• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Etanerceptum.
• -Hilfsstoffe:
• -Erelzi Injektionslösung und Erelzi SensoReady
• +Composition
• +Principe actif: Etanerceptum.
• +Excipients:
• +Solution injectable Erelzi et Erelzi SensoReady
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Erelzi Injektionslösung
• -Fertigspritzen zu 25 mg/0,5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable Erelzi
• +Seringue pré-remplie à 25 mg/0,5 ml ou 50 mg/1 ml d'étanercept.
• -Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis
• -Erelzi ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Erelzi kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.
• -Des Weiteren ist Erelzi indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Erelzi bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.
• -Juvenile idiopathische Arthritis
• -Erelzi ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.
• -Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.
• -Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.
• -Etanercept wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Erelzi verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.
• -Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)
• -Erelzi ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.
• -Plaque-Psoriasis
• -Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.
• -Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
• -Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erelzi soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.
• -Erelzi SensoReady, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• -Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72−96 h.
• -Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Erelzi einmal wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.
• -Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Erelzi, verabreicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Erelzi verabreicht einmal wöchentlich.
• -Plaque Psoriasis
• -Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Erelzi pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.
• -Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2-mal wöchentlich oder 50 mg einmal pro Woche.
• -Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Erelzi ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Erelzi angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2-mal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht. Erelzi steht in fixen Einmaldosen von 25 mg und 50 mg zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥62,5 kg zur Verfügung. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62,5 kg sollten mit einem anderen Etanercept-Produkt angemessen auf einer mg/kg KG Basis dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62,5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Erelzi, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• -Juvenile idiopathische Arthritis
• -0,4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72−96 h oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Limitierte Registerdaten (die Erfahrungen in dieser Altersgruppe von 2−3 Jahren basieren auf 47 Patienten) legen nahe, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2−3 Jahren mit dem von Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren bei einer Dosis von 0,8 mg/kg KG einmal wöchentlich vergleichbar ist («Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)
• -0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) einmal wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.
• -Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Erelzi-Therapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
• -Eine Behandlung mit Erelzi sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Erelzi auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h zu berücksichtigen ist).
• -Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
• -Patienten, die während der Erelzi-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Erelzi sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Erelzi sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Erelzi sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.
• -Tuberkulose
• -Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Erelzi müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.
• -Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Erelzi-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Erelzi durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Erelzi-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.
• -Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Erelzi-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).
• -Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Erelzi-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Erelzi bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Verschlechterung einer Hepatitis C
• -Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Anakinra
• -Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Erelzi und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• -Kongestive Herzinsuffizienz
• -Der Arzt sollte Erelzi bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.
• -Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-alpha bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Allergische Reaktionen
• -In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.
• -Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Erelzi-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Immunsuppression
• -Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Erelzi-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.
• -Maligne lymphoproliferative Erkrankungen
• -Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen, Leukämie
• -Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11'201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
• -Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.
• -Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie bestehen.
• -Hautkrebs
• -Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.
• -Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (KI: 0,5−3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (KI: 0,67−9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (KI: 0,95−3,9).
• -Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden − entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie − betrug die beobachtete Rate von NMSC 0,41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden − entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie − betrug die beobachtete Rate von NMSC 3,54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.
• -Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Etanercept werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.
• -Impfungen
• -Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Erelzi angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanercept behandelten Patienten.
• -Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Erelzi gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Erelzi vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.
• -Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen
• -Die Behandlung mit Erelzi kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.
• -Hämatologische Reaktionen
• -Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Erelzi bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Erelzi-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Erelzi abgesetzt werden.
• -Neurologische Störungen
• -In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien, chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.
• -Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierender Erkrankung besteht, sollte Erelzi daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.
• -Alkohol-Hepatitis
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Etanercept nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Etanercept mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.
• -Wegener's Granulomatose
• -In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Etanercept wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.
• -Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung
• -Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.
• -Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis
• -Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit Etanercept behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht behandelten JIA Patienten beobachtet.
• -Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept
• -In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.
• -Interaktionen
• -Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.
• -Wechselwirkungen zwischen Etanercept und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Sulfasalazin
• -Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.
• -In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.
• -Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
• -Eine PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Erelzi und Anakinra
• -Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).
• -Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04−7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92−6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.
• -Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilit��t und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Erelzi sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Erelzi-Behandlung nicht schwanger zu werden.
• -Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.
• -In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.
• -Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1,4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig»: ≥10%, «Häufig»: ≥1% und <10%, «Gelegentlich»: ≥0,1% und <1%, «Selten»: ≥0,01% und <0,1%, «Sehr selten»: <0,01%, «Nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (29%) (einschliesslich Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektionen)*.
• -Gelegentlich: Schwere Infektionen (einschliesslich Pneumonie, Phlegmone, septische Arthritis, Sepsis und parasitäre Infektionen)*.
• -Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).
• -Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinome*.
• -Selten: Lymphome, Hautkrebs*.
• -Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Selten: An��mie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie*.
• -Sehr selten: Aplastische Anämie*.
• -Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Allergische Reaktionen (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.
• -Gelegentlich: Systemische Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis).
• -Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose.
• -Nicht bekannt: Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom*, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Konvulsionen; ZNS-Demyelinisierungsstörungen, die auf Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis, hindeuten.
• -Sehr selten: Periphere demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Selten: Erhöhte Leberenzyme, autoimmune Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschliesslich Erstmanifestationen oder Verschlimmerung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fusssohlen).
• -Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich leukozytoklastischer Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Subakuter kutaner Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (37%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.
• -Häufig: Fieber*.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: kongestive Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -* siehe unten «Zusätzliche Informationen».
• -Zusätzliche Informationen:
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
• -In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13,6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
• -Infektionen
• -In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0,68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6,3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrh��, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.
• -In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.
• -In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.
• -In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).
• -In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.
• -Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Etanercept die Mortalit��t bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
• -Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15'402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.
• -Malignome
• -Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.
• -In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• -In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.
• -In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Autoantikörper
• -Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Etanercept-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.
• -Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.
• -Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.
• -Etanercept-Antikörper
• -In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.
• -In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9,7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4,8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.
• -Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.
• -In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.
• -In der klinischen Studie von Erelzi mit dem Etanercept-Vergleichspräparat in Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis wurde für beide Präparate eine vergleichbar geringe Immunogenität beobachtet.
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -Laboruntersuchungen
• -Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.
• -Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und Etanercept in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.
• -Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
• -Gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Anakinra
• -In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis
• -Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.
• -Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2−18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
• -Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Etanercept während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Etanercept-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanercept behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1,0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).
• -Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.
• -Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
• -In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.
• -Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.
• -Überdosierung
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AB01
• -Erelzi ist ein Etanercept Biosimilar. Die Biosimilarität zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivit��t, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.
• -Die klinische Studie mit Erelzi ist am Schluss des Kapitels zur klinischen Wirksamkeit aufgeführt.
• -Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chim��ren Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivit��t wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7× 106 Einheiten/mg.
• -Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.
• -Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.
• -Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivit��t von TNF.
• -TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivit��t von TNF regulieren.
• -TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinit��t zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.
• -Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
• -Adulte rheumatoide Arthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.
• -Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• -Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
• -Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0,01 Etanercept gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).
• -Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.
• -Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivit��t, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.
• -Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Erelzi ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.
• -In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4−1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0,5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• -In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.
• -Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer
• +Stylo pré-rempli à 50 mg/1 ml d'étanercept.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Erelzi est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active (chez l'adulte) lorsqu'un traitement standard antérieur par antirhumatismaux de fond (DMARD) a été insuffisant. Erelzi peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les patients ne répondant pas suffisamment au méthotrexate seul.
• +Erelzi est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. On a montré par radiographie que chez ces patients, Erelzi ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie.
