• -Principe actif :
• -Sebelipase alfa est produite dans le blanc d’œuf issu de Gallus transgéniques par la technologie de l’ADN recombinant (rADN).
• -Excipients :
• -Citrate de sodium
• +Principes actifs
• +La sebelipase alfa est produite dans le blanc d’œuf issu de poulets transgéniques de l’espèce Gallus par la technologie de l’ADN recombinant (rADN).
• +Excipients
• +Citrate trisodique dihydraté (33 mg de sodium par flacon)
• -Solution d’albumine humaine
• +Solution d’albumine sérique humaine
• -Excipient à effet notoire :
• -Chaque flacon contient 33 mg de sodium.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
• -Solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée.
• -Chaque ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa*. Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de sebelipase alfa.
• -Indications / possibilités d’emploi
• +Se référer au tableau 5, section « Remarques particulières », pour la teneur en sodium par dose.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie / Mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir section « mises en garde spéciales et précautions ». Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir section « mises en garde spéciales et précautions ».).
• +Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir section « Mises en garde et précautions ». Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir section « Mises en garde et précautions »).
• -La dose initiale recommandée chez les nourrissons (âgés de < 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.
• +La dose initiale recommandée chez les nourrissons (< 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administré sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.
• -La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas un déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines.
• -·Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance rénale ou hépatique
• -Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa. Voir section « Pharmacocinétique ».
• -Population pédiatrique
• +La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas de déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa. Voir section « Pharmacocinétique ».
• +Enfants et adolescents
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +La sécurité et l’efficacité de KANUMA n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Voir section « Propriétés/Effets ».
• -Population âgée (≥ 65 ans)
• -La sécurité et l’efficacité de KANUMA chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été évaluées et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Voir section « Mécanisme d’action / Pharmacodynamique ».
• -·Mode d’administration
• +Mode d’administration
• -Le volume total à perfuser doit être administré en environ 2 heures. Une perfusion en 1 heure peut être envisagée après vérification de la tolérance du produit. La durée de perfusion peut être allongée en cas d’augmentation de dose.
• -KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir section « Remarques concernant la manipulation »).
• -Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la
• -section « Remarques concernant la manipulation ».
• +Le volume total à perfuser doit être administré en 2 heures environ. Une perfusion en 1 heure peut être envisagée après confirmation d’une tolérance correspondante du médicament. La durée de perfusion peut être prolongée en cas d’augmentation de dose.
• +KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir « Remarques concernant la manipulation » dans la section « Remarques particulières »).
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la section « Remarques concernant la manipulation » dans la section « Remarques particulières ».
• -Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif en cas d’échec des tentatives de réintroduction du médicament, aux Å“ufs ou à l’un des excipients mentionnés dans la section « composition » (voir section « Mises en garde spéciales et précautions »).
• +Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif en cas d’échec des tentatives de réintroduction du médicament, aux Å“ufs ou à l’un des excipients mentionnés dans la section « Composition » (voir section « Mises en garde et précautions »).
• -Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par la sebelipase alfa (voir rubrique « effets indésirables »). Par conséquent, un soutien médical approprié doit être immédiatement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de survenue de réactions sévères, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion de sebelipase alfa et d’instaurer un traitement médical adapté. Les risques et bénéfices de la reprise de l’administration de la sebelipase alfa suite à une réaction sévère doivent être pris en considération.
• -Après la première perfusion de sebelipase alfa, ainsi que la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pendant 1 heure afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes d’anaphylaxie ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
• -La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. En ce qui concerne les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent, qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter des réactions ultérieures dans le cas où un traitement symptomatique a été nécessaire.
• +Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par la sebelipase alfa (voir rubrique « Effets indésirables »). Par conséquent, un soutien médical approprié doit être immédiatement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de réactions sévères, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion de sebelipase alfa et d’instaurer un traitement médical adapté. Les risques et bénéfices d’une reprise de l’administration de la sebelipase alfa après une réaction sévère doivent être soupesés.
• +Après la première perfusion de sebelipase alfa, ainsi qu’après la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent être observés pendant 1 heure afin de détecter d’éventuels signes ou symptômes d’anaphylaxie ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
• +La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. Chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Lorsqu’un traitement symptomatique avait été nécessaire, un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter d’autres réactions.
• -Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux Å“ufs ont été exclus des études cliniques (voir section « contre-indications »).
• +Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux Å“ufs ont été exclus des études cliniques (voir section « Contre-indications »).
• -Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et il est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion (voir section « Remarques concernant la manipulation »).
• -A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
• +Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) (voir Tableau 5, section « Remarques particulières »).
• +Cette quantité doit être prise en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Parce qu’il s’agit d’une protéine humaine recombinante, il est peu probable que la sebelipase alfa entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.
• -Grossesse, allaitement
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La sebelipase alfa étant une protéine humaine recombinante, il est peu probable qu’elle entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.
