• -Excipients:
• +Excipients
• +Cancer du sein triplement négatif
• +Tecentriq est indiqué en combinaison avec le nab-paclitaxel dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1≥1% et qui n'ont pas reçu précédemment de chimiothérapie ni de traitement systémique ciblé en raison de leur maladie au stade avancé (posologie du nab-paclitaxel, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Test de PD-L1 pour les patientes atteintes d'un TNBC qui doivent être traitées par Tecentriq en combinaison avec le nab-paclitaxel
• +Pour le traitement du TNBC par Tecentriq, les patientes doivent présenter une expression positive de PD-L1 déterminée à l'aide d'un test validé pour Tecentriq (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Traitement de première ligne en cas de cancer du sein triplement négatif (1L TNBC)
• +Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel
• +La dose recommandée de Tecentriq est de 840 mg sous forme de perfusion i.v., suivis de 100 mg/m² de nab-paclitaxel sous forme de perfusion i.v. Pour chaque cycle de 28 jours, Tecentriq est administré aux jours 1 et 15 et le nab-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15.
• +La sélection des patients pour le traitement repose sur l'expression tumorale du PD-L1 confirmée par un test validé (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints d'un TNBC sont traités par Tecentriq et le nab-paclitaxel jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable (voir «Propriétés/Effets»).
• -GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude; l'analyse primaire a reposé sur les 850 premiers patients randomisés. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• +GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude; l'analyse primaire a reposé sur les 850 premiers patients randomisés. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites cidessous.
• +Traitement de première ligne du cancer du sein triplement négatif (1L TNBC)
• +IMpassion130
• +L’étude de phase III randomisée, à 2 bras, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo WO29522 (IMpassion130) a été réalisée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel chez des patients atteints de cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, n’ayant reçu au préalable aucune chimiothérapie ni aucun traitement systémique ciblé en raison d’un TNBC inopérable, localement avancé ou métastatique. Au total, 902 patients ont été inclus dans l’étude et le collectif a été stratifié selon la présence de métastases hépatiques, un traitement préalable à base de taxane et le statut de l’expression du PD-L1 dans les cellules immunitaires (CI) infiltrant la tumeur (cellules immunitaires [CI] infiltrant la tumeur avec coloration de PD-L1 <1% de la surface de la tumeur contre ≥1% de la surface de la tumeur), évalué à l’aide du test VENTANA PD-L1 (SP142).
• +Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tecentriq (840 mg), soit un placebo en perfusions i.v. aux jours 1 et 15 plus nab-paclitaxel (100 mg/m2) sous forme de perfusion i.v. aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont reçu le traitement jusqu’à l’apparition d’une progression tumorale radiologique, selon RECIST version 1.1, ou jusqu’à la survenue d’une toxicité intolérable. Le traitement par Tecentriq a été poursuivi en cas d’interruption du nab-paclitaxel pour cause de toxicité intolérable.
• +Étaient notamment exclus de l’étude les patients présentant des antécédents de maladie auto-immune; les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation; les patients ayant reçu des substances actives immunostimulatrices systémiques dans les 4 semaines ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation; les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou dépendantes des corticostéroïdes; les patients ayant des antécédents de transplantation de cellules souches allogéniques ou d’organe solide; les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique active ou anamnestique et de pneumonite (à l’exception d’une pneumonite actinique dans le champ d’irradiation) et de pneumonie organisante; ou encore les patients atteints d’infections actives, telles que VIH, hépatite B et C ainsi que tuberculose. Une évaluation de la tumeur a été effectuée toutes les 8 semaines durant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
• +Au début de l’étude, la population de l’étude était comparable en termes de données démographiques et de caractéristiques de la maladie dans les deux bras de l’étude. La grande majorité des patients (99,6%) était de sexe féminin. 67,5% des patients étaient de race caucasienne, 17,8% étaient d’origine asiatique, 6,5% étaient noirs ou afroaméricains et 4,4% étaient des indiens ou des autochtones de l’Alaska. L’âge médian était de 55 ans (intervalle: de 20 à 86 ans). La valeur initiale du statut de performance ECOG était 0 (58,4%) ou 1 (41,3%). Dans l’ensemble, lors de l’inclusion dans l’étude, 41% des patients inclus présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, 27% présentaient des métastases hépatiques et 7% avaient des métastases cérébrales. Près de la moitié des patients était sous taxane (51%) ou anthracycline (54%) en guise de traitement (néo-)adjuvant. Les données démographiques des patients et la maladie tumorale lors de l’inclusion dans l’étude de la population avec expression du PD-L1 ≥1% étaient en général représentatives de la population totale de l’étude.
• +Les résultats de la PFS (survie sans progression), de l’ORR (taux de réponse objective) et de la DOR (durée de réponse) issus de cette étude sont résumés dans le tableau 10 et dans le texte ci-dessous et ils concernent les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% avec une durée médiane de suivi des patients survivants de 13 mois.
• +Une analyse actualisée de l’OS avec une période d’observation médiane de 18 mois a été réalisée. Les résultats de l’OS et de la PFS sont présentés dans le tableau 10.
