• -Traitement d'une infection par le VIH-1:
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• -Prophylaxie pré-exposition (PrEP):
• +Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• -Adultes:
• +Adultes
• -La sécurité et l'efficacité d'un schéma posologique non quotidien (à la demande) en prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies et ce schéma n'est donc pas recommandé.
• -Si le traitement d'une infection par le VIH-1 avec un des principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +L'efficacité et la sécurité d'un schéma posologique non journalier (à la demande) en prophylaxie pré-exposition n'ayant pas été établies, un tel schéma posologique n'est pas recommandé.
• +Lors du traitement d'une infection par le VIH-1, si le traitement avec un des principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -Insuffisance rénale lors de prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les sujets présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min en raison du peu de données disponibles.
• +Insuffisance rénale lors de l'utilisation en prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• +En raison des données disponibles limitées, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min.
• -·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
• +·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• -·Utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique inconnu.
• +·Utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition chez les personnes séropositives au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.
• -Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission du VIH.
• -Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1:
• -L'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas toujours efficace dans la prévention d'une infection par le VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par l'emtricitabine et le ténofovir n'est pas connu.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention de l'infection au VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du risque d'infection par le VIH-1 (par exemple: usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
• -Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée:
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé pour réduire le risque de contamination par le VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant la prise d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans la prophylaxie pré-exposition, le statut sérologique négatif du VIH de ces sujets doit être contrôlé au moins tous les trois mois, en utilisant un test combiné antigène/anticorps. Il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de consultations plus fréquentes.
• -L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection au VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets ayant une infection au VIH-1 non détectée et prenant uniquement de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• -Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de débuter le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans la prophylaxie pré-exposition.
• -Importance de l'observance:
• -Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'efficacité de l'association emtricitabine/ténofovir dans la réduction du risque de contamination par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines mesurables des principes actifs.
• -Des études indiquent que cet aspect est encore plus prononcé chez la femme et que l'efficacité y est davantage corrélée avec une bonne observance.
• -
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque d'une transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
• +L'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas toujours efficace pour la prévention d'une infection par le VIH-1. L'intervalle de temps jusqu'à ce que la protection soit efficace après le début du traitement par l'emtricitabine et le ténofovir n'est pas connu.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention d'une infection par le VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du VIH-1 (p.ex. usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
• +Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
• +Pour réduire le risque d'infection par le VIH-1, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit être utilisé que chez les personnes dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant l'utilisation de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition, la séronégativité pour le VIH doit être confirmée au moins tous les 3 mois à l'aide d'un test antigène-anticorps. Après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible, il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de conseils plus fréquents.
• +L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection par le VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez des personnes présentant une infection par le VIH-1 non détectée, qui prenaient uniquement de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte une exposition récente au VIH-1 (<1 mois), l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 négatif doit être reconfirmé avant de débuter une prophylaxie pré-exposition par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Importance de l'observance
• +Il convient toutefois d'expliquer à intervalles réguliers aux personnes non infectées par le VIH-1 que le schéma posologique quotidien recommandé doit être strictement respecté. L'efficacité de l'association emtricitabine/ténofovir dans la réduction du risque d'une infection par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance, comme cela a été démontré à l'aide des concentrations sanguines en principes actifs.
• -Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chroniques B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• -Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par VHB.
• -En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une ART pour contrôler l'infection par le VIH.
• +Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chronique B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC, il convient de respecter les directives thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez vous reporter également à l'information professionnelle respective de ces médicaments.
• +La sécurité et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Dans des études pharmacodynamiques l'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, ont fait preuve d'une activité contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Des expériences cliniques limitées indiquent que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité contre le VHB, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement ART visant à contrôler l'infection par le VIH.
• -Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB.
• -L'arrêt du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mephachez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbation aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologiques pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
• -L'utilisation d'emtricitabine et de ténofovir pour une PrPE chez les patients infectés par le VHB doit avoir lieu seulement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en raison du risque d'exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement; il faut dans un tel cas tenir particulièrement compte du danger de réactivation de l'hépatite après l'arrêt de la PrPE.
