• -Principes actifs: Emtricitabinum et tenofovirdisoproxilum (ut tenofovirdisoproxilphosphas).
• -Excipients: color.: carmin d'indigo (E132), excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lactab à 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 291.22 mg de phosphate de ténofovir disoproxil).
• +Principes actifs
• +Emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate de ténofovir disoproxil). Emtricitabinum et tenofovirdisoproxilum (ut tenofovirdisoproxilphosphas).
• +Excipients
• +Color.: carmin d'indigo (E132), excip. pro compresso obducto.
• +
• +Traitement d'une infection par le VIH-1:
• +Prophylaxie pré-exposition (PrEP):
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d'infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes à haut risque de contamination par le VIH (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et « Efficacité clinique » pour les résultats relatifs à l'efficacité en fonction du sexe).
• -Chez les patients ayant des difficultés à avaler, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être dissous dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• -Adultes
• -La dose recommandée d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est d'un Lactab une fois par jour.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris avec un repas, car le ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• -Si le traitement avec un des principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• -Patients âgés
• -Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Adultes:
• +La dose recommandée d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour le traitement d'une infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition est d'un Lactab une fois par jour.
• +La sécurité et l'efficacité d'un schéma posologique non quotidien (à la demande) en prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies et ce schéma n'est donc pas recommandé.
• +Si le traitement d'une infection par le VIH-1 avec un des principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale lors du traitement d'une infection par le VIH-1
• +L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant une insuffisance rénale.
• -Insuffisance hépatique
• -La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si le traitement avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale lors de prophylaxie pré-exposition (PrEP)
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les sujets présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min en raison du peu de données disponibles.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à des personnes âgées de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée chez les personnes en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
• +Mode d'administration
• +Chez les personnes ayant des difficultés à avaler, le Lactab d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris avec un repas, car le ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• +·Utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique inconnu.
• -L'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiés chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement de ces patients devra se faire avec une prudence particulière.
• -Coadministration d'autres médicaments
• -·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil.
• -·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
• -·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• -·La coadministration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI»).
• -Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI
• -Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• -Acidose lactique
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent entre autres des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une défaillance hépatique ou une défaillance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques voire plusieurs mois de traitement.
• -Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.
• -L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique ou de stéatose hépatique (incluant la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients coinfectés par le virus de l'hépatite C et traités par l'interféron alpha et la ribavirine présentent vraisemblablement un risque accru.
• -Les patients avec un risque élevé devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Les patients chez lesquels surviennent des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathies, associés à une faiblesse musculaire doivent également être étroitement surveillés pendant au moins un mois après l'arrêt d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha afin de détecter une récidive de ces symptômes.
• -Faiblesse motrice généralisée
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
• -Dysfonctionnement mitochondrial
• -Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• -Lipodystrophie et anomalies métaboliques
• -Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IPs) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels du patient tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Des dosages à jeun des lipides sériques et de la glycémie doivent être envisagés. Si nécessaire, les troubles lipidiques devront être pris cliniquement en charge (voir «Effets indésirables»).
• -Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral indiquent que le risque de lipodystrophie est plus faible avec le ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés en association avec la lamivudine et l'éfavirenz.
• +L'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiés chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les personnes âgées de plus de 65 ans étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la prudence est de mise dans l'utilisation de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les personnes âgées.
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission du VIH.
• +Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1:
• +L'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas toujours efficace dans la prévention d'une infection par le VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par l'emtricitabine et le ténofovir n'est pas connu.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention de l'infection au VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du risque d'infection par le VIH-1 (par exemple: usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
• +Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée:
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé pour réduire le risque de contamination par le VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant la prise d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans la prophylaxie pré-exposition, le statut sérologique négatif du VIH de ces sujets doit être contrôlé au moins tous les trois mois, en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
• +Il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de consultations plus fréquentes.
• +L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection au VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets ayant une infection au VIH-1 non détectée et prenant uniquement de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de débuter le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans la prophylaxie pré-exposition.
