selon l’évaluation du médecin investigateur. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à la progression de la maladie. Rapporté à l’ensemble des patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,1 mois dans le bras sous le docétaxel et de 3,4 mois dans le bras sous Tecentriq lors de l’analyse primaire de l’efficacité.
• -Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude, qui ont été rapportés dans le cadre de l’analyse primaire de l’efficacité effectuée chez les 850 premiers patients randomisés avec un suivi médian de la survie de 21 mois, sont résumés ci-dessous (date limite de collecte des données: 07.07.2016). Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l’OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les 850 premiers patients randomisés de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s’est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1 ≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l’OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L’HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• -L’OS dans les sous-groupes de patients avec une expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC, une expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC, ou encore une expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC a montré que la durée médiane de l’OS était plus longue dans tous les sous-groupes d’expression du PD-L1 évalués. Les valeurs ont été les suivantes: expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC: OS médiane de 20,5 mois (IC à 95%: 17,5; NA) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 5,6; 11,6) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,41, IC à 95%: 0,27; 0,64); expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC: OS médiane de 16,3 mois (IC à 95%: 13,3; 20,1) dans le bras sous Tecentriq contre 10,8 mois (IC à 95%: 8,8; 12,7) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,67, IC à 95%: 0,49; 0,90); expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC: OS médiane de 12,6 mois (IC à 95%: 9,6; 15,2) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 7,7; 11,5) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,75, IC à 95%: 0,59; 0,96).
• -Dans l’ensemble, les résultats concernant la survie globale observés dans le cadre de l’analyse primaire de l’efficacité (850 patients) dans le groupe en ITT et dans les sous-groupes d’expression du PD-L1 ont montré sous Tecentriq un bénéfice en termes d’OS dans tous les sous-groupes, y compris dans celui avec une expression du PD-L1 <1% sur les TC et les IC.
• -La proportion des patients en ITT présentant une réponse confirmée évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1 était comparable dans les deux bras: 13,4% (IC à 95%: 10,32; 17,02) dans le bras sous le docétaxel et 13,6% (IC à 95%: 10,53; 17,28) dans le bras sous Tecentriq. Le traitement par Tecentriq a été associé à l’obtention d’une réponse durable. Chez les répondeurs, la DOR médiane a été significativement plus longue (16,3 mois) dans le bras sous Tecentriq que dans le bras sous le docétaxel (6,2 mois). Dans le groupe en ITT, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 2,8 mois (IC à 95%: 2,6; 3,0) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,3; 4,2) dans le bras sous le docétaxel pour un hazard ratio de 0,95 (IC à 95% 0,82; 1,10).
• -Une amélioration de l’OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints d’un NSCLC non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints d’un NSCLC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• -Dans le cadre de l’analyse secondaire de l’efficacité (date limite de collecte des données: 23 janvier 2017) avec une durée médiane de suivi de 26 mois, le traitement par Tecentriq était toujours associé à un allongement statistiquement significatif de l’OS par rapport au docétaxel. L’OS médiane de l’ensemble des 1125 patients randomisés a été supérieure de 3,5 mois dans le bras sous Tecentriq: 13,3 mois (IC à 95%: 11,3; 14,9) dans le bras sous Tecentriq et 9,8 mois (IC à 95%: 8,8; 11,3) dans le bras sous le docétaxel. Le HR stratifié à été de 0,80 (IC à 95%: 0,70; 0,92).
• +GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude, parmi lesquels les 850 premiers patients randomisés ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité; l'analyse secondaire de l'efficacité a reposé sur 1225 patients. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement des 850 premiers patients randomisés inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité étaient bien équilibrées dans les deux bras thérapeutiques. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient un carcinome d'histologie non épidermoïde, 10% présentaient une mutation de l'EGFR connue, 0,2% avait une translocation de l'ALK connue, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n'avaient reçu auparavant qu'un seul protocole thérapeutique à base de platine. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie observées dans le cadre de l'analyse secondaire de l'efficacité sont en accord avec les observations réalisées lors de l'analyse primaire de l'efficacité.
