• -Se référer au tableau 5, section « Remarques particulières », pour la teneur en sodium par dose.
• -La dose initiale recommandée chez les nourrissons (< 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administré sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.
• +La dose initiale recommandée chez les nourrissons (< 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administré sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Les augmentations de dose doivent être envisagées en fonction de la réponse à l'aide de critères cliniques et biochimiques, incluant, par exemple, une faible prise de poids (en particulier le tour de bras moyen), une augmentation des marqueurs biochimiques (par exemple, transaminases hépatiques, ferritine, protéine C-réactive et paramètres de coagulation), une organomégalie persistante ou s'aggravant, une fréquence accrue d'infections intercurrentes et une aggravation persistante d'autres symptômes (par exemple, gastro-intestinaux) :
• +- Une augmentation de la dose à 3 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sousoptimale après au moins 4 perfusions ;
• +- Une nouvelle augmentation de la dose jusqu'à 5 mg/kg doit être envisagée en cas de réponse clinique sousoptimale après au moins 4 perfusions supplémentaires.
• +D'autres ajustements de la dose, tels qu'une réduction de la dose ou une prolongation de l'intervalle d'administration, peuvent être effectués au cas par cas en fonction des objectifs thérapeutiques atteints et maintenus. Dans le cadre d’études cliniques, des doses de 1 à 5 mg/kg une fois par semaine ont été étudiées, un patient ayant reçu une dose plus élevée de 7,5 mg/kg une fois par semaine. Les doses supérieures à 7,5 mg/kg n'ont pas été étudiées.
• -La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas de déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines.
• +La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas de déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• -La sécurité et l’efficacité de KANUMA n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Voir section « Propriétés/Effets ».
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +La sécurité et l’efficacité de KANUMA n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir section « Propriétés/Effets »).
• -KANUMA est destiné uniquement à un usage intraveineux.
• +KANUMA est destiné uniquement à un usage intraveineux (i.v.).
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans le cadre du programme clinique de la sebelipase alfa, les patients ont été systématiquement testés pour la recherche d'anticorps anti-médicaments (antidrug antibodies - AAM) contre la sebelipase alfa afin de déterminer le potentiel d'immunogénicité de la sebelipase alfa. Les patients testés positifs pour les AAM ont également fait l'objet d'un dépistage de l'activité des anticorps inhibiteurs. La présence d'une activité inhibitrice a été démontrée dans les études cliniques à différents jalons temporels après l’instauration du traitement (inclusion) (voir rubrique « Effets indésirables »). Dans l'ensemble, cependant, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'association entre le développement d'AAM/NAb et les réactions d'hypersensibilité associées ou la réponse clinique sous-optimale.
• +Lors des études cliniques, 3 patients homozygotes pour une délétion affectant les deux allèles des gènesi lipase A, l'acide lysosomal [LIPA] et le cholestérol 25-hydroxylase, ont développé une activité d’anticorps inhibitrice associée à une réponse clinique sous-optimale. Ces patients ont reçu un traitement immunomodulateur seul ou en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe de moelle osseuse (BMT, bone marrow transplant), ce qui a amélioré la réponse clinique à la sebelipase alfa.
• -Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) (voir Tableau 5, section « Remarques particulières »).
• +Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 1,7 % de l'apport maximal quotidien en sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte. Il est dilué dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) (voir Tableau 5, section « Remarques particulières »).
• -Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte.
• +Il n’existe pas ou peu de données concernant l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte.
• -KANUMA n’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines.
• +KANUMA peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines. Des effets indésirables tels que des vertiges, pouvant altérer l'aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, ont été rapportés lors de l'utilisation de la sebelipase alfa (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les effets indésirables les plus graves observés chez 3 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, injection conjonctivale, dyspnée, rash généralisé avec démangeaisons, hyperhémie, œdème palpébral léger, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée et urticaire.
• +Les données décrites ci-dessous concernent l'exposition de 125 patients à la sebelipase alfa à des doses allant de 0,35 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 7,5 mg/kg une fois par semaine dans les études cliniques (voir rubrique « Pharmacodynamique »). La durée du traitement allait de 1 jour à 60,5 mois (5 ans).
