• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Eplerenonum.
• -Hilfsstoffe
• -Kern: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas, Talcum, Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 4000.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg Eplerenon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Eplerenon ist indiziert,
• -·zusätzlich zu einer Standardtherapie, welche Betablocker einschliesst, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalit��t und Morbidit��t bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤40%) und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt;
• -·zusätzlich zu einer optimalen Standardtherapie zur Verringerung des Risikos kardiovaskulär bedingter Mortalit��t und Morbidit��t bei Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤30%) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Eplerenon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Zur individuellen Dosisanpassung stehen die Dosierungen 25 mg und 50 mg zur Verfügung. Die Tageshöchstdosis kann 25 mg oder 50 mg betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Empfohlene Anwendung
• -Bei Patienten mit einem Serumkaliumwert über 5.0 mmol/l oder einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 darf keine Behandlung mit Eplerenon begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Eplerenon, innerhalb der ersten Behandlungswoche, des ersten Monats nach Therapiebeginn sowie jeweils nach einer Dosisanpassung bestimmt werden. Danach müssen die Kaliumwerte je nach Bedarf in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Dies gilt vor allem für ältere Patienten, Patienten mit Diabetes mellitus und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Die Dosierung von Eplerenon muss jeweils in Abhängigkeit des Serum-Kaliums überprüft werden (siehe Tabelle 1).
• -Empfohlene Dosierung bei Patienten mit einer eGFR ≥50 ml/min/1.73 m2
• -Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse NYHA II sowie Patienten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, welche Serum-Kalium von ≤5 mmol/l aufweisen, sollen eine Anfangsdosis von 25 mg/Tag erhalten. Diese soll innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn auf die Zieldosis von 50 mg/Tag erhöht werden, in Abhängigkeit des Serum-Kaliums (siehe Tabelle 1).
• -Die maximale Dosis für diese Patienten beträgt 50 mg/Tag.
• -Bei Patienten nach Myokardinfarkt sollte die Therapie 3-14 Tage nach dem Ereignis begonnen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (eGFR zwischen 30 und 49 ml/min/1.73 m2)
• -Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse NYHA II, welche ein Serum-Kalium von ≤5 mmol/l aufweisen, sollen eine Anfangsdosis von 25 mg jeden 2. Tag erhalten. Diese soll innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn auf die Zieldosis von 25 mg/Tag erhöht werden, in Abhängigkeit des Serum-Kaliums (siehe Tabelle 1). Die maximale Dosis beträgt 25 mg/Tag.
• -Für Patienten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt und einer Kreatininclearance von <50 ml/min liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Eplerenon bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1.73 m2)
• -Für diese Patienten ist die Anwendung von Eplerenon kontraindiziert.
• -Eplerenon ist nicht dialysierbar.
• -Patienten, welche CYP3A4-Inhibitoren erhalten
• -Bei der gleichzeitigen Einnahme von schwachen bis moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Höchstdosis von Eplerenon 25 mg/Tag.
• -Die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren mit Eplerenon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Zur Anwendung von Eplerenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -In Studie EMPHASIS-HF wurden n=330 Patienten ≥75 Jahre mit Eplerenon behandelt. Die Behandlungsdosis richtete sich hierbei nach der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ältere Patienten zeigten ein erhöhtes Hyperkali��mie-Risiko im Vergleich zu jüngeren Vergleichspersonen. Eine besonders regelmässige Kontrolle des Serum-Kaliums wird empfohlen.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da es jedoch bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz zu einer erhöhten systemischen Wirkstoffbelastung mit Eplerenon kommt, wird eine häufige und regelmässige Kontrolle der Serumkaliumwerte empfohlen, insbesondere bei älteren Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Tabelle 1: Dosisanpassung nach Behandlungsbeginn
• -Serumkaliumwerte (mmol/l) Änderung der Dosierung Dosisanpassung
• -<5.0 Erhöhung Von Behandlungspause auf 25 mg jeden 2. Tag Von 25 mg jeden 2. Tag auf 25 mg täglich Von 25 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich, ausser bei: ·Patienten mit einer eGFR von 30-49 ml/min/1.73 m2 ·Patienten, welche einen schwachen bis mässigen CYP3A4-Hemmer einnehmen
• -5.0–5.4 Keine Keine Veränderung
• -5.5–5.9 Verringerung Von 50 mg einmal täglich auf 25 mg einmal täglich Von 25 mg einmal täglich auf 25 mg jeden 2. Tag Von 25 mg jeden 2. Tag auf Behandlungspause
• -≥6.0 Behandlungspause Mit 25 mg jeden 2. Tag wieder beginnen, wenn Kalium <5.0 mmol/l
• +Composition
• +Principe actif: Eplerenonum.
• +Excipients
• +Noyau: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas, Talcum, Magnesii stearas.
• +Pelliculage: Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 4000
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés filmés à 25 mg et 50 mg d'éplérénone.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +L'éplérénone est indiquée
• +·en complément à un traitement standard incluant les bêtabloquants, pour réduire le risque de mortalit�� et de morbidit�� cardiovasculaires chez le patient stable présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent;
• +·en complément à un traitement standard optimal pour réduire le risque de mortalit�� et de morbidit�� d'origine cardiovasculaire chez le patient atteint d'insuffisance cardiaque (chronique) de classe II selon la NYHA et de dysfonction ventriculaire gauche systolique (FEVG ≤30%) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'éplérénone peut être prise indépendamment des repas. Les doses de 25 mg et 50 mg sont disponibles pour adapter la posologie individuelle. La dose maximale journalière est de 25 mg ou 50 mg (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Posologie recommandée
• +Un traitement par éplérénone ne doit pas être instauré chez les patients présentant une kaliémie supérieure à 5.0 mmol/l ou un TFGe <30 ml/min/1.73 m2 (voir «Contre-indications»).
