• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Argipressinum (Vasopressin).
• -Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad injectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält Argipressinum standardisiert auf 40 I.E. (entsprechend 0.133 mg)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Empressin ist zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahre indiziert. Eine katecholaminrefraktäre Hypotonie besteht bei einem Patienten dann, wenn trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen der mittlere arterielle Blutdruck nicht auf Werte von 65-75 mmHg stabilisiert werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Katecholaminrefraktäre Hypotonie bei septischen Schockzuständen
• -Bei Patienten mit katecholaminrefraktärer Hypotonie wird zum Einschleichen der Therapie eine kontinuierliche intravenöse Infusion von 0,01 I.E. Empressin pro Minute über eine Perfusormotorspritze empfohlen. Die Dosis kann dann, abhängig vom klinischen Response, alle 15-20 Minuten bis zu einer Dosierung von 0,03 I.E. pro Minute gesteigert werden. Bei Intensivpatienten werden therapeutisch in der Regel Blutdruckwerte zwischen 65-75 mmHg angestrebt. Empressin sollte nur als Zusatz zur konventionellen Vasopressortherapie mit Katecholaminen verwendet werden. Dosen über 0,03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verursachen können (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Dosisreduktion von Empressin ist nach klinischem Verlauf vorzunehmen, ebenso ist die Therapiedauer individuell dem klinischen Bild anzupassen.
• -Zur Zubereitung der Dauerinfusion werden 40 I.E. Empressin mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9% NaCl in Wasser) verdünnt. Das Gesamtvolumen nach Verdünnung sollte 50 ml betragen (entsprechend 0,8 I.E. Argipressin pro ml Infusionslösung).
• -Die entsprechende Infusionsrate laut empfohlener Dosis ist untenstehender Tabelle zu entnehmen:
• -Dosis Empressin/Minute Dosis Empressin/Stunde Infusionsrate
• -0,01 I.E. 0,6 I.E. 0,75 ml/Stunde
• -0,02 I.E. 1,2 I.E. 1,50 ml/Stunde
• -0,03 I.E. 1,8 I.E. 2,25 ml/Stunde
• +Composition
• +Principe actif: Argipressinum (vasopressine).
• +Excipients: Natrii chloridum, acidum aceticum, aqua ad injectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Une ampoule de 2 ml de solution injectable contient de l’argipressinum standardisé à 40 U.I. (correspondant à 0,133 mg)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Empressin est indiqué dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique chez les patients de plus de 18 ans. Un patient est atteint d’une hypotension réfractaire aux catécholamines si sa pression artérielle moyenne ne peut être stabilisée à des valeurs de 65 à 75 mmHg malgré un traitement volumique adéquat et l’utilisation de catécholamines.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Hypotension réfractaire aux catécholamines dans les états de choc septique
• +Chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux catécholamines, il est recommandé de débuter progressivement le traitement par l’administration d’une perfusion intraveineuse continue de 0,01 U.I. d’Empressin par minute à l’aide d’un pousse-seringue. La dose peut ensuite être augmentée en fonction de la réponse clinique, toutes les 15 à 20 minutes, jusqu’à une posologie de 0,03 U.I. par minute. Chez les patients en soins intensifs, les valeurs de pression artérielle visées en thérapeutique sont en général comprises entre 65 et 75 mmHg. Empressin ne doit être utilisé qu’en complément au traitement vasopresseur conventionnel par des catécholamines. Des doses supérieures à 0,03 U.I. d’Empressin par minute ne doivent être utilisées qu’en traitement d’urgence, car elles peuvent provoquer des nécroses intestinales et cutanées (cf. Mises en garde et précautions). La diminution de la dose d’Empressin doit être réalisée en fonction de l’évolution clinique. De même, la durée du traitement est à adapter individuellement au tableau clinique.
• +Pour préparer la perfusion continue, 40 U.I. d’Empressin sont dilués avec une solution de sérum physiologique (NaCl 0,9% dans de l’eau). Le volume total après dilution doit être de 50 ml (correspondant à 0,8 U.I. d’argipressine par ml de solution pour perfusion).
