• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• -Hilfsstoffe:
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitolum.
• -Hartkapseln: Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).
• -Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 186,3 mg Isavuconazoniumsulfat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -CRESEMBA ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen Patienten angezeigt:
• -·Invasive Aspergillose.
• -Isavuconazol wurde überwiegend bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose sowie bei Befall der Nasennebenhöhlen untersucht. Für einen Befall tiefer Gewebe bzw. für eine disseminierte Aspergillose liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.
• -Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -·Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.
• -Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.
• -Dosierung/Anwendung
• -Initialdosis
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).
• -Erhaltungsdosis
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.
• -Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Art der Anwendung
• -Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98 % (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -CRESEMBA darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:
• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0,2-1,2 μm verwendet werden.
• -Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Hartkapseln
• -Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Zu älteren Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von CRESEMBA.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Information zu anderen Pilzinfektionen als jenen, für deren Therapie CRESEMBA zugelassen ist
• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten.
• -Infusionsreaktionen
• -Ãœber Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Ãœbelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.
• -Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sollen nur mit Vorsicht mit Isavuconazol behandelt werden, da es aufgrund der bis zu 2-fach erhöhten Plasmakonzentrationen häufiger zum Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen kann.
• -Erhöhung der Transaminasen unter Anwendung von Isavuconazol
• -In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1,2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• -Die Leberenzyme sollten unter Behandlung mit Isavuconazol überwacht werden.
• -Verkürzung des QT-Intervalls
• -CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwere Hautreaktionen
• -Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.
• -Pankreatitis
• -Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol in den klinischen Studien bisher keine entsprechenden Fälle beobachtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.
• -In den klinischen Studien wurde bei 39% der Patienten ein Anstieg der Amylase und bei 14% ein Anstieg der Lipase gegenüber Baseline registriert. Nicht in allen Fällen waren diese Laborveränderungen klinisch relevant.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit starken bis mässig starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich), Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten sowie mit Efavirenz, Nafcillin oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Indinavir zusammen mit CRESEMBA ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Plasmakonzentrationen in Gegenwart von CRESEMBA zu einem Wirkungsverlust (und damit zur Begünstigung der Entwicklung von Resistenzen) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Proteaseinhibitoren zusammen mit Isavuconazol ist Vorsicht geboten.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• -Unsicherheiten der Datenlage bei Infektionen durch Mucorales-Species
• -Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.
• -Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien bei Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• -Interaktionen
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -In vitro-Daten
• -Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
• -Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.
• -Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• -Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol
• -CYP3A4/A5-Inhibitoren
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A4/A5-Induktoren
• -Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z. B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut sowie mit Efavirenz, Nafcillin, hoch dosiertem Ritonavir oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• -Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.
• -Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.
• -Interaktionstabelle
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf die Arzneimittel-konzentrationen. Verhältnis (%) des geometrischen Mittels (90%-Konfidenz-intervall) der AUC, Cmax a) Wirkungsweise Empfehlung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung
• -Antikonvulsiva
• -Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Antibiotika
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b): ↓ AUCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Nafcillin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Clarithromycin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Antimykotika
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) CYP3A4/5-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Johanniskrautpräparate Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Immunsuppressiva
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ciclosporin: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) CYP3A4-Inhibition Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus: Ãœberwachung der Plasmaspiegel und, falls erforderlich, Dosisanpassung.
• -Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1g Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Mycophenolsäure (MPA, aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) UGT-Inhibition MMF: Ãœberwachung hinsichtlich MPA-bedingter Toxizitäten wird empfohlen.
• -Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Prednisolon (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Keine Interaktion Keine Dosisanpassung für Prednison erforderlich.
• -Opioide
• -Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ kurz wirksamer Opiate CYP3A4/5-Inhibition Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl): Sorgfältige Ãœberwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) CYP2B6-Induktion R-Methadon (aktives Opiat-Isomer): ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Keine relevante Interaktion Methadon: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Onkologika
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid P-gp-Inhibition Vincaalkaloide: Sorgfältige Ãœberwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Cyclophosphamid Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ aktive Metaboliten CYP2B6-Induktion ↓ aktive Metaboliten CYP3A4 Inhibition Cyclophosphamid: Sorgfältige Ãœberwachung auf mangelnde Wirksamkeit oder erhöhte Toxizität und ggf. entsprechende Dosisanpassung.