• +Sur les 106 enfants et adultes inclus dans les études cliniques, 102 (96,2 %) ont reçu de la sebelipase alfa avec une durée médiane d'exposition de 33 mois (6,59 mois). La durée médiane d'exposition des 19 nourrissons inclus dans les études cliniques était de 35,5 mois (1 jour à 60 mois).
• +Les effets indésirables les plus graves observés chez 4 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, hyperémie conjonctivale, dyspnée, hyperhémie, œdème palpébral, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée, irritabilité, sensation de chaleur, prurit, urticaire, stridor, hypoxie, pâleur et diarrhée.
• -Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les nourrissons ayant reçu KANUMA dans des études cliniques à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg par semaine. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques à une dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
• -Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les nourrissonsa recevant KANUMA
• -Classe de système d’organes MedDRA Terme préférentiel MedDRA Fréquent Terme préférentiel MedDRA Très fréquent
• -Affections du système immunitaire Œdème palpébral
• -Affections psychiatriques Agitation (14 %), irritabilité (14 %)
• -Affections du système nerveux Hypotension
• -Affections cardiaques Tachycardie (29 %)
• -Affections vasculaires Hypertension Pâleur (14 %)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Détresse respiratoire, sibilances, toux, rhinite, congestion nasale, éternuement
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée, maladie de reflux gastro-œsophagien, efforts de vomissement Vomissement (21 %)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit, éruption maculopapuleuse Urticaire (29 %), rash (14 %), eczéma (29 %)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Frissons, hyperthermie, œdème Fièvre (29 %)
• -Investigations Augmentation de la température corporelle, saturation en oxygène diminuée, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la fréquence respiratoire
• -
• -a Âge au moment de la première dose : 1 à 6 mois
• -Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adultesd recevant KANUMA
• -Classe de système d’organes MedDRA Fréquencea Terme préférentiel MedDRA
• -Infections et infestations Fréquent Infection du tractus urinaire
• -Affections du système immunitaire Fréquent Réaction anaphylactique, œdème palpébral
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypercholestérolémie transitoire, hypertriglycéridémie transitoire
• -Affections psychiatriques Fréquent Anxiétéc, insomnie
• -Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses
• -Affections cardiaques Fréquent Tachycardie
• -Affections vasculaires Fréquent Hyperhémiee, hypotension
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Œdème laryngée, dyspnéeb, c,e,
• -Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhéeb, e, douleur abdominaleb, e, distension abdominale, nauséesb, e
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Urticaire, rashc, e (incluant éruption papuleuse et rash prurigineux), prurite, eczémae
• -Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Ménorragie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Frissons, gêne thoraciquec, e, œdème, fatigue, induration au point de perfusion, fièvre
• -Investigations Fréquent Augmentation de la température corporelleb, c
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent Réaction liée à la perfusionc
• -
• -a Fréquent = rapporté chez ³1 patient recevant KANUMA
• -b Rapporté à la même fréquence chez les patients recevant KANUMA ou le placebo ou plus fréquemment chez les patients recevant le placebo pendant la période en double insu de l’étude LAL-CL02
• -c Rapporté comme faisant partie d’un effet indésirable chez un seul patient recevant KANUMA dans l’étude LAL-CL02
• -d Âge au moment de la première dose : 4 à 58 ans
• -e Rapporté chez ³2 patients recevant KANUMA
• +Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les nourrissons ayant reçu KANUMA dans des études cliniques. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques.
• +Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes (CSO) et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les nourrissonsa (N = 19) recevant KANUMA
• +Classe de système d’organes MedDRA Terme préférentiel MedDRA Fréquencea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa Réaction anaphylactique Très fréquent
• +Affections oculaires Œdème palpébral Très fréquent
• +Affections cardiaques Tachycardieb Très fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Détresse respiratoire Très fréquent
• +Affections gastro-intestinales Vomissement, diarrhée Très fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rashb, éruption maculopapuleuse Très fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Pyrexie, hyperthermie Très fréquent
• +Investigations Présence d'anticorps spécifiques au médicament, augmentation de la température corporelle, saturation en oxygène diminuée, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la fréquence respiratoire Très fréquent
• +
• +a Peut inclure les éléments suivants : irritabilité, agitation, vomissement, urticaire, eczéma, prurit, pâleur et hypersensibilité aux médicaments.
