• +Tecentriq est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable à base de platine.
• -Tecentriq doit être administré en perfusion intraveineuse (i.v.) sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Ne pas l'administrer en injection intraveineuse rapide ou bolus.
• +Tecentriq doit être administré en perfusion intraveineuse (i.v.) sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Ne pas l'administrer en injection i.v. rapide ou bolus.
• -Report d'une dose ou arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Voir Tableau 1.
• -Tecentriq doit être définitivement interrompu:
• -·en cas de toxicité de grade 4, sauf lors d'endocrinopathies pouvant être contrôlées par une hormonothérapie de substitution
• -·en cas d'effets indésirables récurrents de grade ≥3
• -·lorsqu'une toxicité due au traitement ne s'atténue pas jusqu'à un grade 0 ou 1 dans les 12 semaines qui suivent la survenue de l'effet indésirable
• -·lorsqu'une dose de corticostéroïde de >10 mg/jour de prednisone ou équivalent est requise en raison d'une toxicité due au traitement persistant plus de 12 semaines après la survenue de l'effet indésirable
• -Tableau 1: Indications relatives aux ajustements posologiques lors de certains effets indésirables
• -Effet indésirable Degré de sévérité Ajustement du traitement
• -Pneumonite Grade 2 Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris si le degré de sévérité de l'effet indésirable repasse à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et si la dose de corticostéroïde a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• -Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Hépatite Grade 2 (pendant plus de 5 à 7 jours): (ALAT ou ASAT >3 à 5× la limite supérieure de la norme (LSN) ou bilirubinémie >1,5 à 3× LSN) Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris si le degré de sévérité de l'effet indésirable repasse à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et si la dose de corticostéroïde a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• -Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT >5× LSN ou bilirubinémie >3× LSN) Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Colite Diarrhées de grade 2 ou 3 (augmentation de ≥4 selles/jour par rapport au moment de l'introduction du traitement) ou colite symptomatique Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris si le degré de sévérité de l'effet indésirable repasse à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et si la dose de corticostéroïdes a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• - Diarrhées ou colite de grade 4 (potentiellement fatale; une intervention immédiate est indiquée) Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Symptomatique Interrompre le traitement par Tecentriq Hypothyroïdie: Le traitement peut être repris dès l'obtention d'un contrôle des symptômes par une substitution de thyroxine et dès que les taux de TSH redescendent Hyperthyroïdie: Le traitement peut être repris dès l'obtention d'un contrôle des symptômes par un traitement thyréostatique et dès l'amélioration de la fonction thyroïdienne
• -Insuffisance surrénalienne Symptomatique Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris dès que le degré de sévérité des symptômes est repassé à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, dès que la dose de corticostéroïdes a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent et dès que le patient est stable sous thérapie de substitution
• -Hypophysite Grade 2 ou 3 Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris dès que le degré de sévérité des symptômes est repassé à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, dès que la dose de corticostéroïdes a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent et dès que le patient est stable sous thérapie de substitution
• -Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun >250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitent peut être repris dès que l'insulinothérapie substitutive a permis d'obtenir un contrôle métabolique
• -Réactions liées à la perfusion Grade 1 ou 2 Réduire la vitesse de perfusion ou interrompre le traitement. Le traitement peut être repris dès la disparition de l'événement
• -Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Éruption cutanée Grade 3 Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris dès la disparition de l'éruption cutanée et dès que la dose de corticostéroïde a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• -Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Syndrome myasthénique/ myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou de lipase (>2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris dès que les taux sériques d'amylase et de lipase sont repassés à un grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines ou dès la disparition des symptômes de la pancréatite et dès que la dose de corticostéroïde a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• -Pancréatite de grade 4 ou pancréatite récidivante de tout grade Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Néphrite Grade 2 Interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement peut être repris si le degré de sévérité de l'effet indésirable repasse à 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et si la dose de corticostéroïde a pu être abaissée à ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• -Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• -Myocardite Grade 2 Interrompre le traitement par Tecentriq
• -Grade 3 ou grade 4 Arrêter définitivement le traitement par Tecentriq
• +Ajustements posologiques en cas de réactions indésirables d'origine immunologique
• +Les recommandations relatives à certaines réactions médicamenteuses indésirables sont présentées dans le tableau 1 (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq
• +Réaction indésirable d'origine immunologique Degré de sévérité Ajustement du traitement
• +Infections Grade 3 ou 4 Interrompre l'administration de la dose jusqu'à une amélioration au grade 1 ou jusqu'à résolution complète
• +Réactions liées à la perfusion Grade 1 ou 2 Diminuer la vitesse de perfusion ou interrompre la perfusion. Le traitement peut être repris après la disparition de l'événement.
• +Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Pneumonite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• + Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Hépatite Grade 2: (ALAT ou ASAT >3 à 5× la limite supérieure de la norme [LSN] ou bilirubinémie >1,5 à 3× LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3 ou 4: (ALAT ou ASAT >5× LSN ou bilirubinémie >3× LSN) Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Colite Diarrhée de grade 2 ou 3 (augmentation de ≥4 selles/jour par rapport au début du traitement) ou colite symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Diarrhée ou colite de grade 4 (potentiellement fatale; indication pour une intervention d'urgence) Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. Hypothyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un traitement substitutif de la thyroïde et que les taux de TSH redescendent, le traitement peut être repris. Hyperthyroïdie: Lorsque les symptômes sont contrôlés par un médicament suppresseur de la thyroïde et que la fonction thyroïdienne s'améliore, le traitement peut être repris.