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Methotrexat: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Keine Interaktion 7-Hydroxy-Metabolit: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mechanismus unbekannt Methotrexat: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Onkologika BCRP-Inhibition Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron oder Topotecan: Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizitäten sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Antidiabetika
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1--Inhibition Metformin: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antikoagulanzien
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) P-gp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Keine Interaktion Warfarin: Keine Dosisanpassung erforderlich. Für die auf dem Schweizer Markt befindlichen Vitamin-K Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) liegen keine Daten vor.
• -Antiretrovirale Wirkstoffe
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Ritonavir (in Dosierungen > 200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Efavirenz Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Efavirenz CYP2B6-Induktion ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Etravirin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↓ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mechanismus unbekannt Erwartung: ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Saquinavir Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Andere Protease-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Nelfinavir) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ oder ↓ Protease-Inhibitoren. ↑ Isavuconazol CYP3A4/5-Inhibition Sofern es sich nicht um starke CYP3A4 Inhibitoren handelt: Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Sonstige NNRTI (z. B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ NNRTI CYP2B6-Induktion oder ↑ NNRTI CYP3A4/5-Inhibition Sorgfältige Ãœberwachung hinsichtlich Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnder antiviraler Wirksamkeit. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -Antazida
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) Magen-pH ­, Protonenpumen-Inhibitor Esomeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Lipidsenkende Arzneimittel
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Andere Statine (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin) Atorvastatin: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Andere Statine: Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Statine CYP3A4/5- oder BRCP-Inhibition Atorvastatin soll mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis darf 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei anderen Statinen ist die jeweilige Fachinformation zu konsultieren.
• -Antiarrhythmika
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) P-gp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
• -Ethinylestradiol (35µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Ethinylestradiol: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindron: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Keine Interaktion Isavuconazol kann zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva angewendet werden.
• -Antitussiva
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Dextromethorphan: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphan (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Dextrometorphan: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Benzodiazepine
• -Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam: ↑ AUCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) CYP3A4-Inhibition Midazolam: Sorgfältige klinische Ãœberwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Gichtmittel
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin P-gp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Natürliche Produkte
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Raucherentwöhnungsmittel und Antidepressivum
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase Bupropion: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxy-Bupropion (aktiver Metabolit): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) CYP2B6-Induktion Bupropion: Klinische Ãœberwachung empfohlen sowie, falls erforderlich, Anpassung der Dosis.
• -NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• +Composition
• +Principe actif: isavuconazole sous forme de sulfate d’isavuconazonium.
• +Excipients:
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Mannitol.
• +Gélules: Excip. par gélule
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Lyophilisat avec 200 mg d’isavuconazole, soit 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium (40 mg/ml d’isavuconazole ou 74,5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium après reconstitution).
• +Gélules à 100 mg d’isavuconazole (soit 186,3 mg de sulfate d’isavuconazonium).
• +Indications/possibilités d’emploi
• +CRESEMBA est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections suivantes:
• +·Aspergillose invasive.
• +L’isavuconazole a été étudié principalement chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire ainsi qu’en cas d’infestation des sinus. Il n’existe pas à ce jour de données en nombre suffisant sur les cas d’infestation des tissus profonds ou d’aspergillose disséminée.
• +L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections par A. fumigatus et A. flavus. Les données disponibles pour les autres espèces sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).
• +·Mucormycose chez les patients présentant une résistance au traitement ou une intolérance au traitement par amphotéricine B ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère.
• +L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections dues à l’espèce Rhizomucor ou Rhizopus (voir «Propriétés/Effets»). Les données cliniques sur les autres espèces sont limitées voire inexistantes. Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) augmentées pour certaines espèces (notamment l’espèce Mucor) sont à prendre en compte.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Dose de charge
• +La dose de charge recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).
• +Dose d’entretien
• +La dose d’entretien recommandée est de 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
• +La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les données disponibles sont limitées pour les traitements de plus de 6 mois. Le rapport bénéfice/risque devra par conséquent être étudié avec soin avant d’instaurer un traitement de durée supérieure (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).
• +Mode d’emploi
• +Du fait de sa biodisponibilité orale de 98 % (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l’indique.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +CRESEMBA ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
• +Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l’administration du médicament:
• +Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ 0,8 mg/ml d’isavuconazole avant d’être administré. La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0,2 μm et 1,2 μm.