• +b Survenu chez 3 nourrissons traités dans le cadre d'études cliniques. Basé sur le terme préférentiel « réaction anaphylactique » et l'utilisation des critères de Sampson pour identifier les signes et les symptômes de l'anaphylaxie.
• +Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adultesd (N = 106) recevant KANUMA
• +Classe de système d’organes MedDRA Terme préférentiel MedDRA Fréquencea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Très fréquent
• + Réaction anaphylactiquea Fréquent
• +Affections du système nerveux Sensations vertigineuses Très fréquent
• +Affections cardiaques Tachycardie Fréquent
• +Affections vasculaires Hyperhémie, hypotension Fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Douleur abdominale Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash (éruption papuleuse) Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue, pyrexie Très fréquent
• + Gêne thoracique, réaction au site de perfusionc Fréquent
• +Investigations Augmentation de la température corporelleb, c Fréquent
• +
• +a Survenu dans les études cliniques chez 2 patients traités. Basé sur le terme préférentiel « réaction anaphylactique » et l'application des critères de Sampson pour l'identification des signes et des symptômes de l'anaphylaxie.
• +b Peut inclure : frissons, eczéma, oedème laryngé, nausées, prurit, urticaire.
• +c Comprend : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et urticaire au site de perfusion.
• -Trois des 106 (3 %) patients traités par KANUMA, dont 1 des 14 (7 %) nourrissons et 2 des 92 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement.
• -Dans les études cliniques, 21 des 106 (20 %) patients traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64 %) nourrissons et 12 des 92 (13 %) enfants et adultes, ont présenté des signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité. Les signes et symptômes survenus chez au moins deux patients, comprenaient : douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
• +Cinq des 125 (4 %) patients traités par KANUMA, dont 3 des 19 (16 %) nourrissons et 2 des 106 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes sévères caractéristiques de l’anaphylaxie causés par la sebelipase alfa. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement.
• +Dans les études cliniques, 59 des 125 (47 %) patients traités par KANUMA, dont 13 des 19 (68 %) nourrissons et 46 des 106 (43 %) enfants et adultes, ont présenté au moins 1 réaction d’hypersensibilité (déterminée à l'aide d'un ensemble prédéfini de termes regroupés pour l'identification des réactions d'hypersensibilité possibles). Les signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité et qui sont survenus chez au moins deux patients, comprenaient entre autres : douleur abdominale, agitation, bronchospasme, frissons, diarrhée, œdème palpébral, eczéma, œdème facial, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, oedème labial, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
• -Des patients ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre la sebelipase alfa. D’après les données actuellement disponibles, le développement des AAM semble survenir plus fréquemment chez les nourrissons.
• -Dans l’étude LAL-CL03, 4 nourrissons évaluables sur 7 (57 %) ont développé des AAM pendant le traitement par KANUMA. Lors de la détection de la positivité initiale des AAM, 3 patients recevaient une dose de 1 mg/kg une fois par semaine et 1 patient, une dose de 3 mg/kg une fois par semaine. La plupart des patients concernés ont développé des AAM au cours des 2 premiers mois d’exposition. Les taux d’AAM ont diminué jusqu’à atteindre des niveaux indétectables pendant la suite du traitement chez 3 des 4 patients. Chez deux patients, une positivité a été retrouvée pour des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro. Dans une étude distincte chez des nourrissons, un des cinq patients évaluables a développé des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro.
• -Dans l’étude LAL-CL02, 5 des 35 enfants et adultes évaluables (14 %) ayant reçu KANUMA pendant la période en double insu de 20 semaines de l’étude ont développé des AAM. Tous les patients recevaient une dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Les patients concernés ont développé des AAM au cours des 3 premiers mois d’exposition. Les taux d’AAM ont diminué jusqu’à atteindre des niveaux indétectables pendant la suite du traitement chez tous les patients. Deux patients ont obtenu des résultats positifs à un seul moment. Aucun patient n’a développé d’anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique in vitro et un patient a développé des anticorps ayant inhibé la capture cellulaire de l’enzyme in vitro.
• -L’association entre le développement d’AAM dirigés contre la sebelipase alfa et les réductions de l’effet thérapeutique ou l’apparition d’effets indésirables n’a pas été déterminée.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Il existe un risque d'immunogénicité (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Des patients ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre la sebelipase alfa. Par rapport aux enfants et aux adultes, une incidence accrue de positivité des AAM a été observée chez les nourrissons (10/19 patients).