• +Insuffisance surrénalienne Symptomatique Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Hypophysite Grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, et pour autant que le patient soit stable sous la thérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Diabète sucré de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie à jeun >250 mg/dl ou 13,9 mmol/l) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En présence d'un contrôle métabolique obtenu par l'insulinothérapie substitutive, le traitement peut être repris.
• +Syndrome myasthénique/ myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et méningoencéphalite Tous les grades Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Pancréatite Élévation de grade 3 ou 4 des taux sériques d'amylase ou des taux sériques de lipase (>2× LSN) ou pancréatite de grade 2 ou 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines, ou après la disparition des symptômes de la pancréatite et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Pancréatite récidivante de grade 4 ou de tout grade Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Myocardite Grade 2 Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration des symptômes au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3 et 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Néphrite Grade 2: (taux de créatinine >1,5-3,0× valeur initiale au début du traitement ou >1,5-3,0× LSN) Interrompre la perfusion de Tecentriq. En cas d'amélioration de l'événement indésirable au grade 0 ou 1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 3: (taux de créatinine >3,0× valeur initiale au début du traitement ou >3,0-6,0× LSN) ou grade 4: (taux de créatinine >6,0× LSN) Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Éruption cutanée (y compris des événements tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET)) Grade 3 Interrompre la perfusion de Tecentriq. Après la disparition de l'éruption cutanée et la réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent, le traitement peut être repris.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Tecentriq.
• +Autres réactions indésirables d'origine immunologique Grade 2 ou grade 3 Interruption jusqu'à une amélioration des réactions indésirables au grade 0-1 en l'espace de 12 semaines et une réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg par jour de prednisone ou équivalent.
• +Grade 4 ou récidivantes de grade 3 Arrêter définitivement Tecentriq (excepté en cas d'endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif).
• +Effet indésirable persistant de grade 2 ou 3 (à l'exception des endocrinopathies) Effet indésirable de grade 2 ou 3 qui ne s'améliore pas jusqu'au grade 0 ou 1 dans les 12 semaines qui suivent l'administration de la dernière dose de Tecentriq Arrêter définitivement le traitement
• +Impossibilité de réduire progressivement la dose de corticostéroïdes Impossibilité de réduire à une dose inférieure ou égale à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent dans les 12 semaines qui suivent l'administration de la dernière dose de Tecentriq Arrêter définitivement le traitement
• +Effet indésirable récurrent de grade 3 ou 4 Effet indésirable récurrent de grade 3 ou 4 (sévère ou engageant le pronostic vital) Arrêter définitivement le traitement
• -Remarque: Les grades des effets indésirables correspondent aux critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) du National Cancer Institute.
• +Remarque: Les grades de toxicité correspondent aux critères généraux de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), version 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).
• -Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
• +D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir section «Pharmacocinétique»). Les données concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions sur cette population.
• +Infections
• +Tecentriq peut entraîner des infections sévères susceptibles d'être fatales. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme éventuel d'infection. En présence d'infections de grade 3 ou supérieur, l'administration de Tecentriq doit être interrompue et ne peut être reprise que lorsqu'une stabilisation clinique s'est produite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq»).
• +Au cours d'études cliniques réalisées chez 2619 patients atteints de diverses maladies cancéreuses et ayant reçu Tecentriq, 42,0% des patients ont présenté des infections, dont des infections de grade 3 (8,6%), de grade 4 (1,9%) et de grade 5 (0,7%). Chez les patients présentant un carcinome urothélial, les infections des voies urinaires étaient les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes, touchant 5,8% des patients. Chez les patients atteints de CPNPC, l'infection de grade 3 ou supérieur la plus fréquente était la pneumonie, survenue chez 3,6% des patients.
• -En cas de pneumonite de grade 2, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pneumonite de grade 3 ou 4, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• +En cas de pneumonite de grade 2, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pneumonite de grade 3 ou 4, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• -En cas de persistance des symptômes de grade 2 (ALAT ou ASAT >3× LSN ou bilirubinémie >1,5× LSN) pendant plus de 5 à 7 jours, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des anomalies du BH à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'événements de grade 3 ou 4 (ALAT ou ASAT >5,0× LSN ou bilirubinémie >3× LSN), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• +En cas de persistance des symptômes de grade 2 (ALAT ou ASAT >3× la limite supérieure de la norme (LSN) ou bilirubinémie >1,5× LSN) pendant plus de 5 à 7 jours, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des anomalies du BH à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'événements de grade 3 ou 4 (ALAT ou ASAT >5,0× LSN ou bilirubinémie >3× LSN), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.
• -Des cas de diarrhées ou de colite ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une colite.
• +Des cas de diarrhées, de colite et d'autres événements gastro-intestinaux tels qu'une perforation intestinale ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une colite.
• +Autres événements d'origine immunologique
• +Réactions cutanées sévères
• +Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients sous traitement par Tecentriq.
• +Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de <1% chez 2619 patients traités par l'atézolizumab: épidermolyse toxique aiguë (syndrome de Lyell).
• +De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET; y compris d'évolution fatale) ont été observés.