• +Grossesse, Allaitement
• -Les expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction et le développement embryofÅ“tal et /ou péri/post-natal (voir « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• +Les expérimentations animales n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction et le développement embryofÅ“tal et/ou péri/post-natal (voir « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• -Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir section « Données précliniques »).
• +Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir section « Données précliniques »).
• -KANUMA n’a aucune influence(ou une influence négligeable) sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines.
• +KANUMA n’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à conduire des véhicules ou l’utilisation de machines.
• -Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Classe de système d’organes MedDRA Bevorzugter MedDRA-Begriff Häufig Bevorzugter MedDRA-Begriff Sehr häufig
• -Affections du système immunitaire Å’dème palpébral
• -Affections psychiatriques Agitation (14%), irritabilité (14%)
• -Affections du système nerveux Hypotonie
• -Affections cardiaques Tachycardie (29%)
• -Affections vasculaires Hypertension Pâleur (14%)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Détresse respiratoire, sibilances, toux, rhinite, congestion nasale, éternuement
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée, maladie de reflux gastro-Å“sophagien, efforts de vomissement Vomissement (21%)
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit, éruption maculopapuleuse Urticaire (29%), rash (14%), eczéma (29%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Frissons, hyperthermie, Å“dème Fièvre (29%)
• -Investigations Augmentation de la température corporelle, saturation en oxygène diminuée, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la fréquence respiratoire
• +Classe de système d’organes MedDRA Terme préférentiel MedDRA Fréquent Terme préférentiel MedDRA Très fréquent
• +Affections du système immunitaire Å’dème palpébral
• +Affections psychiatriques Agitation (14 %), irritabilité (14 %)
• +Affections du système nerveux Hypotension
• +Affections cardiaques Tachycardie (29 %)
• +Affections vasculaires Hypertension Pâleur (14 %)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Détresse respiratoire, sibilances, toux, rhinite, congestion nasale, éternuement
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée, maladie de reflux gastro-Å“sophagien, efforts de vomissement Vomissement (21 %)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit, éruption maculopapuleuse Urticaire (29 %), rash (14 %), eczéma (29 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Frissons, hyperthermie, Å“dème Fièvre (29 %)
• +Investigations Augmentation de la température corporelle, saturation en oxygène diminuée, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la fréquence respiratoire
• -Classe de système d’organes MedDRA Häufigkeita Bevorzugter MedDRA-Begriff
• +Classe de système d’organes MedDRA Fréquencea Terme préférentiel MedDRA
• -Affections du système nerveux Fréquent Sensation vertigineuse
• +Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Å’dème laryngée, dyspnéeb,c,e,
• -Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhéeb,e, douleur abdominaleb,e, distension abdominale, nauséesb, e
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Urticaire, rashc,e (incluant éruption papuleuse et rash prurigineux), prurite, eczémae
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Å’dème laryngée, dyspnéeb, c,e,
• +Affections gastro-intestinales Fréquent Diarrhéeb, e, douleur abdominaleb, e, distension abdominale, nauséesb, e
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Urticaire, rashc, e (incluant éruption papuleuse et rash prurigineux), prurite, eczémae
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Frissons, gêne thoraciquec,e, Å“dème, fatigue, induration au point de perfusion, fièvre
• -Investigations Fréquent Augmentation de la température corporelleb,c
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Frissons, gêne thoraciquec, e, Å“dème, fatigue, induration au point de perfusion, fièvre
• +Investigations Fréquent Augmentation de la température corporelleb, c
• -a Fréquent = rapporté chez ³ 1 patient recevant KANUMA
• +a Fréquent = rapporté chez ³1 patient recevant KANUMA
• -e Rapporté chez ³ 2 patients recevant KANUMA
• +e Rapporté chez ³2 patients recevant KANUMA
• -Dans les études cliniques, 21 des 106 (20 %) patients traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64 %) nourrissons et 12 des 92 (13 %) enfants et adultes, ont présenté des signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité. Les signes et symptômes survenus chez au moins deux patients, comprenaient : douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, Å“dème laryngé, nausées, Å“dème, pâleur, prurit, fièvre/ température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
• +Dans les études cliniques, 21 des 106 (20 %) patients traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64 %) nourrissons et 12 des 92 (13 %) enfants et adultes, ont présenté des signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité. Les signes et symptômes survenus chez au moins deux patients, comprenaient : douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, Å“dème laryngé, nausées, Å“dème, pâleur, prurit, fièvre/température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
• -En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à 4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir section « Pharmacocinétique ».
• +En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à 4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir section « Pharmacocinétique ».
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir section « Mises en garde spéciales et précautions »et section « Effets indésirables »
• -Propriétés / Effets
• -Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes; Code ATC : A16AB14
• -·Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir section « Mises en garde et précautions » et section « Effets indésirables ».
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +A16AB14.