• +Sur les 125 patients atteints d'un déficit en LAL recrutés dans les études cliniques, 19/125 (15,0 %) ont testé positifs pour les anticorps antimédicament à un moment donné après l’instauration du traitement par la sebelipase alfa (9 enfants et adultes et 10 nourrissons). Chez les enfants et les adultes présentant un déficit en LAL, la positivité des AAM était transitoire, les taux d'AAM rapportés étant généralement faibles. Une positivité persistante pour les AAM a été observée chez les 10 nourrissons et des taux d'AAM élevés persistants ont été observés chez 3 des 10 nourrissons. Sur ces 19 patients, 11 (58 %) ont également présenté une activité anticorps inhibitrice (NAbs) à un moment donné après l’instauration du traitement.
• -Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL et de triglycérides et des taux faibles de HDL, associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.
• +Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides dans différentes populations de cellules, organes et systèmes d’organe, dont les hépatocytes et macrophages. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL (LDL, low density lipoprotein, lipoprotéines de basse densité) et de triglycérides et des taux faibles de HDL (HDL, high density lipoprotein, lipoprotéines de haute densité) associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.
• +La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
• +La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance.
• +Efficacité clinique
• +
• -L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur KANUMA et menée chez 9 patients atteints d’un déficit en LAL présentant un retard de croissance ou d’autres signes de progression rapide de la maladie avant l’âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. La tranche d’âge à l’entrée dans l’étude était de 1 à 6 mois. Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg. Une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine était autorisée.
• -L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement au-delà de l’âge de 12 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).
• -KANUMA administré à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg une fois par semaine a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de gain de poids au cours des premières semaines de traitement. De l’inclusion à la semaine 48, les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de -34,0 U/l et -44,5 U/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires pour le gain de poids, la lymphadénopathie et la sérum-albumine. De l’inclusion à la semaine 48, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 29,83 % et les taux moyens de sérum-albumine ont augmenté de 26,7 g/l à 38,7 g/l.
• -Un nourrisson a été traité par 5 mg/kg une fois par semaine dans l’étude LAL-CL03 ; aucun nouvel effet indésirable n’a été rapporté à cette dose. En l’absence de données cliniques suffisantes, cette dose n’est pas recommandée.
• +Étude LAL-CL03
• +L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur KANUMA chez 9 patients de moins de 24 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL et des troubles de la croissance ayant débuté avant l'âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. L’âge médian à l’entrée dans l’étude était de 3 mois (fourchette de 1 à 6 mois). La durée médiane d’exposition à la sebelipase alfa était de 55,5 mois par patient (fourchette de 1 jour à 60 mois). Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine chez 6 patients a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg. Deux de ces 6 patients ont ensuite reçu une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude.
• +L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement jusqu’à l’âge de 48 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).
• +Le traitement par KANUMA a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) (ce qui indique une régression des lésions hépatiques) et de gain de poids ; les améliorations ont été constatées dès les premières semaines de traitement et se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude. De l’inclusion à la semaine 240 (mois 60), les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de -43,5 U/l et -45,25 U/l. De l’inclusion à la semaine 240, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 43,17 % et les taux moyens sérum albumine ont augmenté de 26,9 g/l à 31,98 g/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires pour le gain de poids, la lymphadénopathie et la sérum-albumine.
• +Étude LAL-CL08
• +L'étude LAL-CL08 était une étude clinique multicentrique ouverte portant sur la sebelipase alfa chez 10 nourrissons âgés de ≤ 8 mois avec un diagnostic confirmé de déficit en LAL rapidement progressif nécessitant une intervention urgente, spécifiquement un abdomen sévèrement distendu et une hépatomégalie, un retard de croissance, une coagulopathie, une anémie sévère et/ou un frère ou une sœur présentant une évolution rapidement progressive du déficit en LAL.