• +Arthrite juvénile idiopathique
• +Erelzi est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive (extended) de l'enfant et de l'adolescent (à partir de 2 ans), en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
• +Traitement du rhumatisme psoriasique (arthritis psoriatica) de l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
• +Traitement de l'arthrite associée à une enthésite chez l'adolescent à partir de 12 ans, en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance au traitement conventionnel.
• +L'étanercept n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans. L'étanercept en association avec méthotrexate a été étudié chez l'enfant; mais non en association avec d'autres traitements de fond DMARD.
• +Rhumatisme psoriasique
• +Traitement du rhumatisme psoriasique actif et progressif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par antirhumatismaux de fond a été insuffisante. Erelzi améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
• +Spondylarthrite ankylosante
• +Erelzi est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante sévère et active, en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
• +Psoriasis en plaques
• +Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte.
• +Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
• +Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'enfant et de l'adolescent à partir de 6 ans, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance à un autre traitement systémique ou à une photothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Erelzi ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et réfractaire, d'arthrite juvénile idiopathique active polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de psoriasis en plaques ou de psoriasis en plaques de l'enfant et de l'adolescent.
• +Erelzi SensoReady, solution injectable en stylo pré-rempli est disponible au dosage de 50 mg. Erelzi, solution pour injection en seringue pré-remplie est disponible aux dosages de 25 mg et 50 mg.
• +Des remarques détaillées concernant le mode d'emploi figurent dans la notice d'emballage sous «Instructions pour l'administration d'une injection».
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Adultes
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +La dose recommandée est de 25 mg administrés deux fois par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h.
• +Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir «Propriétés/Effets»).
• +Un traitement antérieur par méthotrexate, glucocorticoïdes, salicylés, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Erelzi. Aucune étude n'a été menée sur l'association d'Erelzi à d'autres traitements de fond (DMARD) que le méthotrexate, ni sur l'emploi de plus fortes doses d'étanercept.
• +Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
• +La dose recommandée est 25 mg d'Erelzi administrés deux fois par semaine (avec un intervalle de 3 à 4 jours) ou de 50 mg administré une fois par semaine.
• +Psoriasis en plaques
• +Dans le psoriasis en plaques, la dose recommandée d'Erelzi est de 50 mg par semaine (administrés en deux injections de 25 mg chacune, avec un intervalle de 3 à 4 jours ou en injection unique de 50 mg) jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
• +Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
• +Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour les patients adultes qui, selon l'évaluation du médecin, répondent bien à Erelzi, mais sont susceptibles de récidiver peu de temps après l'arrêt d'Erelzi (voir «Propriétés/Effets, Essais cliniques»).
• +Si la reprise du traitement par Erelzi est indiquée chez des patients ayant répondu au traitement initial, le même schéma de durée de traitement décrit doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
• +Enfants et adolescents
• +Chez les patients pédiatriques, le dosage se base sur le poids corporel. Erelzi est disponible en unidoses fixes de 25 mg et 50 mg pour le traitement d'enfants et d'adolescents d'un poids corporel de ≥62,5 kg. Les patients d'un poids corporel inférieur à 62,5 kg doivent recevoir un autre produit contenant l'étanercept dosé de manière appropriée sur une base en mg/kg de poids corporel. Les patients dont le poids corporel est égal ou supérieur à 62,5 kg peuvent être traités avec la dose unique fixe d'Erelzi solution injectable en seringue pré-remplie ou solution injectable en stylo pré-rempli.
• +Arthrite juvénile idiopathique
• +0,4 mg/kg de PC (et au maximum 25 mg par injection) deux fois par semaine en injection sous-cutanée, à intervalles de 72 à 96 h ou 0,8 mg/kg de PC (et au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement après 4 mois.
• +Aucune étude clinique formelle n'a été menée chez les enfants âgés de 2−3 ans. Des données limitées de registre (les expériences dans ce groupe d'âge des 2−3 ans se basent sur 47 patients) suggèrent que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2−3 ans est comparable à celui des adultes et des enfants de plus de 4 ans à une dose de 0,8 mg/kg de PC une fois par semaine («Propriétés/Effets»).
• +Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent (à partir de 6 ans)
• +0,8 mg/kg de poids corporel (jusqu'à au maximum 50 mg par dose) une fois par semaine pendant une période allant jusqu'à 24 semaines. Après 12 semaines, le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse au traitement.
• +Si la reprise du traitement par étanercept est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être appliqué. La dose doit être de 0,8 mg/kg de poids corporel (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) une fois par semaine.
• +Un traitement antérieur par glucocorticoïdes, AINS ou antalgiques peut être poursuivi pendant le traitement par Erelzi. Étanercept en association avec méthotrexate a été étudié chez l'enfant présentant une AJI, mais non en association avec d'autres DMARD. L'emploi de doses élevées d'étanercept n'a pas été étudié.
• +Sujets âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Insuffisants rénaux et hépatiques: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Septicémie ou risque de septicémie.
• +Un traitement par Erelzi ne devrait pas être initié chez les patients ayant des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées.
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Avant, pendant et après un traitement par Erelzi, les patients devraient être examinés quant à l'apparition d'une infection, en tenant compte de la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept de 70 h environ (de 7 à 300 h).
• +Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes (infections fongiques invasives, listériose et légionellose comprises), ont été rapportées avec étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (protozoaires compris). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
• +Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Erelzi développant une nouvelle infection. Le traitement par Erelzi sera interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Il ne faut pas instaurer de traitement par Erelzi chez les patients présentant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Erelzi que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.
• +Tuberculose
• +Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par étanercept.
• +Avant de débuter un traitement par Erelzi, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux, et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
• +Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Erelzi ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en oeuvre avant d'initier Erelzi. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Erelzi doit être soigneusement évalué.
• +Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Erelzi.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'infections par le virus de l'hépatite B (VHB) qui ont reçu de manière concomitante un antagoniste du TNF y compris étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB devront faire l'objet d'un dépistage d'infection préalable à VHB avant l'initiation d'un traitement par Erelzi. Des précautions devront être prises lors de l'administration d'Erelzi à des patients ayant des antécédents d'infections par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.
• +Aggravation d'hépatite C
• +Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant étanercept.
• +Administration concomitante d'Erelzi et de l'anakinra
• +L'administration concomitante d'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Erelzi et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Insuffisance cardiaque congestive
• +Les médecins devront utiliser Erelzi avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Par ailleurs, quelques rares (<0,1%) apparitions d'une nouvelle insuffisance cardiaque congestive ont été signalées, y compris insuffisance cardiaque congestive chez des patients sans antécédent connu de pathologie cardiovasculaire. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques ayant pour objectif d'étudier l'efficacité de l'étanercept dans le traitement de l'ICC, ont été interrompues de façon prématurée pour cause de manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'une de ces études montrent une tendance possible à la dégradation de l'ICC chez les patients ayant été assignés au groupe d'étanercept.
• +Par ailleurs, une étude clinique avec Infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF alpha) en tant que traitement de l'insuffisance cardiaque a été prématurément interrompue, car on a constaté une hausse de la mortalité chez les patients traités. C'est la raison pour laquelle il convient d'utiliser l'étanercept avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
• +Réactions allergiques
• +Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l'administration d'étanercept. L'expérience montre que depuis l'introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, dont oedème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.
• +En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Erelzi sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.
• +Immunosuppression
• +Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, aucune diminution d'hypersensibilité retardée ou des taux d'immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Erelzi et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d'études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients-contrôles. Cependant, l'apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l'évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d'un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d'arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d'autre maladie maligne chez les patients traités aux antagonistes du TNF.
• +La sécurité et l'efficacité d'étanercept chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.