• +Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Des réductions de la dose n'étaient pas autorisées. Les patients ont été traités jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu'à la progression de la maladie. Rapporté à l'ensemble des patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,1 mois dans le bras sous le docétaxel et de 3,4 mois dans le bras sous Tecentriq lors de l'analyse primaire de l'efficacité.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude, qui ont été rapportés dans le cadre de l'analyse primaire de l'efficacité effectuée chez les 850 premiers patients randomisés avec un suivi médian de la survie de 21 mois, sont résumés ci-dessous (date limite de collecte des données: 07.07.2016). Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les 850 premiers patients randomisés de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s'est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1 ≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L'HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• +L'OS dans les sous-groupes de patients avec une expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC, une expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC, ou encore une expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC a montré que la durée médiane de l'OS était plus longue dans tous les sous-groupes d'expression du PD-L1 évalués. Les valeurs ont été les suivantes: expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC: OS médiane de 20,5 mois (IC à 95%: 17,5; NA) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 5,6; 11,6) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,41, IC à 95%: 0,27; 0,64); expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC: OS médiane de 16,3 mois (IC à 95%: 13,3; 20,1) dans le bras sous Tecentriq contre 10,8 mois (IC à 95%: 8,8; 12,7) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,67, IC à 95%: 0,49; 0,90); expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC: OS médiane de 12,6 mois (IC à 95%: 9,6; 15,2) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 7,7; 11,5) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,75, IC à 95%: 0,59; 0,96).
• +Dans l'ensemble, les résultats concernant la survie globale observés dans le cadre de l'analyse primaire de l'efficacité (850 patients) dans le groupe en ITT et dans les sous-groupes d'expression du PD-L1 ont montré sous Tecentriq un bénéfice en termes d'OS dans tous les sous-groupes, y compris dans celui avec une expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC.
• +La proportion des patients en ITT présentant une réponse confirmée évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1 était comparable dans les deux bras: 13,4% (IC à 95%: 10,32; 17,02) dans le bras sous le docétaxel et 13,6% (IC à 95%: 10,53; 17,28) dans le bras sous Tecentriq. Le traitement par Tecentriq a été associé à l'obtention d'une réponse durable. Chez les répondeurs, la DOR médiane a été significativement plus longue (16,3 mois) dans le bras sous Tecentriq que dans le bras sous le docétaxel (6,2 mois). Dans le groupe en ITT, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 2,8 mois (IC à 95%: 2,6; 3,0) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,3; 4,2) dans le bras sous le docétaxel pour un hazard ratio de 0,95 (IC à 95% 0,82; 1,10).
• +Une amélioration de l'OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints d'un NSCLC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• +Dans le cadre de l'analyse secondaire de l'efficacité (date limite de collecte des données: 23 janvier 2017) avec une durée médiane de suivi de 26 mois, le traitement par Tecentriq était toujours associé à un allongement statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. L'OS médiane de l'ensemble des 1125 patients randomisés a été supérieure de 3,5 mois dans le bras sous Tecentriq: 13,3 mois (IC à 95%: 11,3; 14,9) dans le bras sous Tecentriq et 9,8 mois (IC à 95%: 8,8; 11,3) dans le bras sous le docétaxel. Le HR stratifié à été de 0,80 (IC à 95%: 0,70; 0,92).
• -L'étude de phase III randomisée, à 2 bras, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo WO29522 (IMpassion130) a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel chez des patients atteints de cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, n'ayant reçu au préalable aucune chimiothérapie ni aucun traitement systémique ciblé en raison d'un TNBC inopérable, localement avancé ou métastatique. Au total, 902 patients ont été inclus dans l'étude et le collectif a été stratifié selon la présence de métastases hépatiques, un traitement préalable à base de taxane et le statut de l'expression du PD-L1 dans les cellules immunitaires (CI) infiltrant la tumeur (cellules immunitaires [CI] infiltrant la tumeur avec coloration de PD-L1<1% de la surface de la tumeur contre ≥1% de la surface de la tumeur), évalué à l'aide du test VENTANA PD-L1 (SP142).