• +La kaliémie doit être mesurée avant l'initiation du traitement par éplérénone, pendant la première semaine de traitement, le premier mois après le début du traitement ainsi qu'après chaque ajustement de la posologie. Par la suite, la kaliémie sera contrôlée périodiquement selon les besoins. Cela s'applique surtout aux patients âgés, aux patients diabétiques et aux patients présentant une altération de la fonction rénale.
• +La posologie de l'éplérénone doit être toujours vérifiée en fonction du potassium sérique (voir le Tableau 1).
• +Posologie recommandée chez les patients avec un TFGe ≥50 ml/min/1.73 m2
• +Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classe II selon la NYHA ainsi que les patients atteints d'une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde qui présentent un potassium sérique ≤5 mmol/l doivent recevoir une dose initiale de 25 mg/jour. Celle-ci doit être augmentée à la dose cible de 50 mg/jour dans les 4 semaines suivant le début du traitement en fonction du potassium sérique (voir le Tableau 1). La dose maximale chez ces patients est de 50 mg/jour.
• +Chez les patients qui ont présenté un infarctus du myocarde, le traitement doit être commencé 3 à 14 jours après l'événement.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (TFGe compris entre 30 et 49 ml/min/1.73 m2)
• +Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classe II selon la NYHA qui présentent un potassium sérique ≤5 mmol/l doivent recevoir une dose initiale de 25 mg tous les 2 jours. Celle-ci doit être augmentée à la dose cible de 25 mg/jour dans les 4 semaines suivant le début du traitement en fonction du potassium sérique (voir le Tableau 1). La dose maximale est de 25 mg/jour.
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde et présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'éplérénone chez ces patients.
• +Patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (TFGe <30 ml/min/1.73 m2)
• +L'utilisation de l'éplérénone est contre-indiquée chez ces patients.
• +L'éplérénone n'est pas dialysable.
• +Patients recevant des inhibiteurs du CYP3A4
• +La dose maximale d'éplérénone est de 25 mg/jour chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4.
• +La prise concomitante d'inhibiteurs forts du CYP3A4 et d'éplérénone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'éplérénone chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. En conséquence, l'utilisation dans ce groupe de patients n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Dans l'étude EMPHASIS-HF, n=330 patients de ≥75 ans ont été traités par l'éplérénone. La dose thérapeutique y a été adaptée à la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»). Les patients âgés ont présenté un risque accru d'hyperkali��mie par rapport aux patients plus jeunes. Un contrôle particulièrement régulier du potassium sérique est recommandé.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une exposition systémique plus importante à l'éplérénone chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie est recommandé, en particulier chez le patient âgé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation de l'éplérénone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Contre-indications»).
• +Tableau 1: Adaptations posologiques après le début du traitement
• +Kaliémie (mmol/l) Modification de la posologie Adaptation posologique
• +<5.0 Augmentation passer de la pause thérapeutique à 25 mg tous les 2 jours passer de 25 mg tous les 2 jours à 25 mg une fois par jour passer de 25 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour sauf chez: ·les patients avec un TFGe compris entre 30 et 49 ml/min/1.73 m2 ·les patients prenant un inhibiteur faible à modéré du CYP3A4
• +5.0–5.4 Maintien Pas d'adaptation posologique
• +5.5–5.9 Diminution passer de 50 mg une fois par jour à 25 mg une fois par jour passer de 25 mg une fois par jour à 25 mg tous les deux jours passer de 25 mg tous les deux jours à une pause thérapeutique
• +≥6.0 Pause thérapeutique recommencer par 25 mg tous les 2 jours dès que le potassium est <5.0 mmol/l
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Eplerenon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit Serumkaliumwerten >5.0 mmol/l vor Behandlungsbeginn.
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C).
• -Patienten, die kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton), kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte oder starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin) erhalten (siehe «Interaktionen»).
• -Kombination von Eplerenon mit einer bestehenden dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer PLUS Angiotensin II-Rezeptor-Blocker).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperkali��mie: Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Eplerenon können Hyperkali��mien auftreten. Die Serum-Kalium-Werte sollten daher bei allen Patienten zu Beginn einer Behandlung sowie bei einer Dosisanpassung überwacht werden. Ausserdem wird eine periodische Kontrolle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hyperkali��mie empfohlen (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, ältere Patienten). Bei Kaliumwerten ≥6.0 mmol/l sollte die Behandlung mit Eplerenon abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Risiko einer Hyperkali��mie kann erhöht sein, wenn Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers darf zusammen mit Eplerenon nicht verwendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich diabetischer Mikroalbuminurie, müssen die Kaliumspiegel regelmässig überwacht werden. Nach Behandlungsbeginn soll die Dosis abhängig vom Serumkaliumspiegel angepasst werden (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung»). Das Risiko einer Hyperkali��mie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2 dürfen nicht mit Eplerenon behandelt werden. Obwohl die Daten aus der EPHESUS-Studie zu Patienten mit einem Typ-2 Diabetes und Mikroalbuminurie begrenzt sind, wurde bei dieser kleinen Anzahl von Patienten ein erhöhtes Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde kein Anstieg der Serumkaliumwerte über 5.5 mmol/l beobachtet. Die Elektrolytwerte sollten bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Verabreichung von anderen kaliumsparenden Substanzen mit NSAR führte zu einer Verminderung des antihypertensiven Effekts sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie (siehe «Interaktionen»).