• +Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir «Remarques particulières».
• +Gélules
• +Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• +Elles doivent être avalées sans être croquées. Ne pas les écraser, les ouvrir ou en dissoudre le contenu.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients de moins de 18 ans n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation de CRESEMBA n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge.
• +Patients âgés
• +Les données disponibles sur l’administration chez les sujets âgés sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à l’isavuconazole (jusqu’à deux fois supérieure) (voir «Pharmacocinétique»). Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Syndrome du QT court familial (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»).
• +·Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (> 200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (p. ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi que d’inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine (voir «Interactions»).
• +·Co-administration d’indinavir (voir «Interactions»).
• +·Hypersensibilité au sulfate d’isavuconazonium ou à l’un des excipients contenus dans CRESEMBA.
• +Mises en garde et précautions
• +Informations sur les infections fongiques autres que celles pour lesquelles CRESEMBA est autorisé
• +In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0,015-0,03 µg/ml ; C. glabrata: 0,12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0,015 et 0,5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60,3% contre 71,1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61,3% contre 72,1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54,8% contre 57,2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
• +Hypersensibilité
• +La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés. Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion, telles qu’une hypotension, une dyspnée, une sensation de vertiges, des paresthésies, des nausées ou des céphalées, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
• +Patients souffrant d’une maladie hépatique préexistante
• +CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +La prudence est recommandée au moment de prescrire un traitement par isavuconazole à des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée, car les concentrations plasmatiques jusqu’à 2 fois supérieures peuvent entraîner la survenue plus fréquente d’effets indésirables.
• +Élévation des taux de transaminases hépatiques lors de l’utilisation d’isavuconazole
• +Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3 x LSN) ont été rapportées chez 4,4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1,2% des patients, des élévations de > 10 x LSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.
• +Les enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par isavuconazole.
• +Raccourcissement de l’intervalle QT
• +CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir «Propriétés/Effets»).
• +La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (le rufinamide, par exemple).
• +Réactions cutanées sévères
• +Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
• +Pancréatite
• +Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, Bien qu’aucun cas n’ait été observé à ce jour lors des études cliniques avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.
• +Lors des études cliniques, une élévation de l’amylase a été rapportée chez 39% des patients, et une élévation de la lipase chez 14% des patients par rapport aux valeurs initiales. Ces changements des valeurs biologiques n’ont pas eu, dans tous les cas, un impact au plan clinique.
• +Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 impose la prudence en raison de l’absence de données.
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs puissants à modérés du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (> 200 mg deux fois par jour), la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline ou l’étravirine est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité (et de développement favorisé de résistances) suite à la diminution des concentrations plasmatiques en présence de CRESEMBA (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.
• +L’isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4/5, de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT), de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), ainsi qu’un inducteur du CYP2B6. Les possibilités d’emploi sont limitées et des précautions particulières sont requises pour la co-administration de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4/5, l’UGT ou le CYP2B6 ou transportés par la P-gp, l’OCT2 ou la BCRP (voir «Interactions»).
• +Incertitudes des données dans le traitement des infections par les espèces de Mucorales
• +En raison de la rareté des infections par les espèces Mucorales, les données disponibles concernant ces agents pathogènes sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées (souvent à un ou deux patients). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Par ailleurs, il ne semble pas exister de corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les espèces de Mucorales.
• +Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
• +Interactions
• +Pour identifier les interactions potentielles, il convient également de consulter l’information professionnelle des médicaments administrés en concomitance.
• +Données in vitro
• +L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Les autres isoenzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11) ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
• +L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
• +Les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 peuvent être inhibées par l’isavuconazole, tandis que les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent au contraire être induites.
• +D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptibles d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1 et OCT2, la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
• +L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
• +Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
• +Inhibiteurs du CYP3A4/A5
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir, saquinavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Inducteurs du CYP3A4/A5
• +La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline, le ritonavir à doses élevées ou l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir « Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
• +L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.
• +Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la prudence est recommandée en cas de co-administration et l’efficacité des inhibiteurs de protéase devra faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). L’administration concomitante d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée.
• +Tableau des interactions
• +Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA.