• +L'âge médian des patients participant à l'étude au moment de leur première perfusion de sebelipase alfa était de 3 mois (fourchette de 0,5 à 4 mois). Huit (80 %) des patients ont terminé l'étude. La durée médiane de l'exposition était de 34 mois (fourchette de 1 à 37 mois). Deux (20 %) des patients ont été comptabilisés comme abandons précoces pour décès. Les 10 patients ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg une fois par semaine. Les 9 patients qui ont survécu au-delà de la semaine 4 ont tous reçu une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine et 7 de ces patients ont ensuite reçu une augmentation de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, ce qui était autorisé par le protocole de l'étude. Un patient a reçu une nouvelle augmentation de la dose à 7,5 mg/kg une fois par semaine. Deux patients ont ensuite vu leur dose réduite après des transplantations réussies ; l'un a reçu une greffe de moelle osseuse et l'autre une GCSH. Les pourcentages (intervalles de confiance à 95 % [IC]) de patients survivant à 12, 18, 24 et 36 mois étaient respectivement de 90 % (55,5 % ; 99,7 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %), 80 % (44,4 % ; 97,5 %) et 75 % (34,9 % ; 96,8 %). Deux patients étaient âgés de moins de 36 mois au moment de la fin de l'étude et ont donc été exclus de l'analyse de survie à 36 mois. Des diminutions de l'AST, de la gammaglutamyltransférase (GGT) et de la bilirubine totale, ainsi que des augmentations de la sérumalbumine ont été observées dans l'ensemble de la population étudiée, avec des changements médians entre les valeurs de référence et le dernier examen de -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l et 33,33 g/l, respectivement.
• +La taille et le poids corporel ont progressivement augmenté. Les changements médians par rapport aux valeurs de référence des Z scores pour les percentiles du poids par rapport à la taille (WFH) jusqu'à la semaine 4 incluse étaient des diminutions. À partir de la semaine 24, des améliorations constantes ont été constatées. A la semaine 144, la variation médiane (fourchette) par rapport à l’inclusion des Z scores WFH était de 3,07 (-1,0 ; 5,3).
• -L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d’âge au moment de la randomisation était de 4-58 ans (71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
• +Étude LAL-CL02
• +L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. L’âge moyen au moment de la randomisation était de 16,5 ans, fourchette de 4 à 58 ans (36 % avaient moins de 12 ans et 71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDLcholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
• -Soixante-cinq patients sur 66 sont entrés dans la période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez quatre (4) des 65 patients inclus dans la période en ouvert.
• +Les patients qui avaient participé à l’étude LAL-CL02 pouvaient poursuivre le traitement dans une période d'étude sans insu. Soixantesix patients sont entrés dans la première période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez douze (12) des 66 patients inclus dans la période en ouvert.
• -Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 104 semaines.
• +Les améliorations des taux d'ALT et des paramètres lipidiques (cholestérol LDL et cholestérol HDL) ont été maintenues jusqu'à 256 semaines (5 ans) pendant la période de prolongement du traitement sans insu. La durée totale médiane du traitement était de 42,5 mois.
• +Étude LAL-CL01/LAL-CL04
• +Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 104 semaines. Après 4 semaines de traitement (0,35 mg/kg une fois par semaine, 1 mg/kg une fois par semaine ou 3 mg/kg une fois par semaine), huit des neuf patients sont passés de l'étude LAL CL01 à l’étude LAL-CL04 (1 mg/kg une fois tous les quinze jours ou 3 mg/kg une fois tous les quinze jours), 5 patients recevant une dose de 1 mg/kg une fois tous les quinze jours et 3 patients une dose de 3 mg/kg une fois tous les quinze jours. Les augmentations des transaminases sériques et du cholestérol LDL et les diminutions du cholestérol HDL ont été observées pendant la période où les patients n'ont pas reçu de traitement par la sebelipase alfa.
• +Étude LAL-CL06
• +L'étude LAL-CL06 était une étude clinique multicentrique, ouverte, menée chez 31 enfants et adultes présentant un déficit en LAL. L'étude a été conçue pour les patients éventuellement exclus des études cliniques antérieures en raison de leur âge, de la progression de la maladie, d'un traitement antérieur par greffe de cellules souches hématopoïétiques ou hépatiques, de manifestations moins fréquentes de la maladie ou de caractéristiques de la maladie empêchant la participation à une étude contrôlée par placebo. Au moins 4 patients de l'étude devaient être âgés de 2 à 4 ans. L'étude comprenait une période de sélection allant jusqu'à 45 jours, une période de traitement allant jusqu'à 96 semaines et une période de traitement prolongé allant jusqu'à 48 semaines (pour un total allant jusqu'à 144 semaines de traitement). La durée médiane d'exposition à la sebelipase alfa était de 33 mois (fourchette de 14 à 33,5 mois).