• -CYP3A4-Induktoren: Die Gabe von Eplerenon zusammen mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Lithium, Ciclosporin und Tacrolimus müssen unter der Behandlung mit Eplerenon vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Laktose: Die Tabletten enthalten Laktose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
• -Alpha-Blocker, Amifostin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Trimethoprim, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Glukokortikoide, Tetracosactid siehe «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte
• -Wegen des erhöhten Hyperkali��mie-Risikos darf Eplerenon nicht Patienten gegeben werden, welche andere kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Präparate erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kaliumsparende Diuretika können auch die Wirkung von Antihypertonika und anderen Diuretika potenzieren.
• -ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor Blocker (ARB)
• -Das Risiko einer Hyperkali��mie kann erhöht sein, wenn Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Eine strenge Überwachung der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion wird vor allem bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen. Die Dreifachkombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers mit Eplerenon darf nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A4-Hemmer
• -Starke CYP3A4-Hemmer
• -Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkung ist die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon mit starken CYP3A4-Hemmern wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Clarithromycin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Schwache bis mässige CYP3A4-Hemmer
• -Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und einem Anstieg der AUC auf bis das 2-fache. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mässigen CYP3A4-Hemmern mit Eplerenon sollte die Dosierung von Eplerenon daher 25 mg nicht überschreiten.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30%. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren wie z.B. Rifampicin, dürfte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Eplerenon auftreten. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon nicht empfohlen.
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Eplerenon kein Hemmer der CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Isoenzyme ist. Eplerenon ist weder ein Substrat noch ein Hemmer von P-Glycoprotein.
• -Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon erhöht das Hyperkali��mie- Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten muss das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.
• -Alphablocker (z.B. Alfuzosin): Bei Kombination von Alphablockern mit Eplerenon besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Überwachung bezüglich einer orthostatischen Hypotonie empfohlen.
• -Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen: Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimitteln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie verstärken.
• -Glukokortikoide, Tetracosactid: Die zusätzliche Gabe dieser Wirkstoffe zu Eplerenon kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).
• -Digoxin: Die gleichzeitige Gabe mit Eplerenon erhöht die AUC von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 4% bis 30%). Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• -Warfarin: Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydrierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Vor Beginn einer Behandlung müssen Patienten, die Eplerenon und NSAR erhalten, einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt aufweisen und deren Nierenfunktion muss überprüft werden.
• -Lithium: Es wurden keine Arzneimittelinteraktions-Studien mit Lithium und Eplerenon durchgeführt. Bei Patienten, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern erhielten, wurde jedoch von einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Lithium muss vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakonzentrationen von Lithium engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin, Tacrolimus: Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkali��mie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon mit Ciclosporin oder Tacrolimus muss vermieden werden. Wenn Ciclosporin und Tacrolimus während einer Behandlung mit Eplerenon gegeben werden müssen, wird eine enge Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft: Zur Anwendung von Eplerenon in der Schwangerschaft sind nur unzureichende Daten vorhanden. Studien an Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Effekte. Bei den Kaninchen-Muttertieren wurden jedoch unter der höchsten applizierten Dosis herabgesetztes Körpergewicht und erhöhte fetale Resorptionen sowie Abortrate (Verlust nach der Nidation) festgestellt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Eplerenon sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit: Es ist unbekannt, ob Eplerenon nach oraler Einnahme in die Muttermilch übergeht. Daten aus pr��klinischen Studien zeigen, dass Eplerenon und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch von Ratten vorhanden sind. Bei eindeutiger Indikation für die Anwendung von Eplerenon soll nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da während der Behandlung Schwindel oder Synkope auftreten können, ist beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, bis die individuelle Therapieantwort bekannt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Sowohl in der EPHESUS- als auch in der EMPHASIS-HF-Studie waren die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen sowie die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Eplerenon berichtet wurden, ähnlich wie unter Placebo. Die häufigste in der EPHESUS- und der EMPHASIS-HF-Studie gemeldete unerwünschte Wirkung war Hyperkali��mie mit einer Inzidenzrate von 3.4% bzw. 8.7% unter Eplerenon.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektion.
• -Gelegentlich: Pyelonephritis, Pharyngitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Eosinophilie.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Hypothyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperkali��mie, Dehydrierung.
• -Gelegentlich: Hypercholesterinämie, Hypertriglycerid��mie, Hyponatriämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Synkope.
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen, Hypästhesie.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Myokardinfarkt.
• -Gelegentlich: Vorhofflimmern, Linksherzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Thrombose der Beinarterien.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Durchfall, Übelkeit, Obstipation.
• -Gelegentlich: Blähungen, Erbrechen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Gelegentlich: Cholezystitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenfunktionsstörungen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Kraftlosigkeit, Unwohlsein.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhter Blutharnstoffwert.
• -Gelegentlich: Erhöhter Serumkreatininwert, verminderter EGFR-Wert (epidermal growth factor receptor), erhöhter Blutzuckerwert.
• -In der Ephesus-Studie kam es bei älteren Patienten (≥75 Jahre) zu einer numerisch höheren Anzahl von Schlaganfällen (Eplerenon 4.9%, Placebo 3.1%, p=0.10). In der EMPHASIS-HF Studie betrug die Anzahl von Schlaganfällen bei älteren Patienten (≥75 Jahre) n=9 (2.7%) in der Eplerenon-Gruppe und n=8 (2.4%) in der Placebo-Gruppe.