• -Administration avec certains agents virostatiques contre l'hépatite C
• -Lors de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du fumarate de ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir conjointement avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB
• +L'arrêt du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mephachez chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologiques pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
• +En raison du risque d'une exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement, l'utilisation d'emtricitabine et de ténofovir pour la PrEP chez des patients infectés par le VHB ne doit s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en incluant dans l'évaluation du rapport bénéfices/risques en particulier le risque d'une recrudescence de l'hépatite après arrêt de la PrEP.
• +Administration avec certain agents virostatiques contre l'hépatite C
• +Lors de l'administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir conjointement avec du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
• -La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients infectés par le VIH-1 ayant une trouble de la fonction hépatique préexistante, y compris une hépatite active chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par ART et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En présence de signes d'une aggravation de la maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans l'infection au VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
• -Chez les sujets présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans le quotidien clinique (voir «Effets indésirables»).
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans l'infection par le VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque d'une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite.
• +Chez les personnes présentant un risque d'une insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• -Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant une association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de la combinaison d'emtricitabine et ténofovir disoproxil doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsqu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Contrôle de la fonction rénale en cas de PrEP:
• -L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir « Tubulopathie rénale proximale » sous «Effets indésirables»).
• -L'interruption de l'utilisation de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• -Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• -Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Chez tous les patients ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min, qui reçoivent une association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de la combinaison d'emtricitabine et ténofovir disoproxil doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min où un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés
• +Le profil de sécurité rénal de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement des intervalles entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et une efficacité insuffisante. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, dans un sous-groupe de patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine comprises entre 50 et 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec de l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques ainsi qu'une surveillance étroite de la fonction rénale sont nécessaires lorsqu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est utilisé chez des patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine <60 ml/min. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec un intervalle prolongé entre les administrations. La prise d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés, car la réduction nécessaire de la dose chez ces patients ne peut pas être obtenue avec l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Contrôle de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
• +L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes non infectées par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans cette population. Chez toutes les personnes ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min, qui reçoivent l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil pour la prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps une détermination de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie doit également être effectuée (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). Chez les personnes présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min ou un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), une interruption de l'utilisation par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit être envisagée. Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent par des médicaments néphrotoxiques (p.ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine 2) (voir «Interactions»). Si la ci-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est co-administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Un risque accru d'insuffisance rénale a été raportée chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir «Interactions»). La co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (p.ex. le cidofovir, un médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4, pourraient être modifiés en cas d'administration simultanée. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
• -·La co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI»).
• -Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI
• +·La co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
• +Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par le VIH-1 étant porteurs de mutation K65R prouvée, car la mutation K65R conduit à la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• -L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou un autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec des maladies associées au VIH reste indispensable.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont en particulier la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué; si necessaire un traitement doit être instauré.
• +Des maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de l'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
• -L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• -Effets osseux
• -Des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• -Traitement de l'infection par le VIH-1
• -Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• +Bien qu'une étiologie multifactorielle soit présumée (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par ART au long cours. En cas d'apparition de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficulté à se mouvoir, il est conseillé aux patients de consulter le médecin.
• +Effets sur les os
• +Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
• +Le ténofovir disoproxil peut en outre causer une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD).
• +En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
• +Traitement de l'infection par VIH-1
• +Dans une étude clinique contrôlée sur 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, une légère diminution de la BMD au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, la diminution de la BMD au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport à la valeur initiale étaient significativement plus importantes dans le groupe de patients traités par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96, la diminution de la BMD au niveau de la hanche était significativement plus importante dans ce groupe. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté ou il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
• +Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
• -Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de –0,4 % à –1,0 % au niveau de la hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
• +Une légère diminution de la DMO a été observée dans des études cliniques réalisées auprès de personnes non infectées par le VIH-1. Dans une étude menée chez 498 hommes qui recevaient une prophylaxie journalière avec l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (n = 247), une variation moyenne de la DMO de -0,4% à -1,0% s'est manifestée au niveau de la hanche, de la colonne vertébrale, du col du fémur et du trochanter par rapport au placebo (n = 251) au cours de la période entre le début de l'étude et la semaine 24.
• -La co-administration n'est pas recommandée:
• -(voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +La co-administration n'est pas recommandée
• +(Voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• -Autres interactions:
• +Autres interactions
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucune adaptation posologique de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucun ajustement de la posologie de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
• -Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI: voir «Mises en garde et précautions».
• +Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: voir «Mises en garde et précautions».