• +L'étude de phase III randomisée, à 2 bras, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo WO29522 (IMpassion130) a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel chez des patients atteints de cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, n'ayant reçu au préalable aucune chimiothérapie ni aucun traitement systémique ciblé en raison d'un TNBC inopérable, localement avancé ou métastatique. Au total, 902 patients ont été inclus dans l'étude et le collectif a été stratifié selon la présence de métastases hépatiques, un traitement préalable à base de taxane et le statut de l'expression du PD-L1 dans les cellules immunitaires (CI) infiltrant la tumeur (cellules immunitaires [CI] infiltrant la tumeur avec coloration de PD-L1< 1% de la surface de la tumeur contre ≥1% de la surface de la tumeur), évalué à l'aide du test VENTANA PD-L1 (SP142).
• -Au début de l'étude, la population de l'étude était comparable en termes de données démographiques et de caractéristiques de la maladie dans les deux bras de l'étude. La grande majorité des patients (99,6%) était de sexe féminin. 67,5% des patients étaient de race caucasienne, 17,8% étaient d'origine asiatique, 6,5% étaient noirs ou afroaméricains et 4,4% étaient des indiens ou des autochtones de l'Alaska. L'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 20 à 86 ans). La valeur initiale du statut de performance ECOG était 0 (58,4%) ou 1 (41,3%). Dans l'ensemble, lors de l'inclusion dans l'étude, 41% des patients inclus présentaient une expression de PD-L1≥1%, 27% présentaient des métastases hépatiques et 7% avaient des métastases cérébrales. Près de la moitié des patients était sous taxane (51%) ou anthracycline (54%) en guise de traitement (néo-)adjuvant. Les données démographiques des patients et la maladie tumorale lors de l'inclusion dans l'étude de la population avec expression du PD-L1≥1% étaient en général représentatives de la population totale de l'étude.
• -Les résultats de la PFS (survie sans progression), de l'ORR (taux de réponse objective) et de la DOR (durée de réponse) issus de cette étude sont résumés dans le tableau 4 et dans le texte ci-dessous et ils concernent les patients présentant une expression du PD-L1≥1% avec une durée médiane de suivi des patients survivants de 13 mois.
• +Au début de l'étude, la population de l'étude était comparable en termes de données démographiques et de caractéristiques de la maladie dans les deux bras de l'étude. La grande majorité des patients (99,6%) était de sexe féminin. 67,5% des patients étaient de race caucasienne, 17,8% étaient d'origine asiatique, 6,5% étaient noirs ou afroaméricains et 4,4% étaient des indiens ou des autochtones de l'Alaska. L'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 20 à 86 ans). La valeur initiale du statut de performance ECOG était 0 (58,4%) ou 1 (41,3%). Dans l'ensemble, lors de l'inclusion dans l'étude, 41% des patients inclus présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, 27% présentaient des métastases hépatiques et 7% avaient des métastases cérébrales. Près de la moitié des patients était sous taxane (51%) ou anthracycline (54%) en guise de traitement (néo-)adjuvant. Les données démographiques des patients et la maladie tumorale lors de l'inclusion dans l'étude de la population avec expression du PD-L1 ≥1% étaient en général représentatives de la population totale de l'étude.
• +Les résultats de la PFS (survie sans progression), de l'ORR (taux de réponse objective) et de la DOR (durée de réponse) issus de cette étude sont résumés dans le tableau 4 et dans le texte ci-dessous et ils concernent les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% avec une durée médiane de suivi des patients survivants de 13 mois.
• -Tableau 4: Résumé des données de l'efficacité chez les patients présentant une expression du PD-L1≥1% (IMpassion130)
• +Tableau 4: Résumé des données de l'efficacité chez les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
• -Valeur de p 1 <0,0001
• +Valeur de p 1 < 0,0001
• -IC à 95% (19,6; 30,7) (13,6; 20,1)
• +IC à 95% (19,6; 30,7) (13,6; 20,1 )
• -2 La comparaison des survies globales entre les groupes de traitement de patients présentant une expression du PD-L1≥1% n'a pas été testée formellement selon la hiérarchie des analyses spécifiée à l'avance.
