• -ocrelizumabum (anticorps monoclonal humanisé recombinant (anti-CD20), produit à partir de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Ocrelizumabum (anticorps monoclonal humanisé recombinant (anti-CD20), produit à partir de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• -sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.
• +Sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.
• -Il faut utiliser une solution isotonique de chlorure de sodium (à 0,9%) comme milieu de perfusion. Dans le cas où la perfusion i.v. ne peut pas être terminée le jour même, le liquide restant dans la poche de perfusion doit être éliminé (voir «Remarques concernant le stockage» et «Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).
• +Il faut utiliser une solution isotonique de chlorure de sodium (à 0,9 %) comme milieu de perfusion. Dans le cas où la perfusion i.v. ne peut pas être terminée le jour même, le liquide restant dans la poche de perfusion doit être éliminé (voir «Remarques concernant le stockage» et «Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).
• -Traitement d'entretien** (600 mg) Perfusion unique une fois tous les 6 mois Option 1 Perfusion d'une durée de 3,5 heures environ 600 mg dans 500 ml ·Commencer la perfusion avec 40 ml/h. ·La vitesse peut ensuite être augmentée toutes les 30 minutes de 40 ml/h, jusqu'à un maximum de 200 ml/h. ·Chaque perfusion devrait être administrée en l'espace d'environ 3,5 h.
• +Traitement d'entretien** (600 mg) Perfusion unique une fois tous les 6 mois Option 1 Perfusion d'une durée de 3,5 heures environ 600 mg dans 500 ml ·Commencer la perfusion avec 40 ml/h. ·La vitesse peut ensuite être augmentée toutes les 30 minutes de 40 ml/h, jusqu'à un maximum de 200 ml/h. ·Chaque perfusion devrait être administrée en l'espace d'environ 3,5 h.
• -* Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9%, pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +* Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• -La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été démontrées chez les patients de >55 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été démontrées chez les patients de > 55 ans.
• -La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• -Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir dans les 24 heures qui suivent la perfusion. Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées et de tachycardie (voir «Effets indésirables»). Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion. Les médecins doivent informer les patients de manière exhaustive au sujet de l'existence d'un risque de survenue de réactions liées à la perfusion dans les 24 heures qui suivent cette dernière.
• +Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir dans les 24 heures qui suivent la perfusion (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées, de tachycardie et d'anaphylaxie. Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion. Les médecins doivent informer les patients de manière exhaustive au sujet de l'existence d'un risque de survenue de réactions liées à la perfusion dans les 24 heures qui suivent cette dernière.
• -Des infections par le virus John Cunningham (JC) ayant mené à une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20 ainsi que d’autres médicaments contre la SEP et présentant des facteurs de risque (p.ex. population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs).
• +Des infections par le virus John Cunningham (JC) ayant mené à une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20 ainsi que d'autres médicaments contre la SEP et présentant des facteurs de risque (p.ex. population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs).
• -Depuis la mise sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés pendant l’utilisation d’Ocrevus.
• -Dans les cas de LEMP rapportés jusqu’ici chez des patients traités par l’ocrélizumab, des facteurs de risque supplémentaires possibles étaient présents, par exemple l’utilisation antérieure de DMT (médicaments modificateurs de la maladie) connus pour augmenter le risque de LEMP, ou un faible taux de lymphocytes.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés pendant l'utilisation d'Ocrevus.
• +Dans les cas de LEMP rapportés jusqu'ici chez des patients traités par l'ocrélizumab, des facteurs de risque supplémentaires possibles étaient présents, par exemple l'utilisation antérieure de DMT (médicaments modificateurs de la maladie) connus pour augmenter le risque de LEMP, ou un faible taux de lymphocytes.
• -Aucun cas de réactivation d'hépatite B n'a été rapporté à ce jour chez les patients atteints de SEP traités par Ocrevus. Une réactivation du virus de l'hépatite B (HBV), dans certains cas avec une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, a été rapportée chez des patients traités par des anticorps anti-CD20.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (HBV) ont été observés lors du traitement par Ocrevus. Chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, des hépatites fulminantes, des insuffisances hépatiques et des décès ont été rapportés à la suite d'une réactivation du HBV.
• -Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9% contre 54,5% des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n'a pas entraîné d'augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80% contre 75 et 97%).
• +Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9 % contre 54,5 % des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n'a pas entraîné d'augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80 % contre 75 et 97 %).