• +Mécanisme d’action
• -Mécanisme d’action
• -La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
• -La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance.
• -·Efficacité clinique
• +Pharmacodynamique
• -Un nourrisson a été traité par 5 mg/kg une fois par semaine dans l’étude LAL-CL03 ; aucun nouvel effet indésirable n’a été rapporté à cette dose. En l’absence de données cliniques suffisantes, cette dose n’est pas recommandée.
• +Un nourrisson a été traité par 5 mg/kg une fois par semaine dans l’étude LAL-CL03 ; aucun nouvel effet indésirable n’a été rapporté à cette dose. En l’absence de données cliniques suffisantes, cette dose n’est pas recommandée.
• -L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d’âge au moment de la randomisation était de 4-58 ans (71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ³ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
• +L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d’âge au moment de la randomisation était de 4-58 ans (71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
• -Tableau 3: Critères de jugement principal et secondaires de l’étude LAL-CL02
• +Tableau 3 : Critères de jugement principal et secondaires de l’étude LAL-CL02
• -Critère de jugement principal
• -Normalisation de l’ALATa 31 % 7 % 0,0271
• -Critères de jugement secondaires
• -LDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -28 % -6 % < 0,0001
• -non-HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -28 % -7 % < 0,0001
• -Normalisation de l’ASATb 42 % 3 % 0,0003
• -Triglycérides, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -25 % -11 % 0,0375
• -HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude 20 % -0,3 % < 0,0001
• -Contenu hépatique en graissec, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -32 % -4 % < 0,0001
• +Critère de jugement principal
• +Normalisation de l’ALATa 31 % 7 % 0,027 1
• +Critères de jugement secondaires
• +LDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -28 % -6 % < 0,000 1
• +non-HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -28 % -7 % < 0,000 1
• +Normalisation de l’ASATb 42 % 3 % 0,000 3
• +Triglycérides, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -25 % -11 % 0,037 5
• +HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude 20 % -0,3 % < 0,000 1
• +Contenu hépatique en graissec, % de variation moyenne par rapport au début de l’étude -32 % -4 % < 0,000 1
• -b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour KANUMA ; n=29 pour le placebo).
• -c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour KANUMA ; n=25 pour le placebo).
• +b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour KANUMA ; n=29 pour le placebo).
• +c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour KANUMA ; n=25 pour le placebo).
• -Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique (réduction minimale ³ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
• +Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique (réduction minimale ≥ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
• -Soixante-cinq patients sur 66 sont entrés dans la période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDLcholestérol et de HDLcholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez quatre (4) des 65 patients inclus dans la période en ouvert .
• -Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDLcholestérol et de HDLcholestérol.
• +Soixante-cinq patients sur 66 sont entrés dans la période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez quatre (4) des 65 patients inclus dans la période en ouvert.
• +Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol.
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un déficit en LAL (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un déficit en LAL (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• -·Enfants et adultes
• +Absorption
• +TEXTE
• +Distribution
• +TEXTE
• +Métabolisme
• -Tableau 4: Paramètres moyens de la pharmacocinétique de population
• -Paramètre pharmacocinétique Étude LAL-CL02 – Enfants et adultes 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines
• +Tableau 4 : Paramètres moyens de la pharmacocinétique de population
• +Paramètre pharmacocinétique Étude LAL-CL02 — Enfants et adultes 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines
• -·Elimination
• +Élimination
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, il a été constaté que ni l’âge, ni le poids corporel, ni le sexe n’ont un effet significatif sur la CL et la Vc de la sébélipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à 4 ans et chez les patients de plus de 65 ans.
• +Les informations sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non européens sont limitées.
• +
• -·Incompatibilités
• +Incompatibilités
• -·Stabilité
• +Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’étiquette et la boîte.
• -·Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’étiquette et la boîte.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -·Remarques concernant la manipulation
• +Remarques concernant la manipulation
• -a.Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.
• +a. Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.
• -c.Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du produit, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon sans compromettre l’utilisation du produit.
• -d.Ne pas utiliser si la solution est trouble ou présente des particules étrangères.
• +c. Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du produit, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon sans compromettre l’utilisation du produit.
• +d. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou présente des particules étrangères.
• -Tableau 5: Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*
• -Intervalle de poids (kg) Volume total de perfusion (ml)
• -1-10 10
• -11-24 25
• -25-49 50
• -50-99 100
• -100-120 250
• +Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*
• +Intervalle de poids (kg) Volume total de perfusion (ml) Teneur en Na (mg)
• +1-10 10 35
• +11-24 25 87
• +25-49 50 174
• +50-99 100 348
• +100-120 250 873
• -66160 (Swissmedic)
• +66 160 (Swissmedic)
• -KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion: 1 flacon de 10 ml [B]
• +KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion : 1 flacon de 10 ml [B]
• -Schweiz
• +Suisse
• -Juillet 2016
• +Novembre 2020