• +Le débit de perfusion correspondant selon la dose recommandée figure dans le tableau ciaprès:
• +Dose d’Empressin/minute Dose d’Empressin/heure Débit de perfusion
• +0,01 U.I. 0,6 U.I. 0,75 ml/heure
• +0,02 U.I. 1,2 U.I. 1,50 ml/heure
• +0,03 U.I. 1,8 U.I. 2,25 ml/heure
• -Argipressin wurde zur Behandlung katecholaminrefraktärer vasodilatatorischer Schockzustände auch bei Kindern, Kleinkindern und Säuglingen auf Intensivstationen und im Operationssaal erfolgreich eingesetzt. Allerdings können aufgrund der geringen Fallzahlen in den Studien derzeit keine exakten Angaben über das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Patienten gemacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In der Therapie katecholaminrefraktärer Schockzustände darf Empressin nicht als Bolus verabreicht werden.
• -Empressin darf zur Behandlung einer katecholaminrefraktären Hypotonie nur auf Intensivstationen unter kontinuierlichem hämodynamischen Monitoring und engmaschiger Kontrolle organspezifischer Laborparameter verwendet werden.
• -Eine Therapie mit Empressin sollte nur begonnen werden, wenn nach adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminerger Vasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
• -Empressin sollte bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen mit besonderer Vorsicht verwendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
• -Empressin kann eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe Anzeichen wie Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen sollten rechtzeitig erkannt werden, um Krämpfe und Koma zu vermeiden. Allerdings wurde in mehreren Studien im Rahmen der Behandlung des katecholaminrefraktären septischen Schocks eine gesteigerte Diurese unter der Therapie mit Argipressin beobachtet.
• -Empressin sollte bei Bestehen von Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder jeder Erkrankung, bei der ein rasches Ansteigen des extrazellulären Wassers eine Gefahr darstellt, vorsichtig angewendet werden.
• -Die Verwendung von Empressin bei chronischer Nephritis mit Stickstoff-Retention ist solange kontraindiziert, bis angemessene Stickstoff-Blutspiegel erreicht werden.
• -Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Einnahme können Carbamazepin, Chlorpropamid, Clofibrat, Harnstoff, Fludrocortison oder trizyklische Antidepressiva die antidiuretische Wirkung von Empressin verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme können Demeclocyclin, Noradrenalin, Lithium, Heparin oder Alkohol die antidiuretische Wirkung von Empressin reduzieren.
• -Ganglienblocker können eine merklich erhöhte Empfindlichkeit gegen den blutdrucksteigernden Effekt von Empressin verursachen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Argipressin an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Empressin bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fetus schädigt oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Daher sollte Empressin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -In der Stillzeit ist bei der Verabreichung von Empressin Vorsicht geboten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei überempfindlichen Patienten können lokale oder systemische allergische Reaktionen auftreten.
• -Ãœber folgende Nebenwirkungen wurde nach Verabreichung von Empressin berichtet:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Zittern, Schwindel, „pochendes Gefühl“ im Kopf.
• -Herzerkrankungen
• -Herzstillstand, periorale Blässe, Arrhythmien, verminderte Herzleistung, A. pectoris, Myokardischämie, periphere Vasokonstriktion, Nekrose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Konstriktion der Bronchien.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Abdominale Krämpfe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Flatulenz, intestinale Ischämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Schweissausbrüche, Urtikaria, Hautnekrose, digitale Ischämie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Anaphylaxie (Herzstillstand und/oder Schock) konnten kurz nach der Injektion von Empressin beobachtet werden.
• -Untersuchungen
• -In zwei Studien wurde bei einem Teil der Patienten mit vasodilatatorischem Schock unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg der Bilirubin-Spiegel und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozyten im Plasma beobachtet.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Wasserintoxikation kann mit Wasserentzug und temporärem Absetzen von Empressin behandelt werden, bis eine Polyurie eintritt. Eine schwerwiegende Wasserintoxikation bedarf eventuell einer osmotischen Diurese mit Mannitol, hypertoner Dextrose, Harnstoff ohne oder mit Furosemid.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: H01BA06
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Der Wirkstoff verursacht eine Kontraktion der glatten Muskulatur des gesamten Gefässsystems, Arteriolen und Venolen sowie des Gastrointestinaltrakts, hat jedoch eine geringe Wirkung auf die glatte Muskulatur der grossen Venen. Der direkte Effekt auf die kontraktilen Elemente kann weder durch adrenerge Rezeptorblocker noch durch vaskuläre Denervierung verhindert werden.
• -Empressin wirkt durch Steigerung der Rückresorption von Wasser in den renalen Tubuli antidiuretisch.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände stammt aus 14 Studien und Metaanalysen, die zusammen 1842 Patienten umfassen.