• -Post-Marketing Erfahrungen
• -Nach Markteinführung wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet:
• -Haut: Angioödem, Ausschlag.
• -Reproduktionssystem und Brust: Gynäkomastie.
• -Überdosierung
• -Es sind noch keine Fälle von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Eplerenon beim Menschen bekannt geworden. Es ist anzunehmen, dass eine Überdosierung beim Menschen zu Hypotension und Hyperkali��mie führt. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar. Es bindet jedoch stark an Aktivkohle. Hypotension muss symptomatisch behandelt werden. Beim Auftreten einer Hyperkali��mie müssen die üblichen Therapiemassnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C03DA04
• -Pharmakodynamik
• -Eplerenon bindet relativ selektiv an rekombinante menschliche Mineralokortikoid- Rezeptoren verglichen mit seiner Bindungsaffinität zu rekombinanten menschlichen Glukokortikoid-, Progesteron- und Androgen-Rezeptoren. Eplerenon verhindert die Bindung von Aldosteron.
• -Eplerenon wurde in der Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS) untersucht. EPHESUS war eine doppelblinde, placebokontrollierte Multizenter-Studie an n=6632 Patienten (mittleres Follow-up 16 Monate) mit akutem Myokardinfarkt, linksventrikulärer Dysfunktion (gemessen als linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <40%), und klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Die Patienten wurden 3 bis 14 Tage nach der Diagnose Myokardinfarkt randomisiert in die EPHESUS Studie aufgenommen. Die durchschnittliche Dauer bis zur Aufnahme betrug 7 Tage. Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos assoziiert mit Diabetes, wurden Patienten mit Diabetes und einer linksventrikulären Dysfunktion in Abwesenheit von Symptomen einer Herzinsuffizienz in die Studie aufgenommen; 10% der Studienpopulation entsprachen diesem Kriterium. Zusätzlich zur Standardtherapie erhielten die Patienten entweder Eplerenon oder Placebo in einer Initialdosierung von 25 mg einmal täglich mit anschliessender Erhöhung auf die Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich innerhalb von 4 Wochen bei Serumkaliumwerten <5.0 mEq/l. Während der Studie erhielten die Patienten zusätzlich eine Standardtherapie, bestehend aus Aspirin (92%), ACE-Hemmern (90%), Betablockern (83%), Nitraten (72%), Schleifendiuretika (66%) oder HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren (60%).
• -In der EPHESUS-Studie waren die co-primären Endpunkte Gesamtmortalit��t und der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung. Unter Eplerenon verstarben 14.4% der Patienten und unter Placebo 16.7% (alle Ursachen), während 26.7% der Patienten mit Eplerenon und 30.0% unter Placebo den kombinierten Studienendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalit��t oder kardiovaskulärer Hospitalisierung erfüllten. Somit verringerte Eplerenon in der EPHESUS-Studie im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtsterblichkeit um 15% (absolute Risikoreduktion 2.3%, RR 0.85; 95% Konfidenzintervall, 0.75–0.96; p=0.008; NNT: 43), hauptsächlich durch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalit��t. Das Risiko eines kardiovaskulären Todes bzw. einer kardiovaskulären Hospitalisierung wurde durch Eplerenon um 13% verringert (absolute Risikoreduktion 3.3%; RR 0.87; 95% Konfidenzintervall, 0.79–0.95; p=0.002; NNT: 31).
• -Die klinische Wirksamkeit einer Behandlung mit Eplerenon zeigte sich bei Patienten <75 Jahren. Der therapeutische Nutzen bei Patienten ≥75 Jahren ist unklar. Bei einem signifikant grösseren Anteil der mit Eplerenon behandelten Patienten (n=2372 Patienten, 75.3%) verbesserte sich verglichen mit Placebo (n=2242 Patienten, 71.3%) die NYHA-Klassifikation oder blieb unverändert (p<0.001).
• -Abbildung 1: Hazard Ratios aller Todesursachen geordnet nach Subgruppen
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'éplérénone ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Patients avec une kaliémie >5.0 mmol/l avant l'instauration du traitement.
• +Patients avec une insuffisance rénale sévère (TFGe <30 ml/min/1.73 m²).
• +Patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C).
• +Patients recevant des diurétiques d'épargne potassique (p.ex. spironolactone), des médicaments à base de potassium ou des sels de régime contenant du potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine) (voir «Interactions»).
• +Association de l'éplérénone avec une double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone existante (inhibiteur de l'ECA PLUS antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II).
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperkali��mie: En raison du mécanisme d'action de l'éplérénone, des hyperkali��mies peuvent survenir. En conséquence, la kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lors de l'instauration du traitement et lors d'une adaptation posologique. De plus, un contrôle régulier est recommandé chez les patients à risque accru d'hyperkali��mie (patients ayant une insuffisance rénale, diabète, patients âgés). Le traitement par éplérénone sera interrompu lorsque la kaliémie atteint des valeurs ≥6.0 mmol/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le risque d'hyperkali��mie peut être augmenté si l'éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine. L'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine ne doit pas être utilisée conjointement avec l'éplérénone (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment une microalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être contrôlée régulièrement. Après l'instauration du traitement, la dose sera ajustée en fonction de la kaliémie (voir le Tableau 1 sous «Posologie/Mode d'emploi»). Le risque d'hyperkali��mie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) <30 ml/min/1.73 m² ne doivent pas être traités par l'éplérénone. Bien que les données issues de l'étude EPHESUS sur les patients souffrant de diabète de type II et de microalbuminurie soient limitées, une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de patients. C'est pourquoi ces patients seront traités avec précaution. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Insuffisance hépatique: Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémie au-dessus de 5.5 mmol/l n'a été observée. Les valeurs des électrolytes doivent être contrôlées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'utilisation de l'éplérénone n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): L'administration simultanée d'autres substances d'épargne potassique et d'AINS a provoqué une baisse de l'effet antihypertenseur ainsi qu'une hyperkaliémie chez les patients insuffisants rénaux (voir «Interactions»).