• +Importance de l'observance:
• +Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +L'efficacité de l'association emtricitabine/ténofovir dans la réduction du risque de contamination par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines mesurables des principes actifs.
• +Des études indiquent que cet aspect est encore plus prononcé chez la femme et que l'efficacité y est davantage corrélée avec une bonne observance.
• +Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• +Les patients infectés par le VIH-1 atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• +Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par VHB.
• +En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une ART pour contrôler l'infection par le VIH.
• +La sécurité et l'efficacité de l'association d'emtricitabine et de ténofovir dans la prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
• +Exacerbations après le traitement chez les patients infectés par le VHB.
• +Chez les patients infectés par le VHB, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• +L'utilisation d'emtricitabine et de ténofovir pour une PrPE chez les patients infectés par le VHB doit avoir lieu seulement après une évaluation minutieuse du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en raison du risque d'exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement; il faut dans un tel cas tenir particulièrement compte du danger de réactivation de l'hépatite après l'arrêt de la PrPE.
• +Administration avec certains agents virostatiques contre l'hépatite C
• +Lors de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du fumarate de ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir conjointement avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• +Maladie hépatique
• +La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ainsi que de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• -Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• -Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsqu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans l'infection au VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d'utilisation, après trois mois d'utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
• +Chez les sujets présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
• +Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant une association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de la combinaison d'emtricitabine et ténofovir disoproxil doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés: Le profil rénal de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et à une réponse insuffisante au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsqu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés car la réduction de la dose nécessaire chez ces patients ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Contrôle de la fonction rénale en cas de PrEP:
• +L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans cette population.
• +Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir « Tubulopathie rénale proximale » sous « Effets indésirables »).
• +L'interruption de l'utilisation de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• -Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• -Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Maladie hépatique
• -La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• -Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
• -Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
• -Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par VHB.
• -En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients coinfectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients coinfectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• -Administration de certains virostatiques de l'hépatite C:
• -En cas de co-administration du ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobiscistat). La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir associé au ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Co-administration d'autres médicaments
• +·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil.
• +·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• +·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
• +·La co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI »).
• +Trithérapie comportant des INTI ou des INNTI
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Faiblesse motrice généralisée
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission maternofÅ“tale du VIH.
• +Poids et paramètres métaboliques
• +Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
• -Transmission du VIH
• -Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• -L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
• +Des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Traitement de l'infection par le VIH-1
• +
• -Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Prophylaxie pré-exposition
• +Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de –0,4 % à –1,0 % au niveau de la hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• -En cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques, comme, mais non exclusivement, des aminoglycocides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2, l'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques, comme, mais non exclusivement, des aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2, l'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Atazanavir/ritonavir/ ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) Ténofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10) Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Darunavir/ritonavir/ ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lopinavir/ritonavir/ ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Didanosine/ténofovir disoproxil La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration de didanosine à raison d'une plus faible dose (250 mg) et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. La co-administration de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Didanosine/ténofovir disoproxil La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration de didanosine à raison d'une plus faible dose (250 mg) et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. La co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Lédipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et dÖ¹'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Lédipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Lédipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Lédipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose nécessaire.
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et dÖ¹'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007² ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49) Velpatasvir: ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350) Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir de sofosbuvir/velpatasvir et atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29) GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59) Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% (↓ 36 à ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 à ↓ 29) GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 à ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 à ↑ 85) Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 à ↑ 57) Cmin: ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67) GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143) Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% (↑ 34 à↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 à↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 à↑ 92) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabine/ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30%(↓ 38 à ↓ 22) Cmin: N/A GS-3310072: ASC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% (↑ 115 à ↑ 175) Cmax:↑ 72% (↑ 51 à ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 à ↑ 365) Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 à ↓ 26) Ritonavir: ASC: ↑ 45% (↑ 34 à ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 à ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% (↑ 32 à ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 à ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 56) L'augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose nécessaire.
• +3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
• -Ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de ténofovir disoproxil avec le tipranavir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (potentialisé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l'adéfovir dipivoxil ou le norgestimate/éthinylestradiol (contraceptif hormonal).