• +Maladies lymphoprolifératives malignes
• +Tumeurs solides (excepté cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie
• +Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (étanercept inclus). Lors des phases contrôlées d'études cliniques avec étanercept, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4509 patients sous étanercept, alors qu'aucun cas n'était décelé chez les 2040 patients de contrôle (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d'études cliniques avec Erelzi, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5723 patients totalisant 11'201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu'au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie.
• +Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l'étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.
• +Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'exclure un risque de développement de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, Tumeurs malignes»).
• +Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres indications. Même en absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.
• +Cancer cutané
• +Des cas de cancer cutané mélanomateux et de cancer cutané non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez les patients traités par des anti-TNF, parmi lesquels on trouve étanercept.
• +Le taux d'incidence standardisé («standardized incidence ratio») des mélanomes observés dans le cadre des études conduites avec étanercept (rapport entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus dans la population générale) était de 1,6 chez les patients présentant une PR (IC: 0,5−3,8), de 3,2 chez les patients présentant un psoriasis (IC: 0,67−9,43) et de 2,1 pour l'ensemble des patients (IC: 0,95−3,9).
• +Chez 3306 patients rhumatologiques adultes (polyarthrite rhumatoïde (PR), arthrite psoriasique (Apso), spondylarthrite ankylosante (SA)) traités par étanercept lors des essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 2669 années-patients sous traitement, le taux observé de NMSC était de 0,41 événement par 100 années-patients versus 0,37 événement par 100 années-patients chez les 1521 patients du groupe contrôle correspondant à 1077 années-patients. Chez 1245 patients psoriasiques adultes traités par étanercept dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 283 années-patients sous traitement, le taux de NMSC était de 3,54 événements par 100 années-patients versus 1,28 événement par 100 années-patients chez les 720 patients du groupe contrôle correspondant à 156 années-patients.
• +Des cas de cancer à cellules de Merkel ont été rapportés au cours de la phase de post-marketing chez des patients traités par étanercept. Des contrôles réguliers de la peau sont donc recommandés sous étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés étanercept versus placebo et comparateur actif, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant étanercept par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
• +Vaccins
• +Les vaccins vivants ne devraient pas être administrés à des patients traités par Erelzi. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par étanercept.
• +Dans la mesure du possible avant de commencer le traitement par Erelzi, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d'une méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus varicella doivent interrompre provisoirement le traitement par Erelzi; dans ces cas, un traitement prophylactique par l'immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.
• +Formation d'auto-anticorps/maladies auto-immunes
• +Erelzi est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).
• +Chez certains patients, notamment les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.
• +Réactions hématologiques
• +De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d'anémie aplasique, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. C'est pourquoi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par Erelzi ayant des antécédents d'anomalie hématologique. Tous les patients et parents/entourage traités par Erelzi doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Erelzi doit être arrêté.
• +Troubles neurologiques
• +Dans de rares cas, des affections démyélinisantes du SNC ont été rapportés chez les patients adultes traités par étanercept. Des neuropathies périphériques démyélinisantes ont en outre été rapportées (syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales et autres), de même que des myélites transverses et des névrites optiques (voir aussi «Effets indésirables»). La relation de cause à effet avec le traitement par étanercept demeure toutefois incertaine.
• +Il est de ce fait recommandé d'effectuer une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, y compris une évaluation neurologique, avant de prescrire Erelzi aux patients présentant des antécédents ou la survenue récente d'une maladie démyélinisante centrale ou périphérique ainsi qu'aux patients chez lesquels on considère que le risque de développer une maladie démyélinisante centrale ou périphérique est accru.
• +Hépatite alcoolique
• +Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, étanercept ne doit pas être utilisé pour traiter l'hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser étanercept avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.
• +Granulomatose de Wegener
• +Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par étanercept en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée de 25 mois, étanercept ne s'est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que chez les patients du groupe contrôle. étanercept n'est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.
• +Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
• +Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.
• +Maladie inflammatoire chronique intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) et uvéite chez les patients atteints de polyarthrite juvénile idiopathique (juvenile idiopathic arthritis, JIA) et maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis
• +Des cas de maladie chronique inflammatoire intestinale (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite ont été rapportés chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique (JIA) ainsi que des cas de maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis traités par étanercept. Des cas d'atteinte inflammatoire intestinale cliniquement manifeste ont également été signalés chez les patients présentant une JIA non traités.
• +Administration concomitante des TNF-α-inhibiteurs et de l'abatacept
• +L'administration concomitante de l'abatacept et d'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, des infections graves incluses. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent cette association n'est pas recommandée.
• +Interactions
• +Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet d'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable. Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque étanercept était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate.
• +Les interactions entre étanercept et d'autres principes actifs n'ont pas fait l'objet d'études cliniques particulières.
• +Administration concomitante d'Erelzi et de sulfasalazine
• +La leucopénie a été rapportée lors du traitement associé d'étanercept et de sulfasalazine.
• +Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels étanercept était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par étanercept ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
• +Interactions avec la digoxine et la warfarine
• +On a constaté lors d'une étude de pharmacocinétique (PK) que l'administration concomitante d'étanercept et de digoxine réduisait l'exposition à ces deux substances de façon minimale. Lors d'une étude de PK avec des doses uniques de warfarine et d'étanercept, il a été démontré qu'il n'y avait aucune influence réciproque de l'exposition à ces substances.
• +Administration concomitante d'Erelzi et de l'anakinra
• +Les patients adultes traités par étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves par rapport aux patients traités soit par étanercept seul, soit par l'anakinra seul (données historiques).
• +De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par étanercept et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par étanercept seul (voir section «Mises en garde et précautions»). L'association d'étanercept et de l'anakinra n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude avec étanercept n'a été conduite chez la femme enceinte.
• +Grâce à un registre de grossesse élaboré pour étanercept, on a comparé les taux de malformations congénitales graves observées chez les nourrissons nés vivants de mères souffrant d'affections rhumatoïdes ou de psoriasis et ayant reçu étanercept au cours du premier trimestre (n=319) à celles observées chez les nourrissons de mères n'ayant pas reçu étanercept au cours de la grossesse (n=144). Le rapport de cotes global adapté pour les malformations congénitales graves s'élevait à 2,77 (IC 95% 1,04−7,35), et à 2,49 (IC 95% 0,92−6,68) si les dommages chromosomiques et connus d'origine génétique étaient exclus. Les résultats n'ont montré aucune hausse du taux pour les malformations légères et aucun modèle pour les malformations graves ou légères. De plus, on n'a observé aucune hausse du taux de troubles de la croissance intra-utérins ou postnataux, ni de retard du développement postnatal.
• +Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilit�� et la fonction reproductrice en général. Pendant la grossesse, Erelzi ne devrait être utilisé que dans les cas où cela est absolument nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par Erelzi. Le passage d'étanercept dans le lait maternel a été rapporté après administration sous-cutanée. Du fait que de nombreux médicaments et d'immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel, il faut envisager soit d'interrompre l'allaitement soit de suspendre le traitement pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Effets indésirables
• +Étanercept a été étudié chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous étanercept et 152 patients sous placebo), un essai contrôlé contre traitement actif comparant étanercept au méthotrexate (415 patients sous étanercept et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant étanercept (223 patients), méthotrexate (228 patients) et étanercept associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d'essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par étanercept et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d'abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe étanercept (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (21%) et étanercept associé au méthotrexate (17%). De plus, étanercept a été étudié chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d'une étude d'extension en ouvert.
• +Cinq cent huit (508) patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par étanercept dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.
• +L'utilisation d'étanercept a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 5 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques. Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques et traités dans les essais contrôlés versus placebo, la fréquence des événements indésirables graves était d'environ 1,4% des 1341 patients traités par étanercept comparé à 1,4% des 766 patients traités par placebo.