• +Inducteurs du CYP3A4: l'administration d'éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Le lithium, la ciclosporine et le tacrolimus doivent être évités pendant un traitement par l'éplérénone (voir «Interactions»).
• +Lactose: Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.
• +Alpha-bloquants, amifostine, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), triméthoprime, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, baclofène, corticostéroïdes, tétracosactide voir «Interactions»).
• +Interactions
• +Diurétiques d'épargne potassique et médicaments à base de potassium ou sels de régime contenant du potassium
• +En raison du risque accru d'hyperkali��mie, l'éplérénone ne doit pas être administrée aux patients recevant d'autres diurétiques d'épargne potassique ou des produits à base de potassium (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les diurétiques d'épargne potassique peuvent aussi accentuer l'effet des médicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.
• +Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA)
• +Le risque d'hyperkali��mie peut être augmenté si l'éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine. Une surveillance stricte des taux sériques de potassium et de la fonction rénale est notamment recommandée chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. La triple association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +A cause d'une interaction pharmacocinétique, l'utilisation concomitante d'éplérénone avec d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir ou la clarithromycine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»)
• +Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'érythromycine, de saquinavir, d'amiodarone, de diltiazem, de vérapamil ou de fluconazole provoque des interactions pharmacocinétiques significatives avec une augmentation de l'ASC allant jusqu'à un facteur 2. En conséquence, la posologie de l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg en cas d'association à des inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'administration simultanée de millepertuis (inducteur puissant du CYP3A4) et d'éplérénone provoque une diminution de 30% de l'ASC de l'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avec des inducteurs du CYP3A4 plus puissants comme par ex. la rifampicine. En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pas recommandée.
• +Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur des isoenzymes des CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P.
• +Triméthoprime: L'administration concomitante de triméthoprime et d'éplérénone augmente le risque d'hyperkali��mie. Une surveillance de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les patients âgés.
• +Alpha-bloquants (par ex. alfuzosine): L'association d'alpha-bloquants avec éplérénone comporte le risque d'accentuer l'effet hypotenseur et/ou une hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l'hypotension orthostatique est recommandé lors d'un traitement concomitant par alpha-bloquants.
• +Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène: Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs et d'hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés à l'éplérénone.
• +Glucocorticoïdes, tétracosactide: L'administration simultanée de ces médicaments et d'éplérénone peut vraisemblablement diminuer l'effet antihypertenseur (rétention sodique et hydrique).
• +Digoxine: L'ASC de la digoxine augmente de 16% (IC à 90%: 4-30%) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone. La prudence est recommandée si le taux de digoxine est proche de la limite supérieure thérapeutique.
• +Warfarine: La prudence est recommandée si le taux de warfarine se situe près de la limite supérieure thérapeutique.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Un traitement par AINS peut entraîner une défaillance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (patients âgés et/ou patients déshydratés). Les patients recevant de l'éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et leur fonction rénale contrôlée avant l'initiation du traitement.
• +Lithium: Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec le lithium et l'éplérénone. Cependant, chez des patients recevant du lithium en même temps que des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA, une toxicité du lithium a été observée. L'administration concomitante d'éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association s'avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium seront étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ciclosporine, Tacrolimus: La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une altération de la fonction rénale et majorer le risque d'hyperkali��mie. L'utilisation concomitante d'éplérénone avec ciclosporine ou tacrolimus doit être évitée. Si l'administration de la ciclosporine et du tacrolimus s'avère indispensable durant un traitement par l'éplérénone, un contrôle étroit de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse: Les données sur l'utilisation de l'éplérénone durant la grossesse sont insuffisantes. Les études menées chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effet tératogène. Toutefois, une baisse du poids corporel et une augmentation des résorptions fœtales (perte après nidation) ainsi qu'une augmentation des fausses couches ont été observées chez les lapines à la plus haute dose appliquée. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. C'est pourquoi l'éplérénone ne doit pas être administrée durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement: On ignore si l'éplérénone passe dans le lait maternel après administration orale. Les données pr��cliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait des rates. Ne pas allaiter en cas d'indication stricte pour l'utilisation de l'éplérénone.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des vertiges ou des syncopes peuvent survenir au cours du traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines, jusqu'à la connaissance de la réponse individuelle au traitement.
• +Effets indésirables
• +L'incidence globale des effets indésirables et les taux d'interruptions dues aux effets indésirables rapportés dans le cadre de l'utilisation de l'éplérénone ont été similaires à ceux observés sous placebo, aussi bien au cours de l'étude EPHESUS et qu'au cours de l'étude EMPHASIS-HF. L'effet indésirable le plus fréquemment annoncé dans l'étude EPHESUS et l'étude EMPHASIS-HF était l'hyperkali��mie avec un taux d'incidence de 3.4% et de 8.7% sous éplérénone.
• +Les effets indésirables sont classés par système d'organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• +Infections et maladie parasitaire
• +Fréquent: infection.