• +En cas de signes ou de symptômes de SSJ ou de NET, il convient d'interrompre le traitement par l'atézolizumab et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par l'atézolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant un score de performance ECOG ≥2 ont été exclus de la participation aux études cliniques en cas de CPNPC et de CU avancés ou métastatiques après une chimiothérapie préalable.
• +Effets indésirables chez les patients transplantés
• +Chez les patients traités par des inhibiteurs du PD-1/PD-L1, un rejet de greffes d'organes solides a été observé dans le contexte post-commercialisation. Le traitement par Tecentriq est susceptible d'accroître le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par l'atézolizumab doit être évalué par rapport au risque de rejet possible de l'organe.
• +
• -Aucune étude formelle d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec l'atézolizumab.
• +Aucune étude formelle d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec l'atézolizumab. Étant donné que l'atézolizumab est éliminé de la circulation sanguine par dégradation catabolique, il ne faut s'attendre à aucune interaction médicamenteuse métabolique.
• +L'emploi de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par l'atézolizumab doit être évité en raison d'une possible altération de l'activité pharmacodynamique et de l'efficacité de l'atézolizumab. Des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être administrés après l'instauration du traitement par l'atézolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Tecentriq exerce une faible influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il convient de recommander aux patients ressentant de la fatigue de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• -L'évaluation de la sécurité de Tecentriq repose sur les données regroupées de 2160 patients atteints de CPNPC et d'autres tumeurs, ainsi que sur des données complémentaires issues de l'exposition cumulée de 8000 patients inclus dans l'ensemble des études cliniques portant sur les différents types de tumeurs. Les effets indésirables rapportés en lien avec l'utilisation de Tecentriq sont résumés dans chaque groupe de fréquence par ordre décroissant de sévérité.
• -Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000) ou «très rares» (<1/10000).
• +L'évaluation de la sécurité de Tecentriq repose sur les données regroupées de 2619 patients atteints de carcinome urothélial et de CPNPC, ainsi que sur des données complémentaires issues de l'exposition cumulée de >8000 patients inclus dans l'ensemble des études cliniques portant sur les différents types de tumeurs.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (34,0%), diminution de l'appétit (25,9%), nausées (22,4%), toux (20,9%), constipation (20,3%), dyspnée (20,0%), pyrexie (18,8%), diarrhées (18,8%), dorsalgies (14,9%), asthénie (14,7%), anémie (14,6%), vomissements (14,3%), arthralgie (13,6%), prurit (11,7%), infections des voies urinaires (11,0%), éruption cutanée (10,7%), œdèmes périphériques (10,1%).
• +Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000) ou «très rares» (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies urinairesa (tous les grades: 11,0%, grade 3-4: 2,4%).
• +
• -Fréquents: thrombocytopénie, anémie.
• +Fréquents: thrombocytopénieb, anémie.
• -Rares: myocarditeh.
• +Rares: myocarditec.
• -Fréquents: hypothyroïdiea, hyperthyroïdieb.
• -Occasionnels: insuffisance surrénaliennec, diabète sucréd.
• +Fréquents: hypothyroïdied, hyperthyroïdiee.
• +Occasionnels: insuffisance surrénaliennef, diabète sucrég.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (25,5%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (tous les grades:25,9%, grade 3-4:1,2%).
• -Occasionnels: syndrome de Guillain-Barrée, méningite aseptiquef.
• -Rares: encéphalite aseptiqueg, syndrome myasthéniqueh.
• +Occasionnels: méningite aseptiqueh, syndrome de Guillain-Barréi.
• +Rares: encéphalite aseptiquej, syndrome myasthénique.
• -Très fréquents: dyspnée (21,8%).
• -Fréquents: hypoxie, congestion nasale, pneumonitei, rhinopharyngite.
• +Très fréquents: toux (tous les grades:20,9%, grade 3-4: 0,3%), dyspnée (tous les grades:20,0%, grade 3-4: 3,4%, grade 5: <0,1%).
• +Fréquents: hypoxie, congestion nasale, pneumonitek, rhinopharyngite.
• -Très fréquents: diarrhées (18,6%), nausées (22,9%), vomissements (15,0%).
• -Fréquents: dysphagie, colited, douleurs abdominales, douleurs oropharyngéesq.
• -Occasionnels: pancréatitek, augmentation du taux de lipase.
• -Rares: augmentation du taux d'amylase.
• +Très fréquents: diarrhéesl (tous les grades:18,8%, grade 3-4: 1,2%), nausées (tous les grades:22,4%, grade 3-4: 1,1%), vomissements (tous les grades:14,3%, grade 3-4: 0,8%).
• +Fréquents: dysphagie, colitem, douleurs abdominales, douleurs oropharyngéesn.
• +Occasionnels: pancréatiteo, augmentation du taux d'amylase, augmentation du taux de lipase, défécation fréquente.
• +Rares: hypermotilité gastro-intestinale.
• -Fréquents: augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT.
• -Occasionnels: hépatitel.
• +Fréquents: augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, hépatitep, anomalies des paramètres biologiquesq de l'hépatite.
• -Très fréquents: éruption cutanéem (18,6%), prurit (11,3%).
• +Très fréquents: éruption cutanéer (tous les grades:10,7%, grade 3-4: 0,4%, grade 5: <0,1%), prurit (tous les grades:11,7%, grade 3-4: 0,2%).