• -Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de tacrolimus avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil avec le tipranavir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (potentialisé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l'adéfovir dipivoxil ou le norgestimate/éthinylestradiol (contraceptif hormonal).
• +Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informées que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.
• -Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Emtricitabin-Tenofovir-Mepha disoproxil plus éfavirenz).
• -Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infection par le VIH-1
• +Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
• +Prophylaxie pré-exposition
• +Aucun nouvel effet indésirable lié à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été identifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras de l'association emtricitabine/ténofovir de l'étude iPrEX a été les céphalées (1%).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Indéterminés: angioedème.
• +Indéterminés: angiÅ“dème.
• -Rares: acidose lactique.
• +Rares: acidose lactique
• -Acidose lactique
• -Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après l'administration d'analogues nucléosidiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Description de certains effets indésirables
• -Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques: Les traitements par ART ont été associés à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les traitements par ART ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorso-cervical (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient coinfectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez ces patients coinfectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans coinfection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
• -Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en Å“uvre.
• +En cas de surdosage, la personne devra être surveillée pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en Å“uvre.
• -Code ATC: J05AR03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +J05AR03
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Résistance: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• +Résistance
• +In vitro: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
• -Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine144:
• +Traitement in vivo du VIH-1: Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine144:
• +In vivo – prophylaxie pré-exposition
• +Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques (iPrEX et Partners PrEP) ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (c'est-à-dire K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
• +Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Quatorze sujets présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l'inclusion dans l'étude. Chez 2 de ces sujets, des mutations de résistance au VIH ont été détectées: la mutation K65R chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V (associée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +Traitement d'une infection par le VIH-1
• +
• - GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• - Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• + GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• + Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz Emtricitabine/ ténofovir disoproxil/ éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz
• -p 0,002** 0,004**
• +Valeur de p 0,002** 0,004**
• -p 0,021** 0,082**
• +Valeur de p 0,021** 0,082**
• -p 0,002a 0,089a
• +Valeur de p 0,002a 0,089a
• -* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
• +* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
• -a Test Van Elteren
• +a: Test Van Elteren
• -Patients coinfectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients coinfectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Prophylaxie pré-exposition
• +L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1 ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous.
• +Tableau 3: Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
• + Placebo (n = 1248) Emtricitabine-ténofovir (n = 1251)
• +Âge (années), moyenne (ET) 27 (8,5) 27 (8,6)
• +Groupe ethnique, N (%)
• +Noirs/Afro-américains 97 (8) 117 (9)
• +Blancs 208 (17) 223 (18)
• +Métis/Autres 878 (70) 849 (68)
• +Asiatiques 65 (5) 62 (5)
• +Hispaniques/Latino-américains, N (%) 906 (73) 900 (72)
• +Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
• +Nombre de partenaires au cours des 12 semaines précédentes, moyenne (ET) 18 (43) 18 (35)
• +RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%) 753 (60) 732 (59)
• +RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, N (%) 1009 (81) 992 (79)
• +Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, N (%) 510 (41) 517 (41)
• +Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N %) 32 (3) 23 (2)
• +Séroréactivité pour la syphilis, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
• +Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
• +Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%) 22 (2) 23 (2)
• +
• +RARNP = rapport anal réceptif non protégé
• +Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4 ci-dessous. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (Tableau 5).
• +Tableau 4: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
• + Placebo Emtricitabine-ténofovir Valeur de pa, b
• +Analyse intention de traiter modifiée (ITTm)
• +Séroconversions/N 83/1217 48/1224 0,002
• +Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b 42 % (18 %; 60 %)
• +RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
• +Séroconversions/N 72/753 34/732 0,0349
• +Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b 52 % (28 %; 68 %)
• +
• +a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP vs non-RARNP).
• +b Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d'après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
• +Tableau 5: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)
• +Cohorte Médicament détecté Médicament non détecté Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95 %)a
• +Sujets positifs pour le VIH 4 (8 %) 44 (92 %) 94 % (78 %; 99 %)
• +Témoins appariés négatifs pour le VIH 63 (44 %) 81 (56 %) —
• +
• +a Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l'inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugle et jusqu'à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de TDF-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d'un placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya et de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont résumées dans le tableau 6 ci-dessous.