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.
• +Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:
• +«Très fréquents»: (≥1/10), «fréquents»: (<1/10, ≥1/100), «occasionnels»: (<1/100, ≥1/1000), «rares»: (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares»: (<1/10'000), «indéterminées»: La fréquence n'a pas pu être estimée précisément au cours des études cliniques. * renvoie à «Informations complémentaires» ci-dessous.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infections (29%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infections cutanées)*.
• +Occasionnels: Infections graves (y compris pneumonie, cellulite phlegmoneuse, arthrite septique, septicémie et infections parasitaires)*.
• +Rares: Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques et par virus, invasives et Legionella).
• +Indéterminées: Listeria, réactivation de l'hépatite B.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Occasionnels: Cancer cutané non mélanomateux*.
• +Rares: Lymphome, cancer cutané*.
• +Indéterminées: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Thrombocytopénie.
• +Rares: An��mie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
• +Très rares: Aplasie médullaire*.
• +Certains cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Réactions allergiques (voir «Troubles de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d'auto-anticorps*.
• +Occasionnels: Vascularite systémique (y compris vascularite positive aux anticorps anticytoplasmiques de neutrophiles).
• +Rares: Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angioedème, bronchospasme), sarcoïdose.
• +Indéterminées: Syndrome d'activation macrophagique*, aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Indéterminée: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Rares: Convulsions; épisodes de démyélinisation du SNC pouvant év
• +oquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu'une névrite optique ou une myélite transverse.
• +Très rares: Maladies démyélinisantes périphériques, y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie chronique démyélinisante inflammatoire, polyneuropathie et neuropathie motrice multifocale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: Uvéite, sclérite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Maladies pulmonaires interstitielles (incluant la fibrose pulmonaire et la pneumopathie)*.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: Elévation des enzymes hépatiques, hépatite auto-immune.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit.
• +Occasionnels: Angio-œdème, urticaire, éruption cutanée, éruption psoriasiforme, psoriasis (y compris une première poussée ou aggravation et de type pustuleux, principalement palmo-plantaires).
• +Rares: Vascularite cutanée (y compris vascularite leucocytoclastique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
• +Très rares: Syndrome de Lyell.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Rares: Lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Réactions au site d'injection (37%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*.
• +Fréquents: Fièvre*.
• +Affections cardiaques
• +Des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions»).
• +* Voir «Informations complémentaires» ci-dessous.
• +Informations complémentaires
• +Réactions au site d'injection
• +L'incidence des réactions au site d'injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d'injection (érythème et/ou démangeaisons, douleur ou tuméfaction) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était 4 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par étanercept n'a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
• +Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par étanercept ont développé des réactions au site d'injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 3,4% des patients traités par placebo.
• +Infections
• +Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies respiratoires supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe étanercept, en prenant en considération la durée d'observation plus longue avec étanercept. Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves n'a été observée avec étanercept (1,3% pour le placebo, 0,9% pour étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrh��e, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.
• +Au cours des essais contrôlés contre placebo dans le rhumatisme psoriasique, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec étanercept et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients traités par étanercept au cours de ces essais.
• +Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, et le psoriasis en plaques, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec étanercept et ceux traités avec le placebo.
• +Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, un cas d'infection grave (pneumonie) a été rapporté.
• +Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholecystite, ostéomyélite et abcès.
• +Des effets secondaires graves, dont septicémies et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation d'étanercept. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par étanercept chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infectieux aigus ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d'un essai clinique réalisé dans la septicémie chez des patients tout venant, indiquent qu'étanercept peut augmenter la mortalit�� chez les patients atteints de septicémie avérée.
• +Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec étanercept y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, à virus (y compris l'herpès), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09% chez les 15'402 sujets ayant reçu étanercept. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année.
• +Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactivation de l'hépatite B: comme c'est le cas avec d'autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l'antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris étanercept). Une relation directe de cause à effet avec étanercept n'a pas été constatée. Les patients avec suspicion d'infection au VHB doivent être évalués pour détecter d'éventuels signes d'infection au VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l'antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection évolutive au VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.
• +Tumeurs malignes
• +L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par étanercept sur une durée de 2 ans environ.
• +Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par étanercept. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par étanercept sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
• +Dans un groupe de 7416 patients traités par étanercept au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.
• +Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Auto-anticorps
• +Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.
• +L'impact à long terme d'un traitement par étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
• +Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.
• +Anticorps dirigés contre étanercept
• +Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement d'anticorps et l'effet clinique ou des effets indésirables.
• +Chez les patients traités par des doses autorisées d'étanercept dans des études cliniques d'une durée jusqu'à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante de 7% chez les patients atteints de psoriasis, (9,7% chez les enfants et les adolescents), et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.
• +La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre étanercept dans des essais à long terme (d'une durée jusqu'à 3,5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
• +Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept deux fois par semaine pendant un laps de temps plus long, c'est-à-dire de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a été jusqu'à environ 9% des patients.
• +Dans l'étude clinique d'Erelzi avec la préparation de comparaison étanercept chez des patients présentant un psoriasis modéré à sévère, une immunogénicité similairement faible a été observée pour les deux préparations.
• +Maladie pulmonaire interstitielle
• +Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
• +Surveillance biologique
• +Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
• +Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par étanercept, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans l'essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par étanercept, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (15%) et étanercept associé au méthotrexate (17%).
• +Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par étanercept, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.
• +Administration concomitante d'étanercept et de l'anakinra
• +Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par étanercept et l'anakinra, un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à étanercept seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1000/mm³). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
• +En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d'autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.
• +Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelle (voir «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané et oesophagite/gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I, infection d'une plaie post-opératoire et infection du tissu mou.
• +43 sur 69 enfants (62%) atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont présenté une infection sous étanercept pendant les 3 mois de l'étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d'étanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Plusieurs effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu étanercept pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événements par année-patient), nausée (9%, 1,0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année-patient), et vomissements (13%, 0,74 événement par année-patient).
• +Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique.
• +Au cours de la phase de post-marketing, certaines sources ont rapporté de cas de maladie chronique inflammatoire intestinale (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (JIA) traités par étanercept, y compris des cas avec réexposition positive (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent atteint de psoriasis en plaques
• +Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
• +La maladie de Crohn a été observée aussi bien dans les études cliniques chez les patients d'âge pédiatrique traités par étanercept (ayant tous des antécédents de rhumatisme psoriasique) que chez les patients atteints d'AJI avec un psoriasis manifeste selon les sources de la phase post-marketing.
• +Surdosage
• +L'étanercept n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat, à la dose de 2000 mg/kg en administration unique en s.c. ou à la dose de 1000 mg/kg en i.v. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg deux fois par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg. Aucune dose limite toxique n'a été observée non plus durant les essais cliniques chez les patients atteints de PR. La posologie la plus élevée ayant été évaluée était une dose d'attaque i.v. de 32 mg/m², suivie de doses s.c. de 16 mg/m² administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de PR s'est auto-administré par erreur 62 mg d'étanercept en s.c. deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets indésirables inattendus. Il n'existe aucun antidote connu d'étanercept.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AB01
• +Erelzi est un biosimilaire d'étanercept. La biosimilarité à la préparation de comparaison étanercept a été analysée dans des études de comparabilité de la qualité pharmaceutique et de l'activit�� biologique, ainsi que dans des études de comparabilité précliniques et cliniques.
• +L'étude clinique avec Erelzi est présentée à la fin du chapitre sur l'efficacité clinique.