• -Très fréquents: arthralgies (14,2%).
• +Très fréquents: arthralgies (tous les grades:13,6%, grade 3-4: 0,7%), dorsalgies (tous les grades:14,9%, grade 3-4: 1,6%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents: fatigue (35,4%), asthénie (13,8%), pyrexie (18,3%).
• -Fréquents: frissons, syndrome pseudo-grippal, réactions liées à la perfusion.
• -a Regroupe les annonces d'hypothyroïdie, d'augmentation du taux sanguin de thyréostimuline, de thyroïdite, de diminution du taux sanguin de thyréostimuline, de myxœdème, de résultats situés en-dehors de l'intervalle de référence aux tests de la fonction thyroïdienne, de thyroïdite aiguë, de diminution du taux de thyroxine
• -b Regroupe les annonces d'hyperthyroïdie, d'augmentation du taux sanguin de thyréostimuline, de thyroïdite, de diminution du taux sanguin de thyréostimuline, d'ophtalmopathie endocrinienne, d'exophtalmie, de résultats situés en-dehors de l'intervalle de référence aux tests de la fonction thyroïdienne, de thyroïdite aiguë, de diminution du taux de thyroxine
• -c Regroupe les annonces d'insuffisance surrénalienne, d'insuffisance surrénalienne primaire et de maladie d'Addison
• -c Regroupe les annonces de diabète sucré et de diabète sucré de type 1
• -e Regroupe les annonces de syndrome de Guillain-Barré et de polyneuropathie démyélinisante
• -f Regroupe les annonces de méningite
• -g Regroupe les annonces d'encéphalite
• -h Rapporté dans des études en-dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence se réfère à l'exposition dans le cadre de l'ensemble du programme.
• -i Regroupe les annonces de pneumonite, d'infiltrat pulmonaire, de bronchiolite, de pneumopathie interstitielle, de pneumonie radique
• -j Regroupe les annonces de colite, de colite d'origine auto-immune, de colite ischémique et de colite microscopique
• -k Regroupe les annonces de pancréatite et de pancréatite aiguë
• -l Regroupe les annonces d'hépatite auto-immune, d'hépatite, d'hépatite aiguë
• -m Regroupe les annonces d'éruption cutanée maculo-papuleuse, d'érythème, d'éruption cutanée prurigineuse, de dermatite acnéiforme, d'eczéma, d'éruption cutanée papuleuse, d'éruption cutanée maculeuse, de dermatite, d'éruption cutanée érythémateuse, d'acné, d'éruption cutanée pustuleuse, de desquamation cutanée, d'ulcération cutanée, de dermatite séborrhéique, d'érythème polymorphe, de dermatite bulleuse, d'éruption cutanée généralisée, de toxicité cutanée, d'éruption cutanée exfoliative, de dermatite allergique, d'exanthème médicamenteux, de dermatite exfoliative, de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, d'éruption cutanée papulo-squameuse, d'exanthème toxique, d'érythème palpébral, d'éruption cutanée palpébrale, de folliculite, de furoncle, d'éruption cutanée
• -q Regroupe les annonces de douleurs/gêne oropharyngées et d'irritation de la gorge
• -s Regroupe les annonces de néphrite et de néphrite du purpura de Henoch-Schönlein
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (tous les grades:34,0%, grade 3-4: 3,4%), asthénie (tous les grades:14,7%, grade 3-4: 1,7%), pyrexie (tous les grades:18,8%, grade 3-4: 0,4%).
• +Fréquents: frissons, syndrome pseudo-grippal, réactions liées à la perfusiont.
• +a Regroupe les annonces d'infection des voies urinaires, de cystite, de pyélonéphrite, d'infection des voies urinaires à Escherichia, d'infection des voies urinaires d'origine bactérienne, d'infection rénale, de pyélonéphrite aiguë, d'infection fongique des voies urinaires, d'infection des voies urinaires à Pseudomonas.
• +b Regroupe les annonces de thrombocytopénie et d'abaissement du taux de plaquettes.
• +c Rapportés dans des études en-dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence repose sur l'exposition dans le cadre de l'ensemble du programme.
• +d Regroupe les annonces d'hypothyroïdie, d'augmentation du taux sanguin de thyréostimuline, de thyroïdite, de diminution du taux sanguin de thyréostimuline, de myxœdème, de résultats situés en-dehors de l'intervalle de référence aux tests de la fonction thyroïdienne, de thyroïdite aiguë, de diminution du taux de thyroxine.
• +e Regroupe les annonces d'hyperthyroïdie, d'ophtalmopathie endocrinienne, d'exophtalmie.
• +f Regroupe les annonces d'insuffisance surrénalienne, d'insuffisance surrénalienne primaire et de maladie d'Addison.
• +g Regroupe les annonces de diabète sucré et de diabète sucré de type 1 et d'acidocétose diabétique.
• +h Regroupe les annonces de méningite.
• +i Regroupe les annonces de syndrome de Guillain-Barré et de polyneuropathie démyélinisante.
• +j Regroupe les annonces d'encéphalite.
• +k Regroupe les annonces de pneumonite, d'infiltrat pulmonaire, de bronchiolite, de pneumopathie interstitielle, de pneumonie radique.
• +l Regroupe les annonces de diarrhées, de défécation fréquente et d'hypermotilité gastro-intestinale.