• -Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informées que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.
• -Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• +Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• -Aucun nouvel effet indésirable lié à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été identifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras de l'association emtricitabine/ténofovir de l'étude iPrEX a été les céphalées (1%).
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Aucun nouvel effet indésirable lié à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été identifié dans deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. La durée médiane du suivi des participants de l'étude était de 71 semaines et 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras de l'association emtricitabine/ténofovir de l'étude iPrEX a été les céphalées (1%).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez des patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les personnes du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
• +·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les personnes du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à celles du groupe lamivudine/zidovudine).
• -·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• -In vivo – prophylaxie pré-exposition
• -Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques (iPrEX et Partners PrEP) ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (c'est-à-dire K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
• -Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Quatorze sujets présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l'inclusion dans l'étude. Chez 2 de ces sujets, des mutations de résistance au VIH ont été détectées: la mutation K65R chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V (associée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• -Expérience clinique
• +Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
• +Prophylaxie pré-exposition in vivo
• +Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques (iPrEX et Partners PrEP), ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (à savoir K65R, K70E, M184V et M184I) susceptibles de conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude. Il s'agissait de deux sujets sur deux dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'un des 8 sujets du bras placebo.
• +Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Au moment de l'inclusion dans l'étude quatorze personnes avaient une infection à VIH
• +aiguë. Une mutation de résistance du virus VIH a été détectée chez 2 de celles-ci: la mutation K65R chez 1 des 5 sujets dans le bras recervant 245 mg de ténofovir disoproxil et la mutation M184V (liée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras recevant emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +Efficacité clinique
• -TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• +TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
• -L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1 ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous.
• +L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1, ayant des relations sexuelles avec des hommes et étant considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis sur une période de 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3.
• -Groupe ethnique, N (%)
• +Groupe ethnique, n(%)
• -Hispaniques/Latino-américains, N (%) 906 (73) 900 (72)
• +Hispaniques/Latino-américains, n (%) 906 (73) 900 (72)
• -RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%) 753 (60) 732 (59)
• -RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, N (%) 1009 (81) 992 (79)
• -Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, N (%) 510 (41) 517 (41)
• -Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N %) 32 (3) 23 (2)
• -Séroréactivité pour la syphilis, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
• -Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
• -Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%) 22 (2) 23 (2)
• +RARNP au cours des 12 semaines précédentes, n (%) 753 (60) 732 (59)
• +RARNP avec partenaires VIH+ (ou à statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, n (%) 1009 (81) 992 (79)
• +Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, n (%) 510 (41) 517 (41)
• +Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, n (%) 32 (3) 23 (2)
• +Séroréactivité pour la syphilis, n (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
• +Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, n (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
• +Leucocyte estérase positive dans les urines, n (%) 22 (2) 23 (2)
• -Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (Tableau 5).
• +Les incidences d'une séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (tableau 5).
• -Séroconversions/N 83/1217 48/1224 0,002
• +Séroconversions/n 83/1217 48/1224 0,002
• -Séroconversions/N 72/753 34/732 0,0349
• +Séroconversions/n 72/753 34/732 0,0349
• -a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP vs non-RARNP).
• -b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d'après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
• +a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
• +b La réduction du risque relatif a été calculée pour la population ITTm d'après l'incidence de séroconversion, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
• -Cohorte Médicament détecté Médicament non détecté Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95%)a
• -Sujets positifs pour le VIH 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
• -Témoins appariés négatifs pour le VIH 63 (44%) 81 (56%) —
• +Cohorte Principe actif détecté Principe actif non détecté Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95%)a
• +Sujets VIH-positifs pour le 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
• +Sujets VIH-négatifs 63 (44%) 81 (56%) —
• -a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l'inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugle et jusqu'à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de principe actif ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• -L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d'un placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya et de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont résumées dans le tableau 6 ci-dessous.
• +a La réduction du risque relatif a été calculée à l'aide de l'incidence de la séroconversion (après l'inclusion) dans le cadre de la phase de traitement en double aveugle et pendant la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de principe actif ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +Dans l'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) emtricitabine/ténofovir disoproxil, 245 mg de ténofovir disoproxil et un placebo ont été comparés au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya ou de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis sur une période de 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont récapitulées dans le tableau 6.