• +2 La comparaison des survies globales entre les groupes de traitement de patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% n'a pas été testée formellement selon la hiérarchie des analyses spécifiée à l'avance.
• -PFS = survie sans progression (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, version 1.1); IC = intervalle de confiance; OS = survie globale (overall survival), NE = non appréciable (not estimable).
• +PFS = survie sans progression (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, version 1.1); IC = intervalle de confiance; OS = survie globale (overall survival), NE = non appréciable (not estimable)
• +Mélanome
• +IMspire150
• +CO39262 (IMspire150), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, à deux bras, contrôlée contre placebo, a été menée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib chez des patients atteints d'un mélanome localement avancé, métastatique ou non résécable, porteur de la mutation BRAF-V600. La mutation BRAF V600 du mélanome a été détectée à l'aide d'un test disponible localement et a été confirmée de manière centralisée par le test FoundationOneTM. Les patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement systémique pour leur mélanome. Au total, 514 patients ont été randomisés pour recevoir l'un des régimes de traitement décrits ci-dessous. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation géographique et du taux initial de lactate déshydrogénase (LDH).
• +Le traitement a été effectué par cycles de 28 jours. Au cours du cycle 1, tous les patients ont reçu 960 mg de vémurafénib par voie orale deux fois par jour et 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, puis soit 720 mg de vémurafénib + placebo deux fois par jour pendant 7 jours dans le groupe Tecentriq, soit 960 mg dans le groupe témoin. À partir du cycle 2, les patients du groupe Tecentriq ont reçu 840 mg de Tecentriq par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 ainsi que 720 mg de vémurafénib + placebo deux fois par jour (pendant 28 jours) et 60 mg de cobimétinib une fois par jour (prise de médicament pendant 21 jours, suivi d'une pause de 7 jours). Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 ainsi que 960 mg de vémurafénib deux fois par jour et du cobimétinib une fois par jour pendant 21 jours, suivi d'une pause de 7 jours. Des réductions de dose et des interruptions de traitement ont été autorisées pour le vémurafénib et le cobimétinib, tandis que, pour Tecentriq, seules les interruptions de traitement pour gérer des événements indésirables ont été autorisées. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la progression de la maladie, la mort ou une toxicité inacceptable aient été établies par le médecin investigateur. Le croisement n'était pas autorisé en cas de progression. Les patients n'ont pas été inclus dans l'étude s'ils présentaient des antécédents de maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines (± 1 semaine) pendant les 24 premiers mois et toutes les 12 semaines (± 1 semaine) par la suite.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de l'étude de la population étudiée étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian s'élevait à 54 ans (fourchette: de 22 à 88 ans), 58% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient de type caucasien (95%). 2,5% des patients avaient déjà reçu un traitement pour des métastases cérébrales, 30% des patients avaient des métastases hépatiques au moment de leur inclusion dans l'étude et 14% des patients avaient reçu un traitement adjuvant systémique. Le mélanome a été classifié, selon la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), septième édition, comme étant de stade IIIC chez 5,8% des patients et de stade IV chez 93,8% des patients (M1A: 14,8; M1B: 19,1%; M1C: 59,9%).
• +Au début de l'étude, le statut de performance ECOG était de 0 (76,5%) ou de 1 (22,8%). La proportion de patients présentant une LDH élevée était de 32,8% dans le groupe de traitement avec Tecentriq et de 32,9% dans le groupe de traitement sans Tecentriq.
• +D'après les tests effectués de manière centralisée, 74% des patients présentaient la mutation V600E, 11% la mutation V600K et 1% la mutation V600D ou V600R.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), évaluée par le médecin investigateur. À la fin de la période de collecte des données (analyse primaire), la période d'observation médiane était de 18,9 mois.