• +m Regroupe les annonces de colite, de colite d'origine auto-immune, de colite ischémique, de colite microscopique, de colite ulcéreuse.
• +n Regroupe les annonces de douleurs/gêne oropharyngées et d'irritation de la gorge.
• +o Regroupe les annonces de pancréatite et de pancréatite aiguë.
• +p Regroupe les annonces d'ascite, d'hépatite auto-immune, de lésion cellulaire hépatique, d'hépatite, d'hépatite aiguë, de toxicité hépatique, d'affection hépatique, de lésion hépatique induite par des médicaments, d'insuffisance hépatique, de stéatose hépatique, de lésion hépatique, hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, varices œsophagiennes
• +q Regroupe les annonces d'élévation des taux d'ASAT et des taux d'ALAT, d'élévation de la bilirubinémie, d'élévation de la gamma glutamyl-transférase, d'ascite, d'augmentation des transaminases, d'hyperbilirubinémie, d'élévation des enzymes hépatiques, d'augmentation de la fonction hépatique, de douleurs hépatiques, d'élévation des valeurs de la fonction hépatique, d'hépatomégalie, d'anomalies des enzymes hépatiques, de valeurs anormales de la fonction hépatique.
• +r Regroupe les annonces d'éruption cutanée maculo-papuleuse, d'érythème, d'éruption cutanée prurigineuse, de dermatite acnéiforme, d'eczéma, d'éruption cutanée papuleuse, d'éruption cutanée maculeuse, de dermatite, d'éruption cutanée érythémateuse, d'acné, d'éruption cutanée pustuleuse, de desquamation cutanée, d'ulcération cutanée, de dermatite séborrhéique, d'érythème polymorphe, de dermatite bulleuse, d'éruption cutanée généralisée, de toxicité cutanée, d'éruption cutanée exfoliative, de dermatite allergique, de dermatite exfoliative, d'exanthème médicamenteux, de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, d'exanthème toxique, d'éruption papulo-squameuse, d'érythème palpébral, d'éruption cutanée palpébrale, de folliculite, de furoncle, d'éruption cutanée, de nécrolyse épidermique toxique.
• +s Regroupe les annonces de néphrite et de néphrite du purpura de Henoch-Schönlein.
• +t Regroupe les annonces de réactions liées à la perfusion et de syndrome de libération de cytokines.
• -Une pneumonite est survenue chez 3,1% (68/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Cet événement a eu une issue fatale chez l'un des 68 patients. Le délai médian d'apparition a été de 3,5 mois (intervalle: de 3 jours à 20,5 mois). La durée médiane a été de 1,5 mois (intervalle: de 0 jour à 15,1+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 10 patients (0,5%), la pneumonite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Une pneumonite ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes est survenue chez 1,6% (34/2160) des patients traités par Tecentriq.
• +Une pneumonite est survenue chez 2,9% (75/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Cet événement a eu une issue fatale chez deux des 75 patients. Le délai médian d'apparition a été de 3,5 mois (intervalle: de 3 jours à 20,5 mois). La durée médiane a été de 1,5 mois (intervalle: de 1+ jour(s) à 15,1+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 10 patients (0,4%), la pneumonite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Une pneumonite ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes est survenue chez 1,5% (39/2619) des patients traités par Tecentriq.
• -Une hépatite est survenue chez 0,3% (7/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 1,1 mois (intervalle: de 9 jours à 7,9 mois). La durée médiane a été d'1 mois (intervalle: de 9 jours à 1,9+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une hépatite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq chez 2 patients (<0,1%). Une hépatite a nécessité l'administration de corticostéroïdes chez 0,2% (5/2160) des patients traités par Tecentriq.
• +Une hépatite est survenue chez 1,8% (47/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Cet événement a eu une issue fatale chez l'un des 47 patients. Le délai médian d'apparition a été de 1,4 mois (intervalle: de 8 jours à 18,8 mois). La durée médiane a été de 1,3 mois (intervalle: de 1+ jour(s) à 19,7+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une hépatite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq chez 5 patients (0,2%). Une hépatite a nécessité l'administration de corticostéroïdes chez 0,4% (10/2619) des patients traités par Tecentriq.
• -Une colite est survenue chez 1,1% (23/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 4 mois (intervalle: de 15 jours à 15,2 mois). La durée médiane a été de 1,4 mois (intervalle: de 3 jours à 17,8+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 5 patients (0,2%), la colite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Une colite ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes est survenue chez 0,5% (10/2160) des patients traités par Tecentriq.
• +Une colite est survenue chez 1,2% (31/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 4,2 mois (intervalle: de 15 jours à 17,2 mois). La durée médiane a été de 1,2 mois (intervalle: de 1+ jour(s) à 17,8+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 7 patients (0,3%), la colite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Chez 0,6% (16/2619) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une colite a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 4,7% (101/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 15 jours à 31,3 mois). Une hyperthyroïdie est survenue chez 1,7% (36/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 3,5 mois (intervalle: de 21 jours à 31,3 mois). Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,3% (7/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai d'apparition a été de 5,7 mois (intervalle: de 3 jours à 19 mois). Chez 0,3% (6/2160) des patients ayant reçu Tecentriq, une insuffisance surrénalienne a nécessité le recours à des corticostéroïdes. Une hypophysite est survenue chez <0,1% (1/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai d'apparition a été de 13,7 mois chez ce patient.