• +Tableau 6: Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo (n = 1 584) Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 1584) Association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 1579)
• +Âge (années), médiane (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
• +Sexe, N (%)
• +Hommes 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
• +Femmes 621 (39) 598 (38) 566 (36)
• +Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
• +Sujet marié à son/sa partenaire 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
• +Nombre d'années de vie commune 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
• +Nombre d'années depuis la connaissance du statut discordant 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)
• +
• +L'incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7 ci-dessous. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d'exposition à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d'exposition à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les femmes. Par rapport au groupe placebo, la réduction du risque relatif était de 84 % pour les hommes et de 66 % pour les femmes. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires des principes actifs. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (tableau 8).
• +Tableau 7: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo Ténofovir disoproxil 245 mg Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil
• +Séroconversions/Na 52/1578 17/1579 13/1576
• +Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95 %) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
• +Réduction du risque relatif (IC à 95 %) — 67 % (44 %; 81 %) 75 % (55 %; 87 %)
• +
• +a Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d'après la séroconversion incidente (après l'inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
• +Tableau 8: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• +Quantification du médicament à l'étude Nombre d'échantillons avec ténofovir détecté/nombre total (%) Risque estimé pour la protection contre le VIH-1: Détection versus Pas de détection du ténofovir
• +Cas Cohorte Réduction du risque relatif (IC à 95 %) Valeur de p
• +Groupe FTC/TDFa 3/12 (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 %; 98 %) 0,002
• +Groupe TDFa 6/17 (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 %; 95 %) < 0,001
• +Sous-étude sur l'observance Participants à la sous-étude sur l'observanceb
• + Placebo 245 mg Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) + emtricitabine/ténofovir Réduction du risque relatif (IC à 95 %) Valeur de p
• +Séroconversions/Nb 14/404 (3,5 %) 0/745 (0 %) 100 % (87 %; 100 %) < 0,001
• +
• +a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements «cas» ou «cohorte» des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil.
• +b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'un accompagnement en matière d'observance, par ex. des visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu'un accompagnement pour améliorer l'observance du traitement à l'étude.
• +
• -La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil et d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine plus un comprimé pelliculé de 245 mg de ténofovir disoproxil a été étudiée après administration d'une dose unique chez des volontaires sains à jeun. Après administration orale d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des volontaires, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• +Après administration orale d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des volontaires, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• -Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• -Elimination
• +Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde-diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• +Élimination
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Insuffisance rénale
• -Les données pharmacocinétiques concernant la coadministration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• -L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• -L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• -Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• -Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• - Insuffisance hépatique
• - Normal (n = 8) Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• + Normale (n = 8) Insuffisance hépatique
• +Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les données pharmacocinétiques concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des personnes non infectées par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les personnes ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les personnes atteintes respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les personnes présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
• +L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les personnes présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min) et dialysées, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
• +Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
• +Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
• +L'association d'emtricitabine et ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes non infectées par le VIH-1 et ayant une clairance de la créatinine <60 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Emtricitabine
• +Sur la base des études classiques relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement, les données non cliniques concernant l'emtricitabine ne montrent pas de risques particuliers pour les humains.
• +Fumarate de ténofovir disoproxil
• +Toxicité générale
• -Une étude d'un mois chez le chien avec l'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux principes actifs administrés séparément.
• -Toxicité sur les fonctions de reproduction
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine e le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul.
• -L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Mutagénicité
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
• +Carcinogénicité
• +Association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil
• +Dans une étude d'un mois chez le chien, l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques en comparaison des principes actifs administrés séparément.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab: 30 [A]
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab, flacons en plastique: 30 [A]
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab, emballages blister: 30 [A]
• -Février 2016.
• -Numéro de version interne: 1.5
• +Janvier 2020.
• +Numéro de version interne: 6.1