• +L'étanercept est une protéine (humaine) de fusion du récepteur p75 Fc du facteur nécrosant des tumeurs (TNF); il est produit par la méthode des recombinants d'ADN (génie génétique) et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). L'étanercept est un dimère d'une protéine chim��re qui a été obtenue génétiquement en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) au domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais non la région CH1 de l'IgG1. L'étanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d'environ 150 kilodaltons. L'activit�� de l'étanercept est déterminée en mesurant sa capacité à neutraliser l'inhibition de la croissance des cellules A375 médiée par le TNFα. L'activité spécifique de l'étanercept est de 1,7× 106 unités/mg.
• +Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
• +Dans le psoriasis en plaques, la migration des cellules de l'inflammation, entre autres les lymphocytes T, induit une concentration accrue du taux de TNF dans les lésions psoriasiques en comparaison avec les régions de la peau non touchées.
• +L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l'activit�� biologique du TNF.
• +Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules: les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activit�� biologique du TNF.
• +Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'étanercept présentent une affinit�� plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont ainsi des inhibiteurs compétitifs considérablement plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie sérique plus longue.
• +L'étanercept peut également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par ex. cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.
• +Efficacité clinique
• +Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées et de deux études supplémentaires en ouvert (V et VI) chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, de quatre études chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques et de quatre études en ouvert chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.
• +Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte
• +La sécurité et l'efficacité d'étanercept ont été évaluées chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (PR).
• +La sécurité et l'efficacité d'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et deux études supplémentaires (V et VI).
• +L'étude I a évalué 234 patients, âgés de ≥18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, qui ne répondaient pas au moins à un, et au plus à quatre traitements de fond (DMARD, p.ex.: hydroxychloroquine, sels d'or injectables ou per os, méthotrexate, azathioprine, D-pénicillamine, sulfasalazine). Ces patients avaient une polyarthrite rhumatoïde active définie par ≥12 articulations douloureuses, ≥10 articulations gonflées, et l'un des critères suivants: VS ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl, ou raideur matinale ≥45 minutes. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'étanercept ou un placebo ont été administrés par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs.
• +Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation de l'étude I était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 3 mois. Dans l'étude II, le critère principal était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations gonflées et du nombre d'articulations douloureuses, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) marqueurs de l'inflammation (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%.
• +Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20: étanercept 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois; ACR 50: étanercept 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois; p <0,01 étanercept vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
• +Environ 15% des patients recevant étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo.
• +Parmi les patients recevant étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activit�� de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par étanercept comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
• +Après l'arrêt d'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entrainé la même amplitude de réponse que chez les patients recevant étanercept sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase d'extension des études thérapeutiques).
• +L'efficacité d'étanercept a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée <3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Les patients devaient avoir >12 articulations sensibles à la pression, >10 articulations gonflées, et soit une vitesse de sédimentation (VS) >28 mm/h, soit une concentration sérique de CRP >2,0 mg/dl, soit une raideur matinale >45 minutes. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec étanercept 25 mg l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. Le temps de latence a été plus court avec la dose de 25 mg d'étanercept qu'avec le méthotrexate. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
• +Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le «score d'érosion» et le «Score de Pincement Articulaire (SPA)». Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe étanercept à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
• +Progression radiographique: comparaison d'étanercept vs méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté inférieure à 3 ans
• -In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.
• -Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.
• -Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer
• -Endpunkt Methotrexat (n=228) Etanercept (n=223) Etanercept + Methotrexat (n=231)
• -ACR-Ansprechena
• +Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.
• +Les patients traités par étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec étanercept associé au méthotrexate comparé à étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
• +Résultats d'efficacité clinique à 12 mois: comparaison d'étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
• +Critère Méthotrexate (n=228) Étanercept (n=223) Étanercept + Méthotrexate (n=231)
• +Réponses ACRa
• -Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5
• -Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
• -Remissionc 14% 18% 37%†,φ
• +Score à l'inclusionb 5,5 5,7 5,5
• +Score semaine 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
• +Rémissionc 14% 18% 37%†,φ
• -Ausgangswert 1,7 1,7 1,8
• -Woche 52 1,1 1,0 0,8†,φ
• +Inclusion 1,7 1,7 1,8
• +Semaine 52 1,1 1,0 0,8†,φ
• -a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.
• -b: Werte für DAS sind Mittelwerte.
• -c: Remission wird definiert als DAS <1,6.
• -Paarweiser Vergleich der p-Werte:
• -†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• -φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept -Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).
• -Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)
• +a: les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.
• +b: les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
• +c: la rémission est définie par un DAS <1,6.
• +Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:
• +†: p <0,05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.
• +φ: p <0,05 pour les comparaisons des groupes étanercept + méthotrexate vs étanercept.
• +L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
• +Evolution radiographique: comparaison d'étanercept vs méthotrexate vs étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois)
• -Paarweiser Vergleich der p-Werte:
• -*: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat.
• -†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• -φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.
• -In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0,5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0,05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• -Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.
• -Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.
• -Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.
• -In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.
• -Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.
• -Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.
• -In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.
• -Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0,2 mg/kg/Tag bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0,4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan zweimal wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über vier Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens drei von sechs und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als einem von sechs JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei drei von sechs JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als einem der sechs JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• -In Phase 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in Phase 2 aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0,007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in Phase 2 der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.
• -Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.
• -Die Langzeitsicherheit einer Etanercept-Monotherapie (n=103), Etanercept in Kombination mit Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie (n=197) wurde in einer Registerstudie über 3 Jahre an 594 Kindern im Alter von 2−18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis untersucht. Davon waren 39 Kinder im Alter von 2−3 Jahren. Bei Patienten, die mit Etanercept im Vergleich zu Methotrexat alleine behandelt wurden, wurden allgemein häufiger Infektionen berichtet (3,8 versus 2%) und die mit der Anwendung von Etanercept assoziierten Infektionen waren von schwerwiegenderer Art.
• -In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2−4, 23 Patienten im Alter von 5−11 und 22 Patienten im Alter von 12−17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12−17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12−17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• -Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis
• -Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• -Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
• -Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien
• - Prozentsatz der Patienten
• -Placebo Etanercept a
• -Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n=104 n=101
• +Valeur du p lors des comparaisons deux à deux:
• +*: p<0,05 pour les comparaisons d'étanercept vs méthotrexate.
• +†: p <0,05 pour les comparaisons d'étanercept + méthotrexate vs méthotrexate.
• +φ: p <0,05 pour les comparaisons d'étanercept + méthotrexate vs étanercept.
• +Des avantages significatifs avec étanercept associé au méthotrexate comparativement à étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
• +Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe étanercept associé au méthotrexate, comparativement à étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36%; p <0,05). La différence entre étanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p <0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
• +La tolérance et l'efficacité d'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques d'étanercept ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR.
• +A la 16ème semaine cependant, les deux schémas posologiques n'étaient plus équivalents, avec une tendance non significative en faveur de l'administration plus fréquente d'étanercept.
• +La biodisponibilité d'une injection unique de 50 mg d'étanercept s'est avérée semblable à celle de 2 injections simultanées de 25 mg.
• +L'étude V a évalué 89 patients présentant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I, en dehors du fait que les patients de l'étude II avaient reçu, en plus, du méthotrexate pendant au moins 6 mois à une dose stable (12,5 à 25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines, et avaient au moins 6 articulations douloureuses. Les patients de l'étude II ont reçu en plus de leur dose stable de méthotrexate, une dose de 25 mg d'étanercept ou un placebo, par voie sous-cutanée, deux fois par semaine pendant 6 mois.
• +L'étude VI enfin, a évalué 559 patients remplissant des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude I. Les patients ont été traités par étanercept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, selon un des quatre schémas thérapeutiques suivants: 10 mg une fois par semaine, 10 mg deux fois par semaine, 25 mg une fois par semaine ou 25 mg deux fois par semaine.