• -Un diabète sucré est survenu chez 0,3% (6/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai d'apparition a été de 3 jours à 6,5 mois. Chez 1 patient (<0,1%), le diabète sucré a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 4,7% (122/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 5,1 mois (intervalle: de 1 jour à 31,3 mois). Une hyperthyroïdie est survenue chez 1,0% (25/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 2,6 mois (intervalle: de 24 jours à 15,7 mois). Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,3% (8/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 2 jours à 19 mois). La durée médiane a été de 16,8 mois (intervalle: de 1 jour à 16,8 mois). Chez 0,2% (6/2619) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une insuffisance surrénalienne a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes. Une hypophysite est survenue chez <0,1% (1/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 13,7 mois chez ce patient.
• +Un diabète sucré est survenu chez 0,3% (8/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 3,6 mois (intervalle: de 2 jours à 9,9 mois). Chez 3 patients (0,1%), le diabète sucré a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq.
• -Une méningite est survenue chez 0,1% (3/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai d'apparition a été de 15 à 16 jours. Chez ces trois patients, il a été nécessaire de recourir à des corticostéroïdes et Tecentriq a été interrompu. Une encéphalite est survenue chez <0,1% (2/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC. Le délai d'apparition a été de 14 à 16 jours. Chez l'un de ces patients, il a été nécessaire de recourir à des corticostéroïdes. Une encéphalite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%).
• +Une méningite est survenue chez 0,1% (3/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai d'apparition a été de 15 à 16 jours. La durée a été de 14 jours à 3,4 mois. Chez ces trois patients, il a été nécessaire de recourir à des corticostéroïdes et Tecentriq a été interrompu. Une encéphalite est survenue chez <0,1% (2/2619) des patients. Le délai d'apparition a été de 14 à 16 jours. Chez l'un de ces patients, il a été nécessaire de recourir à des corticostéroïdes. Une encéphalite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%).
• -Des neuropathies, parmi lesquelles un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante, sont survenues chez 0,2% (5/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 7 mois (intervalle: de 18 jours à 8,1 mois). La durée médiane a été de 4,6 mois (intervalle: de 0 jour à 8,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Un syndrome de Guillain-Barré a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%). Chez 0,1% (2/2160) des patients, un syndrome de Guillain-Barré a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• +Des neuropathies, parmi lesquelles un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante, sont survenues chez <0,2% (5/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition de cet événement a été de 7 mois (intervalle: de 17 jours à 8,1 mois). La durée médiane a été de 4,6 mois (intervalle: de 0+ jour à 8,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Un syndrome de Guillain-Barré a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (<0,1%). Chez <0,1% (2/2619) des patients, un syndrome de Guillain-Barré a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• -Une pancréatite, y compris une augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, est survenue chez 0,5% (10/2160) des patients ayant reçu Tecentriq pour le traitement d'un CPNPC ou d'autres tumeurs. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 9 jours à 16,9 mois). La durée médiane a été de 19 jours (intervalle: de 3 jours à 11,2+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez <0,1% (2/2160) des patients ayant reçu Tecentriq, une pancréatite a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• +Une pancréatite, y compris une augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, est survenue chez 0,6% (15/2619) des patients ayant reçu Tecentriq. Le délai médian d'apparition a été de 5,5 mois (intervalle: de 9 jours à 16,9 mois). La durée médiane a été de 27 jours (intervalle: de 1+ jour(s) à 11,2+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 1 patient (<0,1%), la pancréatite a entraîné l'interruption du traitement par Tecentriq. Chez 0,1% (3/2619) des patients ayant reçu Tecentriq, une pancréatite a nécessité le recours à des corticostéroïdes.
• -Comme toutes les protéines thérapeutiques, Tecentriq peut également potentiellement provoquer une réponse immunitaire. Dans le cadre de l'étude GO29293, l'incidence des anticorps anti-médicament (AAM) après l'inclusion était de 43,9%. Dans l'étude GO28915, le taux d'AAM après l'inclusion était de 30,4%. Globalement, la présence d'AAM ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité.
• -Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, tels que la sensibilité et la spécificité du test, la méthode du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, le traitement associé et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Tecentriq avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• +Comme toutes les protéines thérapeutiques, Tecentriq peut également potentiellement provoquer une réponse immunitaire. Sur 2619 patients atteints de carcinome urothélial et de CPNPC, des données regroupées d'un total de 2433 patients ont pu être évaluées pour apprécier la présence d'anticorps anti-médicament (AAM). 38,1% de ces patients (39,5% avec un carcinome urothélial et 37,3% avec un CPNPC) ont présenté à au moins une occasion un résultat de test positif aux anticorps dirigés contre l'atézolizumab après l'administration de celui-ci.
• +Dans l'étude IMvigor211, des réactions dermatologiques (principalement une éruption cutanée de grade 1) se sont produites plus fréquemment chez les patients présentant un statut AAM+ (23,9% contre 12,3%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L01XC
• +Code ATC:
• -GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude; l'analyse primaire a reposé sur les 850 premiers patients randomisés. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (immune cells, IC), le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• -Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement dans la population de l'analyse primaire étaient bien équilibrées entre les deux bras thérapeutiques. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient une forme non épidermoïde de la maladie, 10% présentaient une mutation de l'EGFR connue, 0,2% avait des remaniements ALK connus, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (82%). Le statut de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n'avaient reçu auparavant qu'un seul protocole thérapeutique à base de platine.