• -Die randomisierte, doppelt verblindete Vasopressin and Septic Shock Studie (VASST) schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nichtverblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0,01 bis 0.03 IE/min; N=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität am Tag 28 nach Infusion) war in der Vasopressin-Gruppe (35.4%) gegenüber der Noradrenalin-Gruppe (39.3%) reduziert, jedoch nicht statistisch signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse war die Reduktion des primären Endpunkts am stärksten bei Patienten mit leichterem septischen Schock (26.5% versus 35.7%; p=0.05).
• -Pharmakokinetik
• +L’argipressine a également été utilisée avec succès dans le traitement des états de choc vasoplégique réfractaires aux catécholamines chez les enfants, les enfants en bas âge et les nourrissons dans les services de soins intensifs et en salle d’opération. Néanmoins, en raison des faibles nombres de cas dans les études, aucune information exacte ne peut actuellement être donnée sur le rapport bénéfice-risque chez ces patients.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Empressin ne doit pas être administré en bolus pour le traitement des états de choc réfractaires aux catécholamines.
• +Pour traiter une hypotension réfractaire aux catécholamines, Empressin ne peut être utilisé que dans des services de soins intensifs sous monitoring hémodynamique continu et contrôle étroit des paramètres de laboratoire spécifiques aux organes.
• +Le traitement par Empressin ne doit être commencé que si une pression de perfusion suffisante ne peut être établie après substitution volumique adéquate et administration de vasopresseurs catécholaminergiques.
• +Empressin doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde, une ischémie intestinale, un infarctus intestinal ainsi que des diminutions sévères de l’irrigation sanguine allant jusqu’à des nécroses au niveau des extrémités ont été rapportés surtout lors de l’administration de doses élevées d’argipressine dans d’autres indications.
• +Empressin peut provoquer une intoxication par l’eau. Les signes précoces tels qu’une obnubilation, une apathie et des céphalées doivent être identifiés à temps afin d’éviter la survenue de convulsions et d’un coma. Cependant, dans plusieurs études réalisées dans le cadre du traitement du choc septique réfractaire aux catécholamines, une augmentation de la diurèse a été observée sous le traitement par l’argipressine.
• +Empressin doit être utilisé avec prudence en présence d’une épilepsie, d’une migraine, d’un asthme, d’une insuffisance cardiaque ou de toute maladie dans laquelle une hausse rapide du liquide extracellulaire représente un danger.
• +L’utilisation d’Empressin en cas de néphrite chronique avec rétention d’azote est contre-indiquée tant que des taux sanguins appropriés d’azote ne sont pas atteints.
• +Interactions
• +En cas de prise simultanée, la carbamazépine, le chlorpropamide, le clofibrate, l’urée, la fludrocortisone ou les antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l’effet antidiurétique d’Empressin.
• +En cas de prise simultanée, la déméclocycline, la noradrénaline, le lithium, l’héparine ou l’alcool peuvent réduire l’effet antidiurétique d’Empressin.
• +Les ganglioplégiques peuvent provoquer une sensibilité notablement augmentée à l’effet hypertenseur d’Empressin.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec l’argipressine. On ne sait pas si Empressin est nocif pour le fÅ“tus en cas d’administration durant la grossesse ou s’il peut altérer la fertilité. C’est pourquoi Empressin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +La prudence est de mise en cas d’administration d’Empressin durant l’allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Des réactions allergiques locales ou systémiques peuvent apparaître chez les patients hypersensibles.
• +Les effets secondaires suivants ont été rapportés après l’administration d’Empressin:
• +Affections du système nerveux
• +Tremblements, vertiges, «sensation de battement» dans la tête.
• +Affections cardiaques
• +Arrêt cardiaque, pâleur péri-orale, arythmies, débit cardiaque réduit, angine de poitrine, ischémie myocardique, vasoconstriction périphérique, nécrose.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Bronchoconstriction.
• +Affections gastro-intestinales
• +Crampes abdominales, nausées, vomissements, flatulence, ischémie intestinale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Sueurs, urticaire, nécrose cutanée, ischémie digitale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Une anaphylaxie (arrêt cardiaque et/ou choc) a été observée peu après l’injection d’Empressin.