• -Chez les nouveau-nés et nourrissons exposés in utero à Ocrevus, il est recommandé de reporter les vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à une date ultérieure. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés in utero à Ocrevus n'a pas été examiné dans le cadre d'études cliniques. La durée potentielle de la déplétion en cellules B chez les nouveaunés et les nourrissons n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions, Vaccinations»).
• +Chez les nouveau-nés et nourrissons exposés in utero à Ocrevus, il est recommandé de reporter les vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à une date ultérieure. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés in utero à Ocrevus n'a pas été examiné dans le cadre d'études cliniques. La durée potentielle de la déplétion en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions, Vaccinations»).
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1'000), rares (< 1/1'000, ≥1/10'000) et très rares (< 1/10'000). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, (SEP-R: 15,2%; SEP-PP: 12,1%), rhinopharyngite (SEP-PP: 24,1%; SEP-R: 14,9%), grippe (SEP-PP: 11,7%; SEP-R: 4,6%).
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, (SEP-R: 15,2 %; SEP-PP: 12,1 %), rhinopharyngite (SEP-PP: 24,1 %; SEP-R: 14,9 %), grippe (SEP-PP: 11,7 %; SEP-R: 4,6%).
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion (SEP-PP: 40,1%; SEP-R: 34,3%) (les symptômes signalés jusqu'à 24 h après une perfusion en tant que réactions liées à la perfusion sont ci-dessous décrits comme «réactions liées à la perfusion»).
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (SEP-PP: 40,1 %; SEP-R: 34,3 %) (les symptômes signalés jusqu'à 24 h après une perfusion en tant que réactions liées à la perfusion sont ci-dessous décrits comme «réactions liées à la perfusion»).
• -Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits (SEP-R: 16,5%, SEP-PP: 15,5%).
• +Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits (SEP-R: 16,5 %, SEP-PP: 15,5 %).
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus 600 mg, avec une incidence totale de 34,3% en comparaison avec 9,9% dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5%) et a diminué au cours du temps à <10% à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7%) à modérées (10,1%) pour les deux groupes de traitement; 2,4% ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1% des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1% en comparaison avec 25,5% dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4%) et a diminué lors doses suivantes à <10% à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7%) à modérées (11,9%); 1,4% ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• -Perfusion plus rapide alternative du traitement d’entretien
• -Dans une étude (MA30143, sous-étude sur le raccourcissement de la durée de perfusion) conçue pour décrire le profil de sécurité de perfusions plus rapides (2 heures) d’OCREVUS chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, l’incidence, l’intensité, et le type de symptômes des IRR étaient comparables à ceux observés lors de perfusions administrées pendant environ 3,5 heures (voir «Efficacité clinique»). Le nombre global d’interventions nécessaires était faible dans les deux groupes de perfusion; cependant, plus d’interventions (ralentissements ou interruptions temporaires de la perfusion) ont été nécessaires pour prendre en charge les symptômes des IRR dans le groupe de perfusions plus rapides (2 heures) en comparaison au groupe de perfusions de 3,5 heures (8,7% vs 4,8%).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % en comparaison avec 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) pour les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Perfusion plus rapide alternative du traitement d'entretien
• +Dans une étude (MA30143, sous-étude sur le raccourcissement de la durée de perfusion) conçue pour décrire le profil de sécurité de perfusions plus rapides (2 heures) d'OCREVUS chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, l'incidence, l'intensité, et le type de symptômes des IRR étaient comparables à ceux observés lors de perfusions administrées pendant environ 3,5 heures (voir «Efficacité clinique»). Le nombre global d'interventions nécessaires était faible dans les deux groupes de perfusion; cependant, plus d'interventions (ralentissements ou interruptions temporaires de la perfusion) ont été nécessaires pour prendre en charge les symptômes des IRR dans le groupe de perfusions plus rapides (2 heures) en comparaison au groupe de perfusions de 3,5 heures (8,7% vs 4,8%).
• -Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères était plus bas (Ocrevus 1,3%) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9%), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2% versus 6,7%)).
• +Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères était plus bas (Ocrevus 1,3 %) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9 %), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2% sous OCR versus 0% sous IFN lors de SEP-R et 1,6% sous OCR versus 0,4% sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement. Il existe un risque accru de pneumonie par aspiration chez les patients atteints de SEP-PP avec troubles de la déglutition. Un traitement par Ocrevus peut encore augmenter le risque d'une pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent immédiatement prendre les mesures appropriées chez les patients atteints de pneumonie.