• +Les résultats des études contrôlées ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la PR, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère principal d'évaluation de l'étude V était l'obtention d'une réponse ACR 20 à 6 mois. Par définition, une réponse ACR 20 est obtenue si le patient a une amélioration de 20% du nombre d'articulations douloureuses et du nombre d'articulations gonflées, associée à ≥20% d'amélioration d'au moins trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient, (2) évaluation globale de la maladie par le patient, (3) évaluation globale de la maladie par le médecin, (4) évaluation de la limitation fonctionnelle par le patient, et (5) marqueurs de l'inflammation (VS ou CRP). Les réponses ACR 50 et 70 sont définies selon les mêmes critères, avec respectivement une amélioration de 50% et de 70%. Dans l'étude VI, le critère principal était le pourcentage d'amélioration des articulations douloureuses et gonflées à 3 mois.
• +Dans les études V et VI, les réponses ont été supérieures chez les patients traités par étanercept, à 3 et à 6 mois.
• +Dans l'étude V; environ 15% des patients recevant étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant étanercept, les réponses cliniques ont généralement début 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois.
• +Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique
• +La sécurité et l'efficacité d'étanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ayant présenté différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, oligoarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans, présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire d'intensité modérée à sévère et étaient réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (<0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'étanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients présentant une réponse clinique au 90e jour, ont été randomisés soit pour rester sous étanercept, soit pour recevoir le placebo pendant 4 mois et ont été surveillés pour détecter toute flambée de la maladie. La réponse a été mesurée en utilisant le score ACR-Pedi 30 (score pédiatrique de l'American College of Rheumatology), à savoir une amélioration ≥30% d'au moins trois des six critères-clés de l'ACJ et une aggravation ≥30% d'au plus 1 des 6 critères. Ces critères incluent le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, l'évaluation globale de la maladie par le médecin et le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (VS). Une flambée de la maladie était définie comme une aggravation ≥30% de trois des six critères-clés de l'ACJ et une amélioration ≥30% d'au plus un des six critères, ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.
• +Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 patients sur 25 (24%) maintenus sous étanercept ont eu une flambée de la maladie, en comparaison à 20 patients sur 26 (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai d'apparition de la flambée a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu étanercept et de 26 jours pour les patients sous placebo. Chaque item des critères de l'ACJ s'est aggravé dans le groupe placebo et est resté stable ou s'est même amélioré dans le groupe étanercept. Les données suggèrent la possibilité d'un taux plus élevé de flambée chez les patients présentant une VS plus accélérée. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous étanercept ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.
• +Chez 58 patients d'âge pédiatrique de l'étude mentionnée ci-dessus (âgés d'au moins 4 ans au moment de l'inclusion), le traitement par étanercept a été poursuivi sur une période allant jusqu'à 10 ans dans une étude à long terme ouverte destinée à examiner la sécurité. La fréquence des effets indésirables graves et des infections graves n'a pas augmenté avec l'utilisation à long terme.
• +La sécurité à long terme d'étanercept en monothérapie (n=103), d'étanercept en association avec le méthotrexate (n=294) ou du méthotrexate en monothérapie (n=197) a été évaluée dans une étude de registre réalisée pendant 3 ans chez 594 enfants âgés de 2 à 18 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique. 39 de ces enfants étaient âgés de 2 à 3 ans. Globalement, des infections ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par l'étanercept que chez les patients traités par le méthotrexate seul (3,8% vs 2%) et les infections associées à l'utilisation d'étanercept ont été plus graves.
• +Dans une autre étude ouverte à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (extended) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'arthrite associée à une enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints de rhumatisme psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont reçu une dose hebdomadaire de 0,8 mg/kg de PC d'étanercept (et au maximum 50 mg par injection) pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a rempli les critères ACR Pedi 30 et a montré des améliorations cliniques dans les critères secondaires d'évaluation tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale de la maladie par le médecin. Le profil de sécurité a été comparable à celui observé dans les autres études menées sur l'AJI.
• +Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique dans le but d'évaluer l'influence de la poursuite d'un traitement par étanercept chez les patients qui n'avaient pas répondu 3 mois après le début du traitement par étanercept. En outre, aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'AJI afin d'examiner les effets de l'arrêt ou de la diminution de la dose recommandée d'étanercept après une utilisation à long terme.
• +Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
• +L'efficacité d'étanercept a été évaluée au cours d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également un psoriasis en plaques avec une lésion caractéristique présentant un diamètre de ≥2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients également traités par méthotrexate MTX (stable depuis ≥2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'étanercept (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou du placebo étaient administrées par voie s.c. deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu' à 2 ans.
• +La réponse clinique a été exprimée en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages de patients avec une amélioration des critères de réponse du rhumatisme psoriasique (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
• +Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans l'essai contrôlé contre placebo
• + Pourcentage de patients
• +Placebo Étanercepta
• +Réponse du rhumatisme psoriasique n=104 n=101
• -Monat 3 15 59b
• -Monat 6 13 50b
• +Mois 3 15 59b
• +Mois 6 13 50b
• -Monat 3 0 11b
• -Monat 6 1 9c
• +Mois 3 0 11b
• +Mois 6 1 9c
• -Monat 3 31 72b
• -Monat 6 23 70b
• +Mois 3 31 72b
• +Mois 6 23 70b
• -a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich
• -b: p<0,001, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -c: p<0,01, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivit��t (p<0,001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualit��t der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0,001).
• -In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
• -Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert
• - Placebo (n=104) Etanercept (n=101)
• -Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
• +a: Étanercept 25 mg s.c. deux fois par semaine
• +b: p <0,001, comparé au vs placebo
• +c: p <0,01, comparé au vs placebo
• +Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. étanercept a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres de l'activit�� de la maladie (p<0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualit�� de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été mesurée à plusieurs temps d'évaluation à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par étanercept par rapport au groupe placebo (p<0,001).
• +Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous.
• +Différence moyenne annualisée du score total de Sharp comparé à l'inclusion
• + Placebo (n=104) Étanercept (n=101)
• +Mois 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
• -a: p=0,0001, im Vergleich zu Placebo.
• -Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.
• -Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.
• -Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• -Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew
• -Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensit��t der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• -Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).
• -Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie
• - Prozentsatz der Patienten
• -Ansprechrate des Morbus Bechterew Placebo n=139 Etanercept n=138
• +a: p=0,0001, comparé au placebo.
• +Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par étanercept pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
• +Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, les preuves d'efficacité d'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.
• +Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité de ce schéma posologique dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
• +Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
• +L'efficacité d'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études contrôlées, randomisées, en double aveugle, comparant l'administration à deux fois par semaine d'étanercept 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par étanercept. La plus importante de ces études (n=277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active. Celle-ci était définie par des scores d'échelle visuelle analogique (VAS) ≥30 pour la durée et l'intensit�� moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS ≥30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale par le patient; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne des 10 questions de l'indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ou BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
• +Le critère principal d'efficacité était une amélioration du critère de réponse ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ou évaluation de la spondylarthrite ankylosante) de 20% (ASAS 20). Comparativement au placebo, le traitement avec étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement (voir tableau ci-après).
• +Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo
• + Pourcentage de patients
• +Réponse de la spondylarthrite ankylosante Placebo n=139 Étanercept n=138
• -2 Wochen 22 46a
• -3 Monate 27 60a
• -6 Monate 23 58a
• +2 semaines 22 46a
• +3 mois 27 60a
• +6 mois 23 58a
• -2 Wochen 7 24a
• -3 Monate 13 45a
• -6 Monate 10 42a
• +2 semaines 7 24a
• +3 mois 13 45a
• +6 mois 10 42a
• -2 Wochen 2 12b
• -3 Monate 7 29b
• -6 Monate 5 28b
• +2 semaines 2 12b
• +3 mois 7 29b
• +6 mois 5 28b
• -a : p<0,001, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -b : p=0,002, Etanercept im Vergleich zu Placebo.