• +Médicament co-administré Effets sur les concentrations des médicaments Variation (%) de la moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) de l’ASC, Cmax a) Mode d’action Recommandation concernant la co-administration
• +Anticonvulsifs
• +Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A L’administration concomitante est contreindiquée.
• +Antibiotiques
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours) Isavuconazole b): ↓ ASCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Rifabutine Interaction non étudiée. Influence attendue: ¯ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Nafcilline Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Clarithromycine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Antifongiques
• +Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Médicaments à base de plantes
• +Préparations à base de millepertuis Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ciclosporine: ↑ ASCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ ASCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ ASCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) Inhibition du CYP3A4 Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus: surveillance des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, ajustement posologique.
• +Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif): ↑ ASCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) Inhibition de l’UGT MMF: il est recommandé de surveiller les toxicités liées au MPA.
• +Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Prednisolone (métabolite actif): ↑ ASCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Aucune interaction Aucun ajustement posologique de la prednisone n’est nécessaire.
• +Opioïdes
• +Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ des opiacés à courte durée d’action Inhibition du CYP3A4/5 Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl): surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative Méthadone : aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Anticancéreux
• +Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ alcaloïde de la pervenche Inhibition de la P-gp Alcaloïdes de la pervenche: surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Cyclophosphamide Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ métabolites actifs Induction du CYP2B6 ↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4 Cyclophosphamide: surveillance étroite de toute perte d’efficacité ou d’augmentation de la toxicité et, si nécessaire, ajustement posologique.
• +Méthotrexate (une prise de 7,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Méthotrexate: ↓ ASCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Aucune interaction 7-hydroxymétabolite: ↑ ASCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mécanisme non élucidé Méthotrexate: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ anticancéreux Inhibition de la BCRP Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Antidiabétiques
• +Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1- Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.
• +Répaglinide (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Répaglinide: ↓ ASCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Aucune interaction significative Répaglinide: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Anticoagulants
• +Dabigatran étexilate Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Dabigatran (métabolite actif) Inhibition de la P-gp Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
• +Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-warfarine: ↑ ASCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-warfarine: ↑ ASCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Aucune interaction Warfarine: aucun ajustement posologique nécessaire. Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
• +Agents antirétroviraux
• +Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours) Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• +Ritonavir (à doses > 200 mg toutes les 12 heures) Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Efavirenz Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ Efavirenz Induction du CYP2B6 ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Etravirine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5 L’administration concomitante est contre-indiquée.
• +Indinavir (une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Indinavir:d) ↓ ASCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mécanisme non élucidé Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• +Saquinavir Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ ou ↓ Saquinavir ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• +Autres inhibiteurs de protéase (amprénavir, nelfinavir, p. ex.) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase. ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5 S’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
• +Autres INNTI (délavirdine et névirapine, p. ex.) Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ INNTI Induction du CYP2B6 ou ↑ INNTI Inhibition du CYP3A4/5 Surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
• +Anti-acides
• +Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours) Isavuconazole: ↑ ASCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) pH gastrique ­, inhibiteur de la pompe à protons Esoméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Oméprazole: ↓ ASCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Oméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Agents hypolipidémiants
• +Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Autres statines (simvastatine, lovastatine et rosuvastatine, p. ex.) Atorvastatine: ↑ ASCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Autres statines: Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ Statines Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence et une dose de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée. Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.
• +Antiarythmiques
• +Digoxine (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Digoxine: ↑ ASCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Inhibition de la P-gp Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.
• +Contraceptifs oraux combinès
• +Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Ethinyl estradiol: ↑ ASCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindrone: ↑ ASCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Aucune interaction L’isavuconazole peut être utilisé en concomitance avec les contraceptifs oraux combinés.
• +Antitussifs
• +Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Dextrométhorphane: ↑ ASCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphane (métabolite actif): ↑ ASCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) Dextrométorphane: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Benzodiazépines
• +Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Midazolam par voie orale: ↑ ASCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) Inhibition du CYP3A4 Midazolam: Surveillance clinique étroite recommandée et, si nécessaire, réduction de la posologie.