• +Aucun bénéfice en terme d’OS n’a été observé sous traitement combiné par l’atézolizumab + nab-paclitaxel par rapport au placebo + nab-paclitaxel chez les patients pour lesquels ≥24 mois avaient passé entre la dernière opération et le diagnostic de maladie tumorale métastatique ou localement avancée inopérable.
• +Tableau 10. Résumé des données de l’efficacité chez les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité importants Tecentriq + nab-paclitaxel Placebo + nab-paclitaxel
• +Critères co-primaires d'évaluation
• +Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1) – Analyse primaire³ n=185 n=184
• +Nombre d'événements (%) 138 (74,6%) 57 (85,3%)
• +Durée médiane de la survie sans progression (en mois) 7,5 5,0
• +IC à 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
• +Hazard-Ratio stratifié‡ (IC à 95%) 0,62 (0,49; 0,78)
• +Valeur de p¹ <0,0001
• +Survie sans progression de 12 mois (%) 29,1 16,4
• +Survie sans progression (PFS) selon l'appréciation du médecin investigateur (RECIST vers. 1.1) – Analyse exploratoire actualisée4
• +Nombre d'événements (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
• +Durée médiane de la survie sans progression (en mois) 7,5 5,3
• +IC à 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
• +Hazard-Ratio stratifié‡ (IC à 95%) 0,63 (0,50-0,80)
• +Survie sans progression de 12 mois (%) 30,3 17,3
• +Analyse intermédiaire de la survie globale n=185 n=184
• +Nombre de décès (%) 94 (50,8%) 110 (59,8%)
• +Délai moyen jusqu'à l'événement (en mois) 25,0 18,0
• +IC à 95% (19,5; 30,6) (13,6; 20,0)
• +Hazard-Ratio‡2 stratifié (IC à 95%) 0,71 (0,54; 0,93)
• +
• +1 Sur la base du test de log-rank stratifié
• +2 La comparaison des survies globales entre les groupes de traitement de patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% n’a pas été testée formellement selon la hiérarchie des analyses spécifiée à l’avance.
• +3 D’après l’analyse finale de la PFS, de l’ORR et de la DOR et une première analyse intermédiaire de l’OS au moment du cut-off clinique du 17 avril 2018
• +4 D’après une seconde analyse intermédiaire de l’OS et une analyse exploratoire de la PFS au moment du cut-off clinique du 2 janvier 2019
• +‡ Stratifié en fonction de la présence de métastases hépatiques et d’un traitement antérieur par taxane
• +PFS = survie sans progression (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, version 1.1); IC = intervalle de confiance; OS = survie globale (overall survival), NE = non appréciable (not estimable).
• +Chez les patients présentant une expression positive du PD-L1, un taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) numériquement plus élevé a été observé dans le groupe sous Tecentriq + nab-paclitaxel (58,9%) par rapport au groupe sous placebo + nab-paclitaxel (42,6%). Parmi les répondeurs, le nombre de réponses persistantes dans le bras sous Tecentriq + nab-paclitaxel était supérieur (35,8%) à celui observé dans le bras sous placebo + nab-paclitaxel (24,4%). La durée de réponse (Duration of Response, DOR) médiane estimée pour le groupe sous Tecentriq + nab-paclitaxel était supérieure de 3 mois (8,5 mois contre 5,5 mois dans le groupe sous placebo + nab-paclitaxel, HR non stratifié: 0,60; IC à 95%; 0,43; 0,86).
• -La pharmacocinétique de Tecentriq a été caractérisée chez des patients dans plusieurs études cliniques, à des doses allant de 0,01 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 3 semaines, ainsi qu'à la dose fixe de 1200 mg. L'exposition à Tecentriq a augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique de 1 mg/kg à 20 mg/kg. Une analyse de population portant sur 472 patients a décrit la pharmacocinétique de Tecentriq dans l'intervalle posologique compris entre 1 et 20 mg/kg avec un modèle d'ordonnancement linéaire bicompartimental et une cinétique d'élimination de premier ordre. Une analyse pharmacocinétique de population indique que l'état d'équilibre est atteint après 6 à 9 semaines (deux à trois cycles) après administration de doses répétée. Le taux d'accumulation systémique de l'aire sous la courbe (AUC) a été de l'ordre de 1,91, celui de la concentration maximale (Cmax) de 1,46 et celui de la concentration minimale (Cmin) de 1,91.
• +La pharmacocinétique de Tecentriq a été caractérisée chez des patients dans plusieurs études cliniques, à des doses allant de 0,01 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 3 semaines, ainsi qu’à la dose fixe de 1200 mg. L’exposition à Tecentriq a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique de 1 mg/kg à 20 mg/kg. Une analyse de population portant sur 472 patients a décrit la pharmacocinétique de Tecentriq dans l’intervalle posologique compris entre 1 et 20 mg/kg avec un modèle d’ordonnancement linéaire bicompartimental et une cinétique d’élimination de premier ordre. Les propriétés pharmacocinétiques de Tecentriq à la posologie de 840 mg toutes les 2 semaines et celles à la posologie de 1200 mg toutes les 3 semaines sont comparables. Une analyse pharmacocinétique de population indique que l’état d’équilibre est atteint après 6 à 9 semaines (deux à trois cycles) après administration de doses répétée. Le taux d’accumulation systémique maximal de 3,3 pour tous les schémas posologiques.
• -Septembre 2019.
• +Octobre 2019.