• +Sur les 31 patients, 28 ont terminé la période de traitement de 96 semaines (1 patient a interrompu le traitement à la semaine 61 en retirant son consentement à participer à l'étude, 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 64 en raison d'une grossesse et 1 patient a interrompu le traitement à la semaine 76 en raison du passage à un traitement commercial). Sur les 28 patients qui ont terminé la période de traitement de 96 semaines, 25 ont continué à recevoir un traitement par la sebelipase alfa dans le cadre de la période de traitement prolongée. Les 31 patients ont reçu de la sebelipase alfa à une dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Sur ces 31 patients, 13 ont reçu des augmentations de dose dans les limites autorisées par le protocole de l'étude. Chez 11 de ces 13 patients, la dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les 2 semaines a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et 4 de ces patients ont eu une augmentation supplémentaire de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine.
• +Les transaminases sériques (ALT/AST) étaient élevées chez environ 75 % des patients à l’inclusion et environ la moitié des patients présentaient des taux > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale). Des diminutions de l'ALT et de l'AST ont été observées jusqu'à la semaine 4 et se sont poursuivies tout au long du traitement à long terme par la sebelipase alfa, avec des changements moyens par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 de -40,3 U/l (-32,0%) et -42,2 U/l (34,2%), respectivement.
• +Des augmentations passagères du cholestérol total, du cholestérol non-HDL et du cholestérol LDL ont été notées peu après l’instauration du traitement (semaine 4) ; par la suite, les taux ont diminué en dessous des valeurs de référence jusqu'à l'examen suivant à la semaine 8. Cette observation est cohérente avec la mobilisation des substrats lipidiques accumulés dans les tissus affectés et a été observée lors de précédentes études cliniques portant sur la sebelipase alfa. La poursuite du traitement à long terme par la sebelipase alfa a entraîné une amélioration du profil lipidique sérique avec des modifications moyennes du LDL-cholestérol, des triglycérides et du non-HDL-cholestérol de -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl et -63,7 mg/dl, respectivement, par rapport aux valeurs de référence jusqu’à la semaine 144 et des modifications moyennes en pourcentage de -31,2 %, -19,1 % et -30,3 %, respectivement. Une augmentation du taux de cholestérol HDL a été observée, avec une augmentation moyenne de 10,2 mg/dl par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 144 et une augmentation moyenne en pourcentage de 39,7 %.
• +Données de biopsies hépatiques dans la population pédiatrique et adulte
• +La biopsie hépatique est la procédure standard acceptée pour l'étude histologique de l'activité de la maladie hépatique et de la fibrose hépatique, bien qu'elle ait des limites telles que la variabilité des échantillons, les complications possibles de la procédure invasive et l'évaluation subjective.
• +Les biopsies hépatiques de 59 patients inclus dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 ont été évaluées par un anatomopathologiste indépendant dans un laboratoire central. Cet anatomopathologiste était dans l’ignorance du moment de l'examen et del'affectation du traitement. Toutes les biopsies ont été évaluées de manière semiquantitative pour les caractéristiques histologiques telles que le score de fibrose d'Ishak, l'inflammation de la veine porte, l'inflammation du lobe hépatique, la stéatose macrovésiculaire et la stéatose microvésiculaire. La morphométrie assistée par ordinateur a été utilisée pour quantifier le pourcentage de stéatose ainsi que les cellules fibrinogènes, le collagène et les macrophages.
• +Les biopsies hépatiques étaient évaluables pour le score de fibrose d'Ishak chez 59 patients à l’instauration du traitement et chez 38 patients au mois 12 (c'est-à-dire après 12 mois d'exposition à la sebelipase alfa). Les scores d'Ishak à l’inclusion et au mois 12 étaient disponibles pour 36 patients.