• +Occasionnel: pyélonéphrite, pharyngite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: éosinophilie.
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnel: hypothyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hyperkali��mie, déshydratation.
• +Occasionnel: hypercholestérolémie, hypertriglycérid��mie, hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: vertiges, syncope.
• +Occasionnel: céphalées, hypoesthésie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: infarctus du myocarde.
• +Occasionnel: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque gauche.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension.
• +Occasionnel: hypotension orthostatique, thrombose artérielle de la jambe.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: diarrhée, nausée, constipation.
• +Occasionnel: flatulences, vomissements.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnel: cholécystite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: prurit.
• +Occasionnel: hyperhidrose.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques.
• +Occasionnel: douleurs dorsales.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: troubles de la fonction rénale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnel: asthénie, malaise.
• +Résultats de laboratoire
• +Fréquent: élévation de l'urée sanguine.
• +Occasionnel: élévation de la créatinine sérique, diminution de la valeur de EGFR (epidermal growth factor receptor), élévation de la glycémie.
• +Dans l'étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d'accident vasculaire cérébral a été observé dans le groupe des sujets âgés (≥75 ans) (éplérénone 4.9%, placebo 3.1%, p=0.10). Dans l'étude EMPHASIS-HF, le nombre d'accidents vasculaires cérébraux observés chez les patients âgés (≥75 ans) a été de n=9 (2.7%) dans le groupe éplérénone et de n=8 (2.4%) dans le groupe placebo.
• +Expériences post-marketing
• +Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont également été observés:
• +Peau: angio-œdème, éruptions cutanées.
• +Organes de reproduction et sein: gynécomastie.
• +Surdosage
• +Aucun cas d'effets indésirables liés à un surdosage d'éplérénone n'a été rapporté chez l'être humain jusqu'ici. La manifestation la plus probable d'un surdosage chez l'être humain est une hypotension et une hyperkali��mie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Toutefois, elle se lie de manière importante au charbon activé. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkali��mie, les mesures de traitement usuel doivent être mises en œuvre.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C03DA04
• +Pharmacodynamie
• +L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparé à sa fixation aux récepteurs humains recombinants aux glucocorticoïdes, à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone.
• +L'éplérénone a été évaluée dans l'étude «Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study» (EPHESUS). EPHESUS est une vaste étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée chez n=6632 patients (moyenne du suivi: 16 mois) ayant eu un infarctus du myocarde aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. L'inclusion des patients après randomisation dans l'étude EPHESUS a eu lieu dans les 3 à 14 jours suivant la pose du diagnostic d'infarctus du myocarde. La durée moyenne jusqu'à l'inclusion était de 7 jours. Parce que le diabète est associé à un risque cardiovasculaire accru, les patients diabétiques avec une dysfonction ventriculaire gauche et sans symptômes d'insuffisance cardiaque ont été inclus dans l'étude; 10% de la population de l'étude remplissait ce critère. En plus d'un traitement standard, les patients ont reçu de l'éplérénone ou un placebo à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie en l'espace de 4 semaines jusqu'à la dose d'entretien de 50 mg une fois par jour si la kaliémie était <5.0 mEq/l. Pendant l'étude, les patients ont reçu un traitement standard comportant de l'Aspirine (92%), des inhibiteurs de l'ECA (90%), des bêtabloquants (83%), des dérivés nitrés (72%), des diurétiques de l'anse (66%) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (60%).
• +Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires d'évaluation étaient la mortalit�� toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. 14.4% des patients recevant l'éplérénone et 16.7% des patients recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26.7% des patients recevant l'éplérénone et 30.0% des patients recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalit�� cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans l'étude EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15% (réduction du risque absolu 2.3%, RR 0.85; IC à 95%, 0.75-0.96; p=0.008; NNT: 43) par rapport au placebo, essentiellement en réduisant la mortalit�� cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13% avec l'éplérénone (réduction du risque absolu 3.3%; RR 0.87; IC à 95%, 0.79-0.95; p=0.002; NNT: 31).
• +L'efficacité clinique d'un traitement par éplérénone a été démontrée essentiellement lorsque les patients étaient âgés <75 ans. Les bénéfices du traitement chez les patients ≥75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle de NYHA s'est améliorée ou est restée stable (p<0.001) pour une proportion significativement plus élevée de patients traités par éplérénone (n=2372 patients, 75.3%) par rapport au groupe placebo (n=2242 patients, 71.3%).
• +Figure 1: Rapport des risques pour toutes les causes de mortalité par sous-groupe
• -In Studie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) wurde Eplerenon zusätzlich zu einer Standardtherapie bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und milden Symptomen (NYHA-Funktionsklasse II) untersucht. Patienten der NYHA-Funktionsklassen III und IV wurden in der Studie nicht untersucht.
• -In die Studie aufgenommen wurden Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤30% oder einer LVEF ≤35% und zusätzlich einer QRS-Dauer von >130 msec. Zusätzlich mussten die Studienteilnehmer entweder innerhalb der vorangegangenen 6 Monate aufgrund einer kardiovaskulären (KV) Ursache hospitalisiert worden sein oder einen BNP-Plasmaspiegel ≥250 pg/ml oder einen Pro-BNP-Spiegel von ≥500 pg/ml (Männer) bzw. ≥750 pg/ml (Frauen) aufweisen. Die Behandlung mit Eplerenon wurde mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen, welche nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht wurde, sofern die Serumkaliumwerte bei <5.0 mmol/l und die eGFR bei ≥50 ml/min lagen. Alternativ wurde, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bei 30-49 ml/min/1.73 m2 lag, die Behandlung mit Eplerenon mit einer Dosis von 25 mg jeden 2. Tag begonnen, welche auf 25 mg einmal täglich erhöht werden konnte.