• +Dans le sous-groupe Tecentriq V600E, la PFS médiane était de 16,2 mois selon l'évaluation du médecin investigateur contre 10,0 mois dans le sous-groupe témoin V600E (Hazard Ratio non stratifié: 0,68; IC à 95%: 0,53; 0,88). Les critères secondaires comprenaient la PFS médiane, évaluée par une commission d'examen indépendante (IRC); elle était de 17,6 mois dans le sous-groupe Tecentriq V600E et de 11,4 mois dans le sous-groupe témoin V600E (Hazard Ratio non stratifié: 0,71; IC à 95%: 0,55; 0,93). Une analyse intermédiaire de la survie globale (OS) a montré un rapport de risque non stratifié de 0,69 (IC à 95%: 0,50; 0,95). Les taux de réponse objective (évalués par le médecin investigateur) étaient similaires dans les deux groupes; ils étaient de 68,9% dans le sous-groupe Tecentriq V600E et de 63,2% dans le sous-groupe témoin V600E. La durée médiane de la réponse (évaluée par le médecin investigateur) était de 20,4 mois dans le sous-groupe Tecentriq V600E contre 12,6 mois dans le sous-groupe témoin V600E.
• +Tecentriq en association avec du vémurafénib et du cobimétinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un mélanome exprimant un BRAF de type sauvage.
• -Avant d'instaurer un traitement par Tecentriq chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive, le médecin doit tenir compte de l'effet différé du traitement par Tecentriq. Dans le cadre de l'étude IMvigor211, une incidence de décès plus élevée a été constatée chez les patients atteints d'un carcinome urothélial pendant les 4 premiers mois du traitement par Tecentriq, par rapport à une chimiothérapie. Les facteurs associés à des décès précoces sont les suivants: ≥2 facteurs de risque de Bellmunt (composé d'un score ECOG >0, de métastases hépatiques et d'un taux d'hémoglobine <10 g/dl), taux d'ALP élevé et/ou métastases hépatiques à l'entrée dans l'étude.
• +Avant d'instaurer un traitement par Tecentriq chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive, le médecin doit tenir compte de l'effet différé du traitement par Tecentriq. Dans le cadre de l'étude IMvigor211, une incidence de décès plus élevée a été constatée chez les patients atteints d'un carcinome urothélial pendant les 4 premiers mois du traitement par Tecentriq, par rapport à une chimiothérapie. Les facteurs associés à des décès précoces sont les suivants: ≥2 facteurs de risque de Bellmunt (composé d'un score ECOG > 0, de métastases hépatiques et d'un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), taux d'ALP élevé et/ou métastases hépatiques à l'entrée dans l'étude.
• -Au total, 931 patients ont été inclus. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq, soit une chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie (vinflunine contre taxane), le statut d'expression du PD-L1 sur les IC (<5% contre ≥5%), le nombre de facteurs de risque pronostiques (0 contre 1 à 3) et les métastases hépatiques (oui contre non). Les facteurs de risque pronostiques ont inclus une période <3 mois depuis la dernière chimiothérapie, un score de performance ECOG >0 et un taux d'hémoglobine <10 g/dl.
• +Au total, 931 patients ont été inclus. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq, soit une chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie (vinflunine contre taxane), le statut d'expression du PD-L1 sur les IC (< 5% contre ≥5%), le nombre de facteurs de risque pronostiques (0 contre 1 à 3) et les métastases hépatiques (oui contre non). Les facteurs de risque pronostiques ont inclus une période < 3 mois depuis la dernière chimiothérapie, un score de performance ECOG > 0 et un taux d'hémoglobine < 10 g/dl.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude IMvigor211 était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité sont le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la durée de la réponse (DOR) évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les comparaisons des OS entre le bras de traitement et le bras témoin ont été testées, comme décrit ci-après, en utilisant un procédé hiérarchique avec un ordre déterminé sur la base d'un test log-rank stratifié avec un niveau bilatéral de 5%: étape 1) Sous-groupe avec une expression du PD-L1≥5%, étape 2) Sous-groupe avec une expression du PD-L1≥1%, étape 3) Tous les patients satisfaisant aux critères d'inclusion («all comers»). Les résultats en termes d'OS pour les étapes 2 et 3 ne pouvaient à chaque fois être testés formellement que lorsque le résultat était statistiquement significatif lors de l'étape précédente.