• +À l’inclusion, 3 des 59 patients (5 %) avaient un score d'Ishak de 0 (absence de fibrose) et 15 patients (25 %) avaient un score d'Ishak de 6, indiquant une cirrhose du foie établie ou avancée. Les scores d'Ishak se sont améliorés au mois 12, lorsque 9 des 38 patients (24 %) avaient un score d'Ishak de 0 et 7 patients (18 %) un score d'Ishak de 6. Dans l'ensemble, 31 des 36 patients (86,1 %) ont présenté une amélioration des scores d'Ishak ou aucune autre détérioration au mois 12. Dix patients (28 %) ont présenté une diminution des scores d'Ishak de ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale au mois 12, y compris des changements du stade 2 au stade 0, du stade 3 au stade 1 et 0, du stade 5 au stade 0 (diminution de > 3 points), et du stade 6 au stade 4 et 3. Globalement, ces 10 patients présentant une diminution du score du stade Ishak de ≥ 2 points ont également montré des améliorations significatives dans d'autres tests liés à l'étude, comme une diminution de l'ALT, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL et du cholestérol non-HDL sur la même période.
• +Sur la base des critères d'éligibilité, on s'attendait à ce que les patients de l'étude LAL CL06 présentent généralement une cirrhose plus marquée et une maladie plus difficile à traiter que les patients de l'étude LAL CL02, car leur maladie hépatique était plus avancée à l’instauration du traitement. Les résultats de la biopsie hépatique dans les études LAL-CL02 et LAL CL06 étaient cohérents entre eux. À l’inclusion, la majorité des patients des deux études présentaient une stéatose microvésiculaire (57 sur 59, 97 %), dont 45 sur 59 (76 %) avec un score de 4 (échelle 0-4, où la sévérité est définie comme 4 et correspond à une lésion/substitution hépatocytaire de plus de 66 %), comme prévu compte tenu de la maladie sous-jacente. Au mois 12, le pourcentage de patients présentant une stéatose microvésiculaire sévère a diminué et 17 des 38 patients (45 %) présentaient encore une lésion/substitution hépatocytaire de > 66 % (score 4).
• -Cinquante-six des 84 patients (67 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03) se situaient dans les tranches d’âges pédiatriques et des adolescents (de 1 mois jusqu’à 18 ans).
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un déficit en LAL (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Quatre-vingt-huit des 125 patients (70 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques appartenaient aux tranches d’âges pédiatriques et adolescentes (de 1 mois jusqu’à 18 ans), lors de l'administration de la première dose. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques « Effets indésirables » et « Propriétés pharmacodynamiques ».
• -Absorption
• -TEXTE
• -Distribution
• -TEXTE
• -La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 65 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines dans l’étude LAL-CL02. Vingt-quatre patients étaient âgés de 4 à 11 ans, 23 de 12 à 17 ans et 18 de 18 ans et plus (tableau 4). D’après une analyse non compartimentale de données concernant des adultes (LAL-CL01/LAL-CL-04), la pharmacocinétique de la sebelipase alfa semble non linéaire, avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition observée entre les doses de 1 et 3 mg/kg. Aucune accumulation n’a été observée à 1 mg/kg (une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines) ou à 3 mg/kg une fois par semaine.
• -Tableau 4 : Paramètres moyens de la pharmacocinétique de population
• -Paramètre pharmacocinétique Étude LAL-CL02 — Enfants et adultes 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines
• -4-11 ans n=24 12-17 ans n=23 ≥ 18 ans n=18
• -Semaine 0 Semaine 22* Semaine 0 Semaine 22* Semaine 0 Semaine 22*
• -AUCss (ng∙h/ml) 1133,8 941,6 1436,4 1453,6 1989,3 1861,0
• -Cmax (ng/ml) 571,7 489,6 736,4 783,6 1076,9 957,0
• -Tmax (h) 1,2 1,3 1,2 1,1 1,4 1,3
• -CL (l/h) 28,8 31,1 35,1 37,4 36,4 38,2
• -Vc (l) 3,3 3,6 5,0 5,4 5,5 5,3
• -T1/2 (h) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
• -
• -* Pour les patients sous placebo, la semaine 22 a été ramenée à la semaine 0, c’est-à-dire la première semaine de traitement actif. ASCss = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à l’équilibre Cmax = concentration maximale Tmax = temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale CL = clairance Vc = volume central de distribution T1/2 = demi-vie
• -
• -·Nourrissons (âgés de < 6 mois)
• -Dans l’étude LAL-CL03, la sebelipase alfa a été éliminée de la circulation systémique avec une T1/2 médiane de 0,1 h (extrêmes : 0,1-0,2) à la dose de 3 mg/kg une fois par semaine (n=4). La différence en termes d’exposition à la sebelipase alfa entre les groupes recevant 0,35 mg/kg et 3 mg/kg une fois par semaine était plus que proportionnelle à la dose, une augmentation de la dose d’un facteur 8,6 entraînant une augmentation de l’exposition d’un facteur 9,6 pour l’ASC et d’un facteur 10,0 pour la Cmax.