• +Agents antigoutteux
• +Colchicine Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Colchicine Inhibition de la P-gp La colchicine présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
• +Produits naturels
• +Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Caféine: ↑ ASCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Aucune interaction Caféine: aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Aides antitabagiques et antidépresseurs
• +Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Bupropion: ↓ ASCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxybupropion (métabolite actif): ↑ ASCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) Induction du CYP2B6 Bupropion: surveillance clinique recommandée et, si nécessaire, ajustement posologique.
• +INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, P-gp = glycoprotéine P a) Variation: administration concomitante des médicaments/administration du médicament seul b) La posologie de l’isavuconazole était de 100 mg par jour. c) Diminution des valeurs moyennes de concentration minimale en % d) L’indinavir a été étudié seulement après l’administration d’une dose unique de 400 mg d’isavuconazole. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini (pour des doses uniques des substrats); ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre (pour plusieurs doses des substrats); Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise lebensbedrohliche Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Feten überwiegt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten liegen nicht vor.
• -Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n = 403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7,2 %), Ãœbelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert; häufig (≥ 1/100, <1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie.
• -Störungen des Immunsystems:
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie, verminderter Appetit.
• -Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Malnutrition, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Delirium.
• -Gelegentlich: Depression.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel.
• -Gelegentlich: Konvulsion, Insomnie, Parästhesien, Dysgeusie, Präsynkope, Synkope, periphere Neuropathie, Enzephalopathie.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Tachykardie.
• -Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Thrombophlebitis.
• -Gelegentlich: Hypotonie, Kreislaufkollaps.
• -Störungen der Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe, akute respiratorische Insuffizienz.
• -Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen Bronchospasmus.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Anstieg der Serumamylase (39%), Anstieg der Serumlipase (14%) (nicht in allen Fällen klinisch relevant).
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebenes Abdomen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Laktatdehydrogenase, Gamma-Glutamyltransferase).
• -Gelegentlich: Hepatomegalie.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag.
• -Gelegentlich: Pruritus, Alopezie, Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Petechien, Erythema multiforme.
• -Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Niereninsuffizienz.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.
• -Gelegentlich: Periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte eine supportive Behandlung eingeleitet werden. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J02AC05
• -Wirkmechanismus
• -Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• -Mikrobiologie
• -In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose war der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).
• -Für die verschiedenen Species (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro oder der Exposition und dem klinischen Ansprechen.
• -Die für eine Hemmung von Aspergillus-Species und Genera/Spezies der Ordnung Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über jenen, die für die Hemmung der meisten Aspergillus-Species erforderlich sind.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• - MHK Breakpoint (mg/l)
• -≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas à ce jour de données sur l’utilisation de l’isavuconazole chez la femme enceinte.
• +Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.
• +CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fÅ“tus.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• +Allaitement
• +Chez le rat, l’isavuconazole est passé dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel humain.
• +Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut pas être exclu.
• +L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par CRESEMBA.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l’effet de l’isavuconazole sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été menée. Toutefois, des effets indésirables tels qu’une somnolence, des vertiges ou des syncopes, qui peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés lors de la prise d’isavuconazole (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +L’innocuité de l’isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès n = 403 patients atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l’innocuité obtenues au cours d’une étude de phase 3 menée auprès d’environ 200 patients supplémentaires atteints d’une candidose invasive sont également disponibles.
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7,2%), des nausées (5,9%), des vomissements (4,8%) et une dyspnée (2,7%).
• +Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire:
• +Peu fréquent: réactions d’hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypokaliémie, perte de l’appétit.
• +Peu fréquent: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: délire.
• +Peu fréquent: dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.
• +Peu fréquent: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie.
• +Peu fréquent: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: thrombophlébite.
• +Peu fréquent: hypotension, collapsus circulatoire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
• +Peu fréquent: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
• +Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
• +Peu fréquent: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
• +Peu fréquent: hépatomégalie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée.
• +Peu fréquent: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Peu fréquent: douleur dorsale.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: insuffisance rénale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
• +Peu fréquent: Å“dèmes périphériques, malaise, asthénie.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de 600 mg/jour d’isavuconazole par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour) incluaient: angoisse, anxiété, céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésie orale, dysgueusie, photophobie, troubles de l’attention, somnolence, bouffées de chaleur, palpitations, tachycardie, sécheresse buccale, vomissements, diarrhée et arthralgies.
• +Traitement
• +Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J02AC05
• +Mécanisme d’action
• +L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).