• - Placebo (n = 1 584) 245 mg Ténofovir disoproxil (n = 1584) Association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 1579)
• -Âge (années), médiane (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)
• -Sexe, N (%)
• + Placebo (n = 1584) 245 mg Ténofovir disoproxil (n = 1584) Association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 1579)
• +Âge (années), médiane (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
• +Sexe, n (%)
• -Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
• +Caractéristiques importantes du couple, n (%) ou médiane (Q1, Q3)
• -Nombre d'années de vie commune 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0)
• -Nombre d'années depuis la connaissance du statut discordant 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0,4 (0,1, 2,0)
• +Nombre d'années de vie commune 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
• +Nombre d'années depuis la connaissance du statut discordant 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)
• -L'incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7 ci-dessous. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d'exposition à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d'exposition à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les femmes. Par rapport au groupe placebo, la réduction du risque relatif était de 84 % pour les hommes et de 66 % pour les femmes. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires des principes actifs. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (tableau 8).
• +L'incidence de la séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7. Le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,24/100 personnes-années de l'exposition à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les hommes et la réduction du risque relatif s'élevait à 84%. Chez les femmes le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,95/100 personnes-années de l'exposition à l'emtricitabine/ténofovir disoproxil et la réduction du risque relatif s'élevait à 66%. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires du principe actif. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (voir tableau 8).
• - Placebo 245 mg Ténofovir disoproxil Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil
• -Séroconversions/Na 52/1578 17/1579 13/1576
• -Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95%) 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05) 0,50 (0,27, 0,85)
• -Réduction du risque relatif (IC à 95%) — 67 % (44 %, 81%) 75 % (55 %, 87%)
• + Placebo 245 mg Ténofovir disoproxil (n = 1584) Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil
• +Séroconversions/na 52/1578 17/1579 13/1576
• +Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95%) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
• +Réduction du risque relatif (IC à 95%) — 67% (44 %; 81%) 75 % (55%; 87%)
• -a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d'après la séroconversion incidente (après l'inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
• +a La réduction du risque relatif a été calculé pour la cohorte ITTm à l'aide de l'incidence du Hazard ratio (après l'inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
• -Quantification du médicament à l'étude Nombre d'échantillons avec ténofovir détecté/nombre total (%) Risque estimé pour la protection contre le VIH-1: Détection versus Pas de détection du ténofovir
• - Cas Cohorte Réduction du risque relatif (IC à 95 %) Valeur de p
• -Groupe FTC/TDFa 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90 % (56%, 98%) 0,002
• -Groupe TDFa 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86 % (67%, 95%) < 0,001
• +Quantification du médicament de l'étude Nombre avec ténofovir détecté/nombre total d'échantillons (%) Risque estimé pour la protection contre le VIH-1: Détection versus Pas de détection du ténofovir
• + Cas Cohorte Réduction du risque relatif (IC à 95%) Valeur de p
• +Groupe FTC/TDFa 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002
• +Groupe TDFa 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86 % (67%; 95%) < 0,001
• - Placebo 245 mg Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) + emtricitabine/ténofovir Réduction du risque relatif (IC à 95%) Valeur de p
• -Séroconversions/Nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100 % (8 %, 100%) < 0,001
• + Placebo Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg + emtricitabine/ténofovir Réduction du risque relatif (IC à 95%) Valeur de p
• +Séroconversions/nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (8%, 100%) < 0,001
• -a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements «cas» ou «cohorte» des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• -b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'un accompagnement en matière d'observance, par ex. des visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu'un accompagnement pour améliorer l'observance du traitement à l'étude.
• +a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets randomisés chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements «cas» ou «cohorte» des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +b Les participants à la sous-étude ont été surveillés activement, p.ex. ont bénéficié d'un accompagnement par des visites inopinées à domicile et un contrôle des comprimés, et eu égard à une amélioration de l'observation.
• -La pharmacocinétique de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des personnes non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires et chez les personnes infectés par le VIH.
• -Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• - Normale (n = 8) Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les personnes saines et chez les patients infectés par le VIH.
• +Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des personnes non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• + Normal (n = 8) Insuffisance hépatique
• -L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les personnes présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• -Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min) et dialysées, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• -Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• +L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• +Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 et ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement menées avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Mutagénicité
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Génotoxicité Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Janvier 2021.
• -Numéro de version interne: 7.1
• +Avril 2021.
• +Numéro de version interne: 8.2