• -Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivit��t bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).
• -Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.
• -In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
• -In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.
• -Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.
• -Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer ad��quat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.
• -Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• -In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebogruppe verblindet mit der Etanercept -Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• -In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• -In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• -In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.
• -Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4
• - Studie 2 Studie 3 Studie 4
• -Placebo Etanercept Placebo Etanercept Placebo Etanercept
• -25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich
• +a: p <0,001, comparé au vs placebo.
• +b: p=0,002, comparé au vs placebo.
• +De plus, des améliorations significatives ont été observées pour les autres mesures d'activit�� de la maladie chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Comparativement au placebo, étanercept a montré des améliorations significatives de tous les paramètres du critère ASAS (évaluations globales par le patient, douleur nocturne et dorsale, BASFI et inflammation), des marqueurs biologiques de l'inflammation (CRP et VS), de l'évaluation globale par le médecin, et de la mobilité du rachis (test de Schober, ampliation thoracique et mesure de la distance occipit-mur).
• +Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.
• +Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.
• +Dans une quatrième étude, effectuée en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, on a évalué la tolérance et l'efficacité d'étanercept 50 mg (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus étanercept 25 mg administré deux fois par semaine. Les profils de tolérance et d'efficacité des 2 schémas posologiques (50 mg une fois par semaine et 25 mg deux fois par semaine) ont été similaires.
• +Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
• +La sécurité et l'efficacité d'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle par placebo.
• +Les patients «en échec» dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie ad��quate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
• +L'efficacité d'étanercept versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement étanercept aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la tolérance d'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
• +L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n=57) ou du placebo (n=55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
• +L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI ≥10 au moment du screening. Erelzi a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par étanercept (25 mg deux fois par semaine); les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
• +L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
• +L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
• +Dans l'étude 1, le groupe traité par étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
• +Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4
• + Etude 2 Etude 3 Etude 4
• +Placebo Étanercept Placebo Étanercept Placebo Étanercept
• +25 mg 2 fois/sem 50 mg 2 fois/sem 25 mg 2 fois/sem 50 mg 2 fois/sem 50 mg 1 fois/sem 50 mg 1 fois/sem
• -Ansprechen Woche 12 Woche 12 Woche 24a Woche 12 Woche 24a Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 12 Woche 24a
• +Réponse sem 12 sem 12 sem 24a sem 12 sem 24a sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 12 sem 24a
• -DSGAb, befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei [%] 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
• +DSGAb, pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes [%] 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
• -*: p≤0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• -a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.
• -b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.
• -Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.
• -Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.
• -In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• -In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• -In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.
• -Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die ��rzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
• -Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.
• -Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept /kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• -Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
• - Etanercept 0,8 mg/kg einmal wöchentlich (n=106) Placebo (n=105)
• +*: p ≤0,0001 comparé au placebo.
• +a: Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir étanercept 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
• +b: Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes définies par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
• +Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) quant à l'amélioration moyenne du PASI, l'évaluation globale de l'activité de la maladie par le dermatologue, l'amélioration du Dermatology Life Quality Index, ainsi que l'évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient. Ces améliorations ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.
• +L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.
• +Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose d'étanercept abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
• +Dans l'étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71%.
• +Dans les études en ouvert à long terme (jusqu'à 34 mois) au cours desquelles étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.
• +Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie �� l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur l'expérience thérapeutique individuelle du patient.
• +Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques
• +L'efficacité d'étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez 211 enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥3, une surface cutanée atteinte ≥10% (BSA) et un PASI ≥12). Les patients inclus avaient déjà reçu une photothérapie ou un traitement systémique ou avaient présenté une réponse insuffisante à un traitement topique.
• +Pendant 12 semaines, les patients ont reçu soit 0,8 mg d'étanercept/kg de poids corporel une fois par semaine (jusqu'à 50 mg) soit un placebo. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs en ce qui concerne l'efficacité (p.ex. PASI 75) dans le groupe étanercept que dans le groupe placebo.
• +Résultats à 12 semaines chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques
• + Étanercept 0,8 mg/kg une fois par semaine (n=106) Placebo (n=105)
• -sPGA befallsfrei bzw. minimal, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
• +sPGA pas de lésions apparentes ou minimal, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
• -Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.
• -a: p<0,0001 im Vergleich zu Placebo.
• -Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept /kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• -Im Vergleich mit den Patienten, die wieder zu der Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren, entwickelten während einer randomisierten Absetzphase signifikant mehr Patienten einen Krankheitsrückfall (Verlust des PASI 75-Ansprechens), die wieder zu der Placebo-Gruppe randomisiert worden waren. Bei kontinuierlicher Therapie blieben die Ansprechraten für bis zu 48 Wochen erhalten.
• -Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) einmal wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• -Vergleichende klinische Studie mit Erelzi
• -Die Vergleichbarkeit von Erelzi zum Etanercept-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis gezeigt. Die Patienten erhielten entweder 50 mg Erelzi (264 Patienten) oder das Etanercept Vergleichspräparat (267 Patienten) zweimal wöchentlich. Der Primärendpunkt war die PASI75-Ansprechrate in Woche 12. Die klinische Äquivalenz von Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat wurde für den primären Endpunkt PASI75 in Woche 12 gezeigt:
• -Der Behandlungsunterschied zwischen Erelzi und dem Etanercept-Vergleichspräparat betrug -2,3% (95%-Konfidenzintervall -9,85%, +5,30%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von -18%, +18%).
• -Zusammenfassend bestätigt die klinische Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, dass die therapeutische Wirksamkeit von Erelzi vergleichbar ist mit dem Etanercept-Vergleichspräparat.
• -Pharmakokinetik
• +Abréviation: sPGA-static Physician Global Assessment.
• +a p <0,0001, par rapport au placebo.
• +Après la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu 0,8 mg d'étanercept/kg de poids corporel (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les taux de réponse observés pendant la phase ouverte de l'étude ont été comparables à ceux observés pendant la phase en double aveugle.
• +Par rapport aux patients à nouveau randomisés dans le groupe étanercept, un nombre significativement plus élevé de patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo ont présenté une rechute de la maladie (perte de la réponse au PASI 75) pendant la phase randomisée d'arrêt. En cas de traitement continu, les taux de réponse se sont maintenus pendant une période allant jusqu'à 48 semaines.
• +La sécurité et l'efficacité continues d'étanercept 0,8 mg/kg de PC (jusqu'à une dose maximale de 50 mg) une fois par semaine observées au cours de l'étude de 48 semaines mentionnée ci-dessus, ont été évaluées au cours d'une étude d'extension ouverte allant jusqu'à 2 ans, qui incluait 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques. L'utilisation d'étanercept sur une longue durée n'a révélé aucun nouvel aspect concernant la sécurité. Le rapport global bénéfice-risque est resté positif et comparable aux résultats de l'étude initiale de 48 semaines.
• +Étude clinique comparative avec Erelzi
• +La comparabilité d'Erelzi avec la préparation de comparaison étanercept a été montrée dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Les patients ont reçu deux fois par semaine soit 50 mg d'Erelzi (264 patients) soit la préparation de comparaison étanercept (267 patients). Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse PASI 75 à la semaine 12. L'équivalence clinique d'Erelzi et de la préparation de comparaison étanercept a été montrée pour le critère principal d'évaluation PASI 75 à la semaine 12:
• +La différence de traitement entre Erelzi et la préparation de comparaison étanercept était de -2,3% (intervalle de confiance à 95% -9,85%, +5,30%). L'intervalle de confiance à 95% se trouvait dans les limites d'équivalence prédéfinies de -18%, +18%).