• +L’isavuconazole exerce un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
• +Microbiologie
• +Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice pharmacodynamique (PD) permettant d’évaluer l’efficacité qui correspond à l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
• +Aucune corrélation évidente entre la CMI in vitro ou l’exposition et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n’a pu être établie.
• +Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
• +Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• + Seuil CMI (mg/l)
• +≤S (sensibles) >R (résistantes)
• -Aspergillus nidulans 0.25 0.25
• +Aspergillus nidulans 0,25 0,25
• -Für die anderen Aspergillus-Species liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor.
• -In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species
• -Erreger Wirksamer Konzentrationsbereich µg/ml (MHK 50 – MHK 90)
• -Ãœblicherweise empfindliche Keime:
• +Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus.
• +Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques
• +Agent pathogène Plages de concentrations efficaces µg/ml (CMI 50 – CMI 90)
• +Germes habituellement sensibles:
• -A. terreus° 0.5-1
• -A. nidulans 0.25-0.5
• +A. terreus° 0,5-1
• +A. nidulans 0,25-0,5
• -Keime, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann:
• +Germes pour lesquels une résistance acquise peut poser problème:
• -Resistente Keime:
• -Scedosporium prolificans 16_>16
• -*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».
• +Germes résistants:
• +Scedosporium prolificans 16->16
• +*Agents pathogènes contre lesquels une activité a pu être démontrée au cours des études cliniques. °Voir ci-dessous rubrique «Efficacité clinique et innocuité».
• -Resistenzmechanismus
• -Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren, welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Isavuconazol berichtet, und eine Kreuzresistenz mit anderen Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13,1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17,1; -9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24,6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28,7; -20,4 ms].
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Invasive Aspergillose
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Species verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie in «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Als Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) definiert, welches ein klinisches, mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte.
• -In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38,9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).
• -Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).
• -Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.
• -Invasive Mukormykose
• -In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43,2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme de résistance
• +Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
• +Pharmacodynamie de l’innocuité
• +Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17,1; -9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24,6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28,7; -20,4 ms].
• +Efficacité clinique et innocuité
• +Aspergillose invasive
• +L’innocuité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale en fin de traitement (EOT), qui présupposait une réponse clinique, microbiologique et radiologique.
• +Au sein de la population myITT, c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou suspectée d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Au sein de cette population, le critère d’évaluation principal a permis de montrer la non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole. La réponse globale était de 35% pour les patients sous isavuconazole et de 38,9% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance à 95%: −7,9; 15,9).
• +Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18,7% pour l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2,7% (intervalle de confiance à 95%: −12,9; 7,5).
• +Dans les essais chez l’animal, l’isavuconazole n’a présenté aucune efficacité contre A. terreus – contrairement aux autres espèces Aspergillus. Au cours des études de phase III, 8 patients atteints d’infections par A. terreus ont été inclus. Les CMI des souches détectées pouvaient atteindre 2 µg/ml. La mortalité (25%) et la réponse clinique chez ces patients étaient comparables à celles dans la population générale. Une éradication de l’agent pathogène n’a toutefois pu être démontrée chez aucun de ces 8 patients. L’évaluation du résultat radiologique a mis à jour une différence entre le Data Review Board et l’examinateur: selon l’analyse centrale par le Data Review Board, aucune réponse radiologique n’a pu être confirmée chez ces patients. Par conséquent, le taux de réponse globale était de 0%.
• +Mucormycose invasive
• +Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.
• +La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43,2% (16/37) (9/21 chez les patients ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, et de 7/16 chez les patients ayant été précédemment traités). Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.
• +Sur un total de 403 patients traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de < 60 ml/min/1,73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.
• +Pharmacocinétique
• -Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für kurze Zeit nachweisbar.
• -Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/mL.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.
• -Einfluss von Nahrung auf die Absorption
• -Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %.
• +Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Après administration, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
• +Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7 499 ng/ml.
• +La biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de sulfate d’isavuconazonium est de 98%. D’après ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
• +Effet des aliments sur l’absorption
• +L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC.
• -Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.
• -Metabolismus
• -In vitro-/in vivo-Studien ergaben, dass CYP3A4 und CYP3A5 sowie Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.
• -Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- 14C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.
• +L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro/in vivo ont montré que le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que l’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
• +Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.