• -Die häufigsten kardiovaskulären Begleitmedikationen zusätzlich zu Eplerenon oder Plazebo bei den insgesamt n=2737 Studienteilnehmern waren Diuretika (85%), ACE-Hemmer (78%), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (19%), Betablocker (87%), antithrombotisch wirksame Arzneimittel (88%), Lipidsenker (63%) und Digitalisalkaloide (27%). Die mittlere LVEF betrug 26% und die mittlere QRS-Dauer lag bei 122 msec. Die meisten Patienten (83.4%) waren innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen hospitalisiert worden, ca. 50% wegen Herzinsuffizienz. Etwa 20% der Patienten hatten implantierbare Defibrillatoren oder eine kardiale Resynchronisationsbehandlung.
• -Der primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) ereignete sich bei n=249 Patienten (18.3%) der Eplerenon-Gruppe und n=356 (25.9%) der Placebo-Gruppe (RR 0.63, 95% CI, 0.54-0.74; p<0.001). Das Ergebnis war in allen untersuchten Subgruppen konsistent.
• -Der sekundäre Endpunkt Gesamtmortalit��t ereignete sich bei n=171 Patienten (12.5%) der Eplerenon-Gruppe und n=213 Patienten (15.5%) der Placebo-Gruppe (RR 0.76; 95% CI, 0.62-0.93; p=0.008). Kardiovaskuläre Todesfälle wurden bei n=147 (10.8%) Patienten der Eplerenon-Gruppe und bei n=185 (13.5%) der Placebo-Gruppe berichtet (RR 0.76; 95% CI, 0.61-0.94; p=0.01).
• -Während der Studie wurde bei n=158 Patienten (11.8%) der Eplerenon-Gruppe und bei n=96 Patienten (7.2%) der Placebo-Gruppe über Hyperkaliämie (Serumkaliumwerte >5.5 mmol/l) berichtet (p <0.001). Eine Hypokali��mie, definiert als Serumkaliumwerte <4.0 mmol/l, ereignete sich seltener mit Eplerenon als mit Placebo (38.9% mit Eplerenon im Vergleich zu 48.4% mit Placebo, p <0.0001).
• -Pharmakokinetik
• -Absorption und Distribution
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon beträgt 69%. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach oraler Einnahme von Eplerenon erreicht. Die Resorption im terminalen Ileum und Colon erfolgt mit einer Verzögerung von 3-4 Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional in Dosierungen von 10 bis 100 mg und weniger proportional in Dosierungen über 100 mg. Die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt ca. 50%, wobei die Bindung hauptsächlich an Alpha-1-Säureglykoproteine erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State schwankt zwischen 43–90 l. Eplerenon bindet nicht bevorzugt an Erythrozyten.
• -Metabolismus und Elimination
• -Die Metabolisierung von Eplerenon erfolgt hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Im menschlichen Plasma wurden keine aktiven Metaboliten gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 6 Stunden. Die apparente Plasmaclearance beträgt ca. 10 l/h. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Weniger als 5% der verabreichten Eplerenon-Dosis werden als unveränderte Substanz im Urin und in den Faeces gefunden. Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Eplerenon werden ungefähr 32% der Dosis mit den Faeces und ungefähr 67% mit dem Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und Rasse: Die Pharmakokinetik bei Frauen und Männern unterschied sich nicht signifikant. Im Steady State wiesen ältere Probanden verglichen mit jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) erhöhte Cmax- (22%) und AUC-Werte (45%) auf. Bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe waren im Steady State die Cmax um 19% und die AUC um 26% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Eplerenon wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz und bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden, waren bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz im Steady State die AUC und Cmax um 38% resp. 24% erhöht, bei Hämodialyse-Patienten um 26% resp. 3% erniedrigt. Es wurde keine Korrelation zwischen der Plasmaclearance von Eplerenon und der Kreatininclearance beobachtet. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 400 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) untersucht und mit derjenigen von gesunden Probanden verglichen. Im Steady State waren die Cmax und AUC von Eplerenon um 3.6% resp. 42% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Herzinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 50 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klassifikation II-IV) untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden des gleichen Alters, Gewichts und Geschlechts waren die AUC und Cmax bei den Patienten mit Herzinsuffizienz um 38% resp. 30% höher. In Übereinstimmung mit den oben genannten Resultaten ergab eine pharmakokinetische Analyse basierend auf einer Subpopulation aus der EPHESUS Studie, dass die Clearance von Eplerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen von gesunden älteren Probanden ist.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Untersuchungen zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Einnahme, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität zeigten keine besonderen Risiken für den Menschen.
• -In Studien zur chronischen Toxizität kam es bei Ratten und Hunden bei Expositionen, die geringfügig über der klinischen Dosierung lagen, zu Prostata-Atrophie. Die Veränderungen der Prostata gingen nicht mit einer negativen Funktionsveränderung einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Dans l'étude EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), l'éplérénone a été évaluée en complément à un traitement standard chez des patients présentant une insuffisance cardiaque systolique et des symptômes légers (classe fonctionnelle II selon la NYHA). Aucun patient des classes fonctionnelles III et IV selon la NYHA n'a été évalué dans l'étude.