• -Le suivi médian sur le plan de la survie a été de 17 mois. L'étude IMvigor211 n'a pas atteint le critère d'évaluation principal pour l'OS. Dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec une expression du PD-L1≥5%, Tecentriq n'a pas apporté de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie par rapport à la chimiothérapie, avec un HR pour l'OS de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21; OS médiane de 11,1 contre 10,6 mois pour Tecentriq et la chimiothérapie). La valeur de p lors du test log-rank stratifié était de 0,41. Par conséquent, aucun test statistique formel portant sur l'OS n'a été réalisé dans le sous-groupe avec une expression du PD-L1≥1% ou dans la population en ITT, et les résultats de ces analyses sont considérés comme exploratoires.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude IMvigor211 était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité sont le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la durée de la réponse (DOR) évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les comparaisons des OS entre le bras de traitement et le bras témoin ont été testées, comme décrit ci-après, en utilisant un procédé hiérarchique avec un ordre déterminé sur la base d'un test log-rank stratifié avec un niveau bilatéral de 5%: étape 1) Sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥5%, étape 2) Sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥1%, étape 3) Tous les patients satisfaisant aux critères d'inclusion («all comers»). Les résultats en termes d'OS pour les étapes 2 et 3 ne pouvaient à chaque fois être testés formellement que lorsque le résultat était statistiquement significatif lors de l'étape précédente.
• +Le suivi médian sur le plan de la survie a été de 17 mois. L'étude IMvigor211 n'a pas atteint le critère d'évaluation principal pour l'OS. Dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec une expression du PD-L1 ≥5%, Tecentriq n'a pas apporté de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie par rapport à la chimiothérapie, avec un HR pour l'OS de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21; OS médiane de 11,1 contre 10,6 mois pour Tecentriq et la chimiothérapie). La valeur de p lors du test log-rank stratifié était de 0,41. Par conséquent, aucun test statistique formel portant sur l'OS n'a été réalisé dans le sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥1% ou dans la population en ITT, et les résultats de ces analyses sont considérés comme exploratoires.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de Tecentriq est de 0,200 l/jour et la demi-vie d'élimination typique (t½) de 27 jours.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de Tecentriq est de 0,200 l/jour et la demi-vie d'élimination typique (t1/2) de 27 jours.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants hépatiques. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine <1,0 jusqu'à 1,5 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 71) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LSN, n=401). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3,0x LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine >3,0x LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Les troubles de la fonction hépatique ont été définis selon les critères de l'insuffisance hépatique établis par le National Cancer Institute (NCI) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants hépatiques. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine < 1,0 jusqu'à 1,5 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 71) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LSN, n=401). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3,0x LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine > 3,0x LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Les troubles de la fonction hépatique ont été définis selon les critères de l'insuffisance hépatique établis par le National Cancer Institute (NCI) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients âgés. L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de Tecentriq a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population. Chez les patients âgés de 21 à 89 ans (n=472), avec un âge médian de 62 ans, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable significative affectant la pharmacocinétique de Tecentriq. Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de Tecentriq n'a été observée entre les patients <65 ans (n=274), les patients âgés de 65 à 75 ans (n=152) et les patients >75 ans (n=46) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients âgés. L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de Tecentriq a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population. Chez les patients âgés de 21 à 89 ans (n=472), avec un âge médian de 62 ans, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable significative affectant la pharmacocinétique de Tecentriq. Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de Tecentriq n'a été observée entre les patients < 65 ans (n=274), les patients âgés de 65 à 75 ans (n=152) et les patients > 75 ans (n=46) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Flacon de 14 ml de solution à diluer pour perfusion (60 mg/ml). [A]
• +Flacon de 14 ml de solution à diluer pour perfusion (60 mg/ml). [A]
• -Juillet 2020.
• +Septembre 2020.