• +GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude; l'analyse primaire a reposé sur les 850 premiers patients randomisés. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l'expression du PD-L1 sur les cellules tumorales (tumor cells, TC) et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement dans la population de l'analyse primaire étaient bien équilibrées entre les deux bras thérapeutiques. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient une forme non épidermoïde («non squamous») de la maladie, 10% présentaient une mutation de l'EGFR connue, 0,2% avait des remaniements ALK connus, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n'avaient reçu auparavant qu'un seul protocole thérapeutique à base de platine.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les principaux résultats de cette étude avec un suivi médian de la survie de 21 mois sont résumés ci-dessous.
• -Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les patients de la population en ITT: elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s'est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L'HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude avec un suivi médian de la survie de 21 mois sont résumés ci-dessous. Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les patients de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s'est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L'HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).
• -Une amélioration de l'OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints de CPNPC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• +Une amélioration de l'OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints de CPNPC «non squamous» (non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints de CPNPC «squamous» (épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).
• +Carcinome urothélial
• +Utilisation de Tecentriq chez des patients atteints d'un carcinome urothélial et présentant des facteurs pronostiques défavorables après un traitement préalable par une chimiothérapie à base de platine
• +Avant d'instaurer un traitement par Tecentriq chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive, le médecin doit tenir compte de l'effet différé du traitement par Tecentriq. Dans le cadre de l'étude IMvigor211, une incidence de décès plus élevée a été constatée chez les patients atteints d'un carcinome urothélial pendant les 4 premiers mois du traitement par Tecentriq, par rapport à une chimiothérapie. Les facteurs associés à des décès précoces sont les suivants: ≥2 facteurs de risque de Bellmunt (composé d'un score ECOG >0, de métastases hépatiques et d'un taux d'hémoglobine <10 g/dl), taux d'ALP élevé et/ou métastases hépatiques à l'entrée dans l'étude.
• +GO29294
• +GO29294 (IMvigor211), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport à une chimiothérapie (vinflunine, docétaxel ou paclitaxel selon le choix du médecin investigateur) chez des patients atteints d'un carcinome urothélial inopérable, localement avancé ou métastatique, avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Les patients présentant les antécédents suivants ont été exclus de l'étude: patients atteints d'une maladie auto-immune ou de métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué durant les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude et ayant reçu des immunostimulants systémiques durant les 4 semaines précédant l'inclusion ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques durant les 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines, puis toutes les 12 semaines. Des échantillons de tumeur ont été évalués prospectivement à la recherche de l'expression du PD-L1 sur des IC infiltrant les tumeurs, et, sur la base des résultats obtenus, des sous-groupes de l'expression du PD-L1 ont été définis pour les analyses décrites ci-après.
• +Au total, 931 patients ont été inclus. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq, soit une chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie (vinflunine contre taxane), le statut d'expression du PD-L1 sur les IC (<5% contre ≥5%), le nombre de facteurs de risque pronostiques (0 contre 1 à 3) et les métastases hépatiques (oui contre non). Les facteurs de risque pronostiques ont inclus une période <3 mois depuis la dernière chimiothérapie, un score de performance ECOG >0 et un taux d'hémoglobine <10 g/dl.
• +Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Une réduction de la dose de Tecentriq n'était pas autorisée. Les patients ont été traités jusqu'à la perte du bénéfice clinique d'après l'évaluation du médecin investigateur ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La vinflunine a été administrée en perfusion i.v. à la dose de 320 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le paclitaxel a été administré en perfusion i.v. pendant 3 heures à la dose de 175 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Chez les patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,8 mois dans le bras sous Tecentriq, de 2,1 mois dans le bras sous la vinflunine et dans le bras sous le paclitaxel, et de 1,6 mois dans le bras sous le docétaxel.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie présentes au début de l'étude dans le collectif de l'analyse primaire étaient équilibrées en comparant les bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans (intervalle: 31 à 88) et 77,1% des patients étaient de sexe masculin. 53,9% des patients dans le bras sous chimiothérapie ont reçu de la vinflunine, 71,4% des patients présentaient au moins un facteur de risque pronostique défavorable et 28,8% présentaient des métastases hépatiques au début de l'étude. Le score de performance ECOG au début de l'étude était de 0 (45,6%) ou de 1 (54,4%). Chez 71,1% des patients, la tumeur primaire se situait dans la vessie et 25,4% des patients présentaient un carcinome urothélial dans les voies urinaires supérieures. 24,2% des patients n'avaient reçu qu'une seule thérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine auparavant et avaient connu une progression de la maladie dans un intervalle de 12 mois.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude IMvigor211 était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité sont le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la durée de la réponse (DOR) évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les comparaisons des OS entre le bras de traitement et le bras témoin ont été testées, comme décrit ci-après, en utilisant un procédé hiérarchique avec un ordre déterminé sur la base d'un test log-rank stratifié avec un niveau bilatéral de 5%: étape 1) Sous-groupe avec une expression du PD-L1≥5%, étape 2) Sous-groupe avec une expression du PD-L1≥1%, étape 3) Tous les patients satisfaisant aux critères d'inclusion («all comers»). Les résultats en termes d'OS pour les étapes 2 et 3 ne pouvaient à chaque fois être testés formellement que lorsque le résultat était statistiquement significatif lors de l'étape précédente.