• +Pour résumer, l'étude clinique chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère confirme que l'efficacité thérapeutique d'Erelzi est comparable à la préparation de comparaison étanercept.
• +Pharmacocinétique
• -Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalit��t wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• +L'étanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 h après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en s.c. de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 µg/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 ± 96,6 µg × h/ml. La recherche d'une proportionnalit�� par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.
• -Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.
• -Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bio��quivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=148).
• +La courbe de concentration d'étanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'étanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10,4 l.
• +Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (AUC) de 297 mg × h/l vs 316 mg × h/l pour la dose de 50 mg d'étanercept une fois par semaine (n=21) vs 25 mg d'étanercept deux fois par semaine (n=16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'étanercept était bio��quivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les AUC de l'étanercept à l'équilibre ont été de 466 µg × h/ml et de 474 µg x h/ml respectivement pour étanercept 50 mg une fois par semaine (n=154) et étanercept 25 mg deux fois par semaine (n=148).
• -Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.
• -Kombinationstherapie mit Methotrexat
• -Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.
• -Alter
• -In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.
• -Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis
• -In einer Etanercept -Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0,4 mg Etanercept/kg zweimal wöchentlich über drei Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
• -Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1,6 bis 2,1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• -Präklinische Daten
• -In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilit��t und postnatalen Toxizität durchgeführt.
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• -Die pr��klinischen Studien, die mit Erelzi durchgeführt wurden, ergaben keine zusätzlichen sicherheitsrelevanten Befunde.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Erelzi darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2���8 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.
• -Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 25 °C) gelagert werden. Erelzi Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.
• -Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Erelzi aus dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Erelzi nicht mehr verwendet werden darf auf der Faltschachtel zu notieren.
• -Injektionslösung in der Fertigspritze bzw. im Fertigpen
• -Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Injektionslösung in der Fertigspritze
• -Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Die Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden.
• -Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt ist, die Flüssigkeit trübe erscheint oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• -Injektionslösung im Fertigpen
• -Vor der Verabreichung der Injektion sollte der mit Erelzi vorgefüllte Einweg-Pen SensoReady auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 15−30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Nadelschutzkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar oder schillernd, farblos bis leicht gelblich sein und kann kleine durchscheinende oder weisse Proteinpartikel enthalten. Wenn sie verfärbt, trübe ist oder Klumpen, Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 h. Sa clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h).
• +La pharmacocinétique d'étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante, ou de psoriasis en plaques, est similaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'étanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'étanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie. Il n'a pas été observé de différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
• +Association avec le méthotrexate
• +Le méthotrexate n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étanercept. On ne peut pas exclure un effet d'étanercept sur la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du méthotrexate, bien que cela soit improbable.
• +Patients âgés
• +L'impact du grand âge sur les concentrations sériques d'étanercept a été étudié dans le cadre d'une étude pharmacocinétique de populations. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.
• +Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique
• +Dans un essai clinique sur étanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 69 patients âgés de 4 à 17 ans ont reçu 0,4 mg/kg d'étanercept deux fois par semaine pendant trois mois. Les concentrations sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de PR.
• +Enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques
• +Des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg d'étanercept/kg de poids corporel (jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) une fois par semaine pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. A l'état d'équilibre, les taux sériques en vallée moyens ont été compris entre 1,6 et 2,1 µg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants et des adolescents atteints de psoriasis en plaques étaient comparables à celles observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (ayant reçu 0,4 mg d'étanercept/kg de poids corporel deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations ont également été comparables à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques ayant reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine.
• +Données précliniques
• +Les études de toxicologie sur étanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Sur la base des résultats d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, étanercept est considéré comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standards de fertilité et de toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec étanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.
• +Étanercept n'a pas induit de mortalit�� ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'étanercept ni aucune toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration sous-cutanée d'une dose de 15 mg/kg deux fois par semaine pendant 4 à 26 semaines consécutives. Cette dose, rapportée à l'aire sous la courbe (AUC), a entraîné des concentrations plasmatiques plus de 27 fois supérieures à celles obtenues chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités à la dose recommandée chez l'homme de 25 mg.
• +Les études pr��cliniques réalisées avec Erelzi n'ont pas fourni de résultats supplémentaires importants d'un point de vue de la sécurité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Erelzi ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2���8 °C) et hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
• +La solution injectable d'Erelzi en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli peuvent être conservées à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période maximale unique de 4 semaines. La solution injectable d'Erelzi en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli doivent être jetées et ne doivent plus être remises au réfrigérateur si elles n'ont pas été utilisées dans les quatre semaines suivant la sortie du réfrigérateur et conservées entre 15−25 °C.
• +Il faut recommander au patient/à la patiente de noter sur la boîte la date à laquelle il/elle a sorti Erelzi du réfrigérateur et la date après laquelle Erelzi ne doit plus être utilisé.
• +Solution injectable en seringue pré-remplie et en stylo pré-rempli
• +Conserver le médicament dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Solution injectable en seringue pré-remplie
• +La seringue pré-remplie devrait atteindre la température ambiante avant l'injection; c'est pourquoi il faut la sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille de la seringue pendant ce temps. N'agitez pas la seringue pré-remplie.
• +La solution devrait être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Elle peut contenir de petites particules protéiques blanches ou translucides. Si elle est colorée, le liquide présente un aspect trouble ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• +Solution injectable en stylo pré-rempli
• +Avant de faire l'injection, le stylo pré-rempli SensoReady à usage unique d'Erelzi doit atteindre la température ambiante, c'est pourquoi il faut le sortir du réfrigérateur environ 15 à 30 minutes avant l'utilisation. Ne pas retirer le protège-aiguille pendant ce temps. Contrôlez la solution à travers la fenêtre d'inspection, elle doit être limpide à discrètement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre. Elle peut contenir de petites particules protéiques blanches ou translucides. Si elle est colorée, si elle semble trouble ou contient des grumeaux, des flocons ou d'autres particules que celles décrites, il ne faut pas l'utiliser.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Injektionslösung in Fertigspritze
• -Erelzi 25 mg/0,5 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigspritzen. [B]
• -Erelzi 25 mg/0,5 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen). [B]
• -Erelzi 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigspritzen. [B]
• -Erelzi 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigspritzen (3 Packungen zu 4 Fertigspritzen). [B]
• -Injektionslösung im Fertigpen
• -Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 1, 2 und 4 Fertigpens. [B]
• -Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: Bündelpackungen zu 12 Fertigpens (3 Packungen zu 4 Fertigpens). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -Dezember 2017.
• +Présentation
• +Solution injectable en seringue pré-remplie
• +Erelzi 25 mg/0,5 ml: emballages de 1,2 et 4 seringues pré-remplies. [B]
• +Erelzi 25 mg/0,5ml: emballages multiples de 12 seringues pré-remplies (3 emballages de 12 seringues pré-remplies). [B]
• +Erelzi 50 mg/1,0 ml: emballages de 1, 2 et 4 seringues pré-remplies. [B]
• +Erelzi 50 mg/1.0 ml: emballages multiples de 12 seringues pré-remplies (3 emballages de 12 seringues pré-remplies). [B]
• +Solution injectable en stylo pré-rempli
• +Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: emballages de 1, 2 et 4 stylos pré-remplis. [B]
• +Erelzi SensoReady 50 mg/1,0 ml: emballages multiples de 12 stylos pré-remplis (3 emballages de 4 stylos pré-remplis). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2017.