• +La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2 % sous OCR versus 0 % sous IFN lors de SEP-R et 1,6 % sous OCR versus 0,4 % sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement. Il existe un risque accru de pneumonie par aspiration chez les patients atteints de SEP-PP avec troubles de la déglutition. Un traitement par Ocrevus peut encore augmenter le risque d'une pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent immédiatement prendre les mesures appropriées chez les patients atteints de pneumonie.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1% vs 1,0%), l'Herpes simplex (0,7% vs 0,1%), l'herpès buccal (3,0% vs 2,2%), l'herpès génital (0,1% vs 0%) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1% vs 0%). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7% vs 0,8%).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1 % vs 1,0 %), l'Herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), l'herpès buccal (3,0 % vs 2,2 %), l'herpès génital (0,1 % vs 0 %) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1 % vs 0 %). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7 % vs 0,8 %).
• -Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras Ocrevus étaient de respectivement 0,5%, 1,5% et 0,1%. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,5%, 2,4% et 16,5%.
• -Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras Ocrevus étaient de 0,0%, 0,2% et 0,2%. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,1%, 0,5% et 15,5%.
• -Les données cumulées des études cliniques pivots sur Ocrevus (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5% des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
• +Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras Ocrevus étaient de respectivement 0,5 %, 1,5 % et 0,1 %. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,5 %, 2,4 % et 16,5 %.
• +Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras Ocrevus étaient de 0,0 %, 0,2 % et 0,2 %. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,1 %, 0,5 % et 15,5 %.
• +Les données cumulées des études cliniques pivots sur Ocrevus (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5 % des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
• -Durant la période d'évaluation contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7% des patients sous Ocrevus et chez 40,9% des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9%) que celui des patients placebo (10,0%); parmi ces patients, environ 1% des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0% dans le groupe placebo.
• +Durant la période d'évaluation contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7 % des patients sous Ocrevus et chez 40,9 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9 %) que celui des patients placebo (10,0 %); parmi ces patients, environ 1 % des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0 % dans le groupe placebo.
• -Les études de phase III ont montré qu'un rétablissement du nombre de cellules B a lieu entre chaque dose d'Ocrevus chez jusqu'à 5% des patients (> limite inférieure de la normale (LIN) ou valeur initiale), du moins à un certain moment. L'ampleur et la durée de la diminution des cellules B étaient stables dans les études portant sur la SEP-PP et la SEP-R.
• -La plus longue période de suivi après la dernière perfusion i.v. d'Ocrevus (phase II WA21493, n = 51) a montré que la durée médiane jusqu'à la restauration des cellules B (retour à la valeur initiale/LIN, en fonction de ce qui est survenu en premier) était de 72 semaines (plage de 27 – 175 semaines). 90% des patients avaient rétabli leur population de cellules B au niveau de la LIN ou de la valeur initiale en l'espace d'environ 2,5 ans après la dernière perfusion i.v.
• +Les études de phase III ont montré qu'un rétablissement du nombre de cellules B a lieu entre chaque dose d'Ocrevus chez jusqu'à 5 % des patients (> limite inférieure de la normale (LIN) ou valeur initiale), du moins à un certain moment. L'ampleur et la durée de la diminution des cellules B étaient stables dans les études portant sur la SEP-PP et la SEP-R.
• +La plus longue période de suivi après la dernière perfusion i.v. d'Ocrevus (phase II WA21493, n = 51) a montré que la durée médiane jusqu'à la restauration des cellules B (retour à la valeur initiale/LIN, en fonction de ce qui est survenu en premier) était de 72 semaines (plage de 27 – 175 semaines). 90 % des patients avaient rétabli leur population de cellules B au niveau de la LIN ou de la valeur initiale en l'espace d'environ 2,5 ans après la dernière perfusion i.v.
• -Diminution relative 46% (p <0,0001) 47% (p <0,0001)
• -Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 9,8%Ocrevus vs 15,2% IFN 40% (p = 0,0006)
• -43% (p = 0,0139) 37% (p = 0,0169)
• -Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 7,6% Ocrevus vs 12,0% IFN 40% (p = 0,0025)
• -43% (p = 0,0278) 37% (p = 0,0370)
• -Rapport des patients avec au moins une amélioration du handicap confirmée à 12 semaines4 (groupée) 20,7% Ocrevus vs 15,6% IFN
• -Amélioration relative (analyse groupée1) Amélioration relative (études individuelles2) 33% (p = 