• +Le suivi médian sur le plan de la survie a été de 17 mois. L'étude IMvigor211 n'a pas atteint le critère d'évaluation principal pour l'OS. Dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec une expression du PD-L1≥5%, Tecentriq n'a pas apporté de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie par rapport à la chimiothérapie, avec un HR pour l'OS de 0,87 (IC à 95%: 0,63-1,21; OS médiane de 11,1 contre 10,6 mois pour Tecentriq et la chimiothérapie). La valeur de p lors du test log-rank stratifié était de 0,41. Par conséquent, aucun test statistique formel portant sur l'OS n'a été réalisé dans le sous-groupe avec une expression du PD-L1≥1% ou dans la population en ITT, et les résultats de ces analyses sont considérés comme exploratoires.
• +Dans le groupe en ITT, la survie sans progression moyenne a été de 2,1 mois (intervalle de confiance à 95%: 2,1-2,2) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,4-4,2) dans le bras sous chimiothérapie, avec un hazard ratio de 1,10 (IC à 95%: 0,95-1,26). La proportion de patients en ITT présentant une réponse positive selon les critères RECIST version 1.1 confirmée par le médecin investigateur s'est révélée similaire dans les deux bras de l'étude: 13,4% (IC à 95%: 10,45-16,87) dans le bras sous Tecentriq et 13,4% (IC à 95%: 10,47-16,91) dans le bras sous chimiothérapie. Chez les patients répondeurs, la durée médiane de la réponse au traitement a été significativement plus longue dans le bras sous Tecentriq (21,7 mois) que dans le bras sous chimiothérapie (7,4 mois).
• +Étude d'appoint chez des patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant reçu au préalable une chimiothérapie à base de platine: cohorte 2 de GO29293
• +GO29293 (IMvigor210), une étude clinique de phase II multicentrique, internationale, à un bras, avec deux cohortes, a été réalisée chez des patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique. Au total, 438 patients ont été inclus dans l'étude, qui était composée de deux cohortes. La cohorte 2 était constituée de patients ayant reçu au moins une chimiothérapie à base de platine pour traiter un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ou chez lesquels une progression de la maladie avait été constatée dans un délai de 12 mois après un traitement par une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine.
• +Les critères d'évaluation co-principaux dans la cohorte 2 étaient l'ORR confirmé par un centre d'examen indépendant (IRF) selon les critères RECIST v1.1, ainsi que l'ORR évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST modifiés (mRECIST). 310 patients ont été traités par Tecentriq en perfusion i.v. à la dose de 1200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à la perte du bénéfice clinique. L'analyse primaire de la cohorte 2 a été effectuée après la réalisation d'un suivi de 24 semaines au minimum chez tous les patients. Dans la cohorte 2, l'étude a atteint les deux critères d'évaluation principaux, à savoir des ORR statistiquement significatifs dans le cadre de l'évaluation de l'IRF selon les critères RECIST v1.1 et dans le cadre de l'évaluation par le médecin investigateur selon les critères mRECIST, en comparaison avec un taux de rémission témoin historique de 10% préalablement déterminé.
• +Par ailleurs, une analyse a également été réalisée dans la cohorte 2 après une durée de suivi médiane de la survie de 21,1 mois. Les ORR confirmés par l'IRF selon les critères RECIST v1.1 ont été de 15,8% (IC à 95%: 11,9-20,4) au sein de la population en ITT, l'ORR confirmé par l'évaluation du médecin investigateur selon les critères mRECIST a été de 19,7% (IC à 95%: 15,4-24,6) et le taux d'OS après 12 mois a été de 37%. La DOR médiane n'a pas encore été atteinte dans la population en ITT.
• +
• -L'analyse des données portant sur l'exposition, la sécurité et l'efficacité n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif des facteurs suivants: âge (21-89 ans), poids corporel, sexe, anticorps anti-médicaments (AAM) positifs, taux d'albumine, charge tumorale, région ou appartenance ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère, grade de l'expression du PD-L1 et statut ECOG.
• +L'analyse des données portant sur l'exposition, la sécurité et l'efficacité n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif des facteurs suivants: âge (21-89 ans), poids corporel, sexe, statut AAM, taux d'albumine, charge tumorale, région ou appartenance ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère, grade de l'expression du PD-L1 et statut ECOG.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de Tecentriq est de 0,200 l/jour et la demi-vie d'élimination typique (t1/2) de 27 jours.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de Tecentriq est de 0,200 l/jour et la demi-vie d'élimination typique (t½) de 27 jours.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants hépatiques. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine <1,0 jusqu'à 1,5 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 71) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LSN, n=401). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3,0× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine >3,0× LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Les troubles de la fonction hépatique ont été définis selon les critères de l'insuffisance hépatique établis par le National Cancer Institute (NCI) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants hépatiques. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine <1,0 jusqu'à 1,5× LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 71) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LSN, n=401). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3,0× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine >3,0× LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Les troubles de la fonction hépatique ont été définis selon les critères de l'insuffisance hépatique établis par le National Cancer Institute (NCI) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Septembre 2018.
• +Mars 2019.