• +Investigations
• +Dans deux études, une hausse des taux de bilirubine et des transaminases ainsi qu’une baisse des thrombocytes dans le plasma ont été observées au cours du traitement par l’argipressine chez une partie des patients ayant un choc vasoplégique.
• +Surdosage
• +Une intoxication par l’eau peut être traitée par une déshydratation et un arrêt temporaire de la prise d’Empressin jusque ce qu’une polyurie survienne. Une intoxication par l’eau sévère nécessite éventuellement une diurèse osmotique avec du mannitol, du dextrose hypertonique, de l’urée sans ou avec furosémide.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: H01BA06
• +Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• +Le principe actif provoque une contraction de la musculature lisse de l’ensemble du système vasculaire, des artérioles, des veinules ainsi que du tractus gastro-intestinal. Mais il a un effet minime sur la musculature lisse des grandes veines. L’effet direct sur les éléments contractiles ne peut être inhibé ni par des antagonistes des récepteurs adrénergiques ni par une dénervation vasculaire.
• +Empressin exerce un effet antidiurétique en augmentant la réabsorption d’eau dans les tubules rénaux.
• +Efficacité clinique
• +La preuve clinique de l’efficacité d’Empressin dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique provient de 14 études et méta-analyses incluant au total 1842 patients.
• +L’étude randomisée et en double aveugle Vasopressin and Septic Shock Study (VASST) a inclus 778 patients présentant un choc septique qui ont reçu en plus du traitement vasopresseur non aveugle des perfusions de vasopressine faiblement dosée (0,01 à 0,03 U.I./min ; N=396) ou de noradrénaline (5 à 15 µg/min; N=382). Le critère d’évaluation principal (mortalité totale au jour 28 après la perfusion) était réduit dans le groupe sous vasopressine (35,4%) par rapport au groupe sous noradrénaline (39,3%), mais de manière non statistiquement significative. Dans une analyse prospective de sous-groupes, la réduction du critère d’évaluation principal était la plus forte chez les patients présentant un choc septique léger (26,5% versus 35,7%; p=0,05).
• +Pharmacocinétique
• -Empressin hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 10 bis 20 Minuten.
• -Metabolismus
• -Ein grosser Anteil der Empressin-Dosis wird metabolisiert und schnell in Leber und Nieren abgebaut.
• +Empressin a une demi-vie plasmatique d’environ 10 à 20 minutes.
• +Métabolisme
• +Une grande partie de la dose d’Empressin est métabolisée et rapidement dégradée dans le foie et les reins.
• -Ungefähr 5% einer subkutan verabreichten Dosis Empressin werden nach 4 Stunden unverändert über den Harn ausgeschieden.
• -Präklinische Daten
• -Systematische Untersuchungen zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential sind nicht bekannt, die klinische Erfahrungen mit Argipressin lassen aber keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten / Kompatibilitäten
• -Aufgrund fehlender Daten soll Empressin nicht mit anderen Produkten gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Ampullen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2- 8°C) in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Lösung sollte vor der Anwendung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur eine klare und farblose Lösung ist zu verwenden. Jede Ampulle nur einmal benutzen, unverbrauchte Lösung verwerfen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Environ 5% d’une dose d’Empressin administrée par voie sous-cutanée sont éliminés sous forme inchangée par l’urine après 4 heures.
• +Données précliniques
• +Aucune étude systématique sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité de reproduction, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’est connue, mais les expériences cliniques avec l’argipressine ne permettent pas d’identifier de risques particuliers pour l’être humain.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités / Compatibilités
• +En l’absence de données, Empressin ne doit pas être mélangé à d’autres produits.
• +Stabilité
• +Les ampoules non ouvertes ne doivent pas être utilisées au-delà de la date figurant après la mention EXP sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 à 8°C) dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l’utilisation pour s’assurer de l’absence de particules et de colorations. Seule une solution limpide et incolore doit être utilisée. Utiliser chaque ampoule une seule fois, jeter la solution inutilisée.
• +Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Empressin Injektionslösung, Ampullen zu 2 ml: 5 Stück (A)
• -Empressin Injektionslösung, Ampullen zu 2 ml: 10 Stück (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht
• -Stand der Information
• -Juni 2017
• +Présentation
• +Empressin solution injectable, ampoules de 2 ml: 5 unités (A)
• +Empressin solution injectable, ampoules de 2 ml: 10 unités (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +OrPha Swiss GmbH, Küsnacht
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017