• -In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml ; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
• +In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
• -Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative Méthadone : aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative Méthadone: aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1- Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.
• +Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1 Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours) Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours) Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5 L’administration commune est contre-indiquée.
• -Contraceptifs oraux combinès
• -
• +Contraceptifs oraux combinés
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• +
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
• -Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquent (≥ 1/100, <1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100).
• +Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquents (≥ 1/100, <1/10) et occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100).
• -Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
• +Occasionnels: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
• -Peu fréquent: réactions d’hypersensibilité.
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
• -Fréquent: hypokaliémie, perte de l’appétit.
• -Peu fréquent: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
• +Fréquents: hypokaliémie, perte de l’appétit.
• +Occasionnels: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
• -Fréquent: délire.
• -Peu fréquent: dépression.
• +Fréquents: délire.
• +Occasionnels: dépression.
• -Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.
• -Peu fréquent: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
• +Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges.
• +Occasionnels: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
• -Fréquent: tachycardie.
• -Peu fréquent: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
• +Fréquents: tachycardie.
• +Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
• -Fréquent: thrombophlébite.
• -Peu fréquent: hypotension, collapsus circulatoire.
• +Fréquents: thrombophlébite.
• +Occasionnels: hypotension, collapsus circulatoire.
• -Fréquent: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
• -Peu fréquent: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
• +Fréquents: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
• +Occasionnels: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
• -Très fréquent: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
• -Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
• -Peu fréquent: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
• +Très fréquents: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
• +Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
• +Occasionnels: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
• -Fréquent: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
• -Peu fréquent: hépatomégalie, hépatite.
• +Fréquents: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
• +Occasionnels: hépatomégalie, hépatite.
• -Fréquent: éruption cutanée.
• -Peu fréquent: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
• -Peu fréquent: douleur dorsale.
• +Occasionnels: douleur dorsale.
• -Fréquent: insuffisance rénale.
• +Fréquents: insuffisance rénale.
• -Fréquent: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
• -Peu fréquent: Å“dèmes périphériques, malaise, asthénie.
• +Fréquents: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
• +Occasionnels: Å“dèmes périphériques, malaise, asthénie.
• -Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18.7% pour l’isavuconazole et de 22.2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2.7% (intervalle de confiance à 95%: −12.9; 7.5).
• +Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18.7% pour l’isavuconazole et de 22.2% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2.7% (intervalle de confiance à 95%: −12.9; 7.5).
• -L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5.82 µM et 6.57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (2.1 fois la dose d’entretien clinique recommandée, en mg/m2/jour).
• +L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5.82 µM et 6.57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]).
• -Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.
• +L’isavuconazole a révélé un potentiel cancérigène chez les rongeurs lorsqu’il a été administré pendant 2 ans. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, qui n’est pas pertinent chez l’être humain. Des fibromes cutanés et des fibrosarcomes ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-jacent à cet effet est inconnu. Des adénomes endométriaux et des adénocarcinomes utérins dont l’apparition est probablement due à un trouble hormonal ont été observés chez des rates. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. Une pertinence de la formation de tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue chez l’être humain.
• -L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (2.3 fois la dose d’entretien chez l’homme [200 mg] en mg/m2/jour) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
• -L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (2.3 fois la dose d’entretien clinique en mg/m2/jour) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
• +L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
• +L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
• -Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0.8 mg d’isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0.2 μm et 1.2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
• +Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0.8 mg d’isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0.2 μm et 1.2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
• -Janvier 2021
• +Avril 2021
• +LLD V013
• +