• -·Linéarité/non-linéarité
• -D’après ces données, la pharmacocinétique de la sebelipase alfa semble non linéaire, avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition observée entre les doses de 1 et 3 mg/kg.
• -·Populations spéciales
• -Pendant l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, l’âge, le poids corporel et le sexe n’ont pas exercé d’influence significative sur la CL et le Vc de la sebelipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à 4 ans ni chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• -Il n’existe que des données limitées sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non caucasiens.
• +La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 102 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines dans 4 études cliniques (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06) (tableau 4).
• +Les paramètres de pharmacocinétique et d'exposition de la sebelipase alfa prévus par les études cliniques sont répertoriés par groupe d'âge dans le tableau 4.
• +Tableau 4 : Moyenne (ET) des paramètres de pharmacocinétique et d'exposition prévus après administration répétée de 1 mg/kg de sebelipase alfa chez des patients présentant un déficit en LAL, en fonction du groupe d'âge.
• +Paramètre Âge < 4 ans (N = 5) Âge 4 à < 12 ans (N = 32) Âge 12 à < 18 ans (N = 34) ≥ 18 ans (N = 31)
• +CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8)
• +Q (l/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594)
• +Vc (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43)
• +Vss (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8.13 (2,01) 10,1 (5,43)
• +t½β (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05)
• +AUCss (ng × h/ml) 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793)
• +Cmax,ss (ng/ml) 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367)
• +
• +Note : Les estimations sont dérivées des données des études cliniques LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 et LAL-CL06.
• +AUCss = aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps à l'état d'équilibre ; CL = clairance ; Cmax,ss = concentration sérique maximale dans les conditions d'équilibre ; PK = pharmacocinétique ; Q = clairance périphérique ; t½β = demi-vie d'élimination terminale ; Vc = volume central de distribution ; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre.
• +Linéarité/non-linéarité
• +En raison des données limitées pour des expositions plus élevées, aucune conclusion ne peut être tirée concernant la linéarité de la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Aucune accumulation de la substance active n'est observée après l'administration de 1 mg/kg ou de 3 mg/kg une fois tous les quinze jours, bien que les observations sur l'accumulation de la substance active après 3 mg/kg une fois tous les quinze jours soient limitées à un nombre restreint de patients. Une accumulation après une administration hebdomadaire unique n'est pas prévue en raison de la clairance rapide de la substance active.
• -Dans l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, il a été constaté que ni l’âge, ni le poids corporel, ni le sexe n’ont un effet significatif sur la CL et la Vc de la sébélipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à 4 ans et chez les patients de plus de 65 ans.
• -Les informations sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non européens sont limitées.
• +Dans l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, il a été constaté que l’âge, le sexe et la maturité des enzymes n’ont aucun effet significatif sur la CL (clairance de la substance active) et le Vc (volume central de distribution) de la sébélipase alfa. Le poids corporel et la surface corporelle sont des covariables significatives de la CL. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés d'au moins 65 ans.
• -Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*
• -Intervalle de poids (kg) Volume total de perfusion (ml) Teneur en Na (mg)
• -1-10 10 35
• -11-24 25 87
• -25-49 50 174
• -50-99 100 348
• -100-120 250 873
• +Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés*
• +Intervalle de poids (kg) Dose de 1 mg/kg Dose de 3 mg/kg** Dose de 5 mg/kg***
• +Volume total de perfusion (ml) Volume total de perfusion (ml) Volume total de perfusion (ml)
• +1-10 10 25 50
• +11-24 25 50 150
• +25-49 50 100 250
• +50-99 100 250 500
• +100-120 250 500 600
• +** Pour les patients quiobtiennent pas une réponse clinique optimale avec une dose de 1 mg/kg.
• +*** Pour les patients présentant un déficit en LAL se manifestant au cours des 6 premiers mois de la vie et n'atteignant pas une réponse clinique optimale avec une dose de 3 mg/kg.
• -Novembre 2020
• +Juillet 2021