• +Les patients inclus dans l'étude avaient ≥55 ans et présentaient une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤30% ou une FEVG ≤35% et en plus une durée du QRS >130 msec. En outre, les participants à l'étude devaient soit avoir été hospitalisés dans les 6 mois précédents pour une cause cardiovasculaire (CV), soit présenter un taux plasmatique de BNP ≥250 pg/ml ou un taux de pro-BNP ≥500 pg/ml (hommes) ou ≥750 pg/ml (femmes). Le traitement par l'éplérénone a été commencé à la posologie de 25 mg une fois par jour, posologie qui a été augmentée à 50 mg une fois par jour après 4 semaines dans la mesure où les taux sériques de potassium étaient <5.0 mmol/l et le TFGe ≥50 ml/min. Comme alternative, si le taux de filtration glomérulaire estimé était compris entre 30 et 49 ml/min/1.73 m2, le traitement par l'éplérénone a été commencé à la posologie de 25 mg tous les 2 jours, posologie qui a pu être augmentée à 25 mg une fois par jour.
• +Les médicaments cardiovasculaires les plus fréquemment associés à l'éplérénone ou au placebo chez les n=2737 participants à l'étude ont été des diurétiques (85%), des inhibiteurs de l'ECA (78%), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19%), des bêtabloquants (87%), des médicaments antithrombotiques (88%), des hypolipémiants (63%) et des alcaloïdes de la digitale (27%). La FEVG moyenne était de 26% et la durée moyenne du QRS était d'environ 122 msec. La plupart des patients (83.4%) avaient été hospitalisés pour des causes cardiovasculaires dans les 6 derniers mois précédant la randomisation et env. 50% pour une insuffisance cardiaque. Environ 20% des patients étaient pourvus d'un défibrillateur implanté ou bénéficiaient d'un traitement de resynchronisation cardiaque.
• +Le critère d'évaluation principal (décès d'origine cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) a été observé chez n=249 patients (18.3%) du groupe éplérénone et chez n=356 patients (25.9%) du groupe placebo (RR 0.63, IC à 95%, 0.54-0.74; p<0.001). Ce résultat a été cohérent dans tous les sous-groupes étudiés.
• +Le critère d'évaluation secondaire, à savoir la mortalit�� toutes causes , a été observé chez n=171 patients (12.5%) du groupe éplérénone et chez n=213 patients (15.5%) du groupe placebo (RR 0.76; IC à 95%, 0.62-0.93; p=0.008). Un décès d'origine cardiovasculaire a été rapporté chez n=147 patients (10.8%) du groupe éplérénone et chez n=185 patients (13.5%) du groupe placebo (RR 0.76; IC à 95%, 0.61-0.94; p=0.01).
• +Une hyperkaliémie (taux sérique de potassium >5.5 mmol/l) a été rapportée au cours de l'étude chez n=158 patients (11.8%) du groupe éplérénone et chez n=96 patients (7.2%) du groupe placebo (p<0.001). Une hypokali��mie, définie comme un taux sérique de potassium <4.0 mmol/l, est survenue plus rarement avec l'éplérénone qu'avec le placebo (38.9% avec l'éplérénone contre 48.4% avec le placebo, p<0.0001).
• +Pharmacocinétique
• +Absorption et distribution
• +La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69%. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont atteintes environ 2 heures après la prise orale d'éplérénone. L'absorption au niveau de la partie terminale de l'iléon et du côlon a lieu avec un retard de 3 à 4 heures. Les pics plasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnels à la dose dans l'intervalle de doses allant de 10 mg à 100 mg, et moins proportionnels aux doses supérieures à 100 mg. L'absorption n'est pas influencée par les aliments.
• +La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50% et a lieu essentiellement avec l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre oscille entre 43 et 90 l. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur les hématies.
• +Métabolisme et élimination
• +L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasma humain. La demi-vie d'élimination se situe entre 4 et 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 10 l/h. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours. Moins de 5% d'une dose d'éplérénone sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Après une dose orale unique d'éplérénone radiomarquée, environ 32% de la dose sont excrétés dans les fèces et environ 67% dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Age, sexe et race: La pharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différente entre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, des augmentations de la Cmax(22%) et de l'ASC (45%) ont été observées chez les personnes âgées par rapport aux volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). A l'état d'équilibre, la Cmax a été inférieure de 19% et l'ASC de 26% chez les sujets de race noire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patients présentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patients sous hémodialyse. Par rapport aux volontaires sains, l'ASC à l'état d'équilibre était augmentée de 38% et la Cmax de 24% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, et diminuées de 26% et 3% respectivement chez les patients sous hémodialyse. Aucune corrélation entre la clairance plasmatique de l'éplérénone et la clairance de la créatinine n'a été observée. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de volontaires sains. La Cmax à l'état d'équilibre était augmentée de 3.6% et l'ASC de 42% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance cardiaque: La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a été évaluée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classification II-IV de la NYHA). Par rapport aux volontaires sains d'âge, de poids et de sexe identiques, l'ASC à l'état d'équilibre était augmentée de 38% et la Cmax de 30% chez les patients insuffisants cardiaques. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population basée sur un sous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS a montré que la clairance de l'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque était similaire à celle de volontaires âgés sains.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité après doses multiples, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, une atrophie de la prostate a été observée à des niveaux d'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Les modifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquences fonctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Eplerenon Spirig HC 25 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Eplerenon Spirig HC 50 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Stand der Information
• -Januar 2014.
• +Présentation
• +Eplérénone Spirig HC 25 mg: emballages de 30 et 100 comprimés filmés. [B]
• +Eplérénone Spirig HC 50 mg: emballages de 30 et 100 comprimés filmés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2014.