• -Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.
• -Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol -AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• -Parameter Leberfunktionsstörung Verhältnis (%) Eingeschränkt/normal
• -Zirrhose- Patienten Hepatitis B/C- Patienten
• -IV Oral IV Oral
• -AUCinf Leicht 159 218 148 141
• -Moderat 219 141 206 185
• -AUClast Leicht 131 142 130 127
• -Moderat 163 111 169 130
• -Cmax Leicht 86 86 92 137
• -Moderat 77 55 74 79
• -IV = Intravenös
• +Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45,5% dans l’urine.
• +L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1% de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.
• +La demi-vie terminale moyenne de l’isavuconazole est d’environ 100 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après l’administration de doses répétées, la pharmacocinétique de l’isavuconazole est proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
• +Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents n’a pas été étudiée.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole au cours des études de phase 3, 79 (20%) ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
• +Insuffisance hépatique
• +Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements ci-dessous de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»):
• +Paramètre Insuffisance hépatique Rapport (%) insuffisance/fonction normale
• +Patients cirrhotiques Patients atteints d’une hépatite B/C
• +IV Orale IV Orale
• +ASCinf Légère 159 218 148 141
• +Modérée 219 141 206 185
• +ASClast Légère 131 142 130 127
• +Modérée 163 111 169 130
• +Cmax Légère 86 86 92 137
• +Modérée 77 55 74 79
• +IV = voie intraveineuse
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde CRESEMBA nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (das 2,1-Fache der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Mutagenität/Kanzerogenese
• -Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der therapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien (überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogens festgestellt.
• -Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der Erhaltungsdosis [200 mg] beim Menschen in mg/m2/Tag) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• -Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• -Nach intravenöser Verabreichung von mit 14C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.
• -Aus mikrobiologischer Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• -Hartkapseln:
• -Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
• -Rekonstitution
• -5 ml Aqua ad injectionem in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• -Zubereitung der intravenösen Infusion und Anwendung:
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
• -Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• -Zulassungsnummer
• -66173 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).
• -66172 (Hartkapseln) (Swissmedic).
• -Packungen
• -10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• -Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186,3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• +Données précliniques
• +L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5,82 µM et 6,57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (2,1 fois la dose d’entretien clinique recommandée, en mg/m2/jour).
• +Mutagenèse/Cancérogenèse
• +L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique significatif. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.
• +Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures à la dose thérapeutique ont été associées à des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des anomalies du squelette (côtes rudimentaires surnuméraires) de la progéniture. Chez les rats, une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence de fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée sur la progéniture.
• +L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien chez l’homme [200 mg] en mg/m2/jour) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
• +L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien clinique en mg/m2/jour) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
• +L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a permis de retrouver le sulfate d’isavuconazonium radio-marqué dans le lait.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +La stabilité physicochimique de la solution après reconstitution puis dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
• +Du point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution puis dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +A conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».
• +Gélules:
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Conserver le médicament dans son emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Chaque flacon est à usage unique. CRESEMBA doit être reconstitué puis dilué avant toute perfusion.
• +Reconstitution
• +Ajouter 5 ml d’eau pour préparation injectable au flacon et dissoudre entièrement la poudre. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.
• +Préparation de la perfusion intraveineuse et administration:
• +Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1,5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0,8 mg d’isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
• +CRESEMBA ne doit pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d’autres produits intraveineux.
• +Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole doit être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être conservée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. D’autres informations concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament sont fournies à la rubrique «Stabilité».
• +Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou d’une solution de glucose 50 mg/ml (5%).
• +Numéro d’autorisation
• +66173 (poudre pour solution à diluer pour perfusion) (Swissmedic).
• +66172 (gélules) (Swissmedic).
• +Présentation
• +Flacon de 10 ml contenant 200 mg d’isavuconazole (équivalant à 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium) de poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon par emballage. [A].
• +Gélules 100 mg d’isavuconazole (équivalant à 186,3 de sulfate d’isavuconazonium) en plaquette: 14. Chacune des poches contenant les gélules est reliée à une autre poche contenant un dessicant. [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -4005 Basel
• -Auslieferung: Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich
• -Stand der Information
• -August 2017
• +4005 Bâle
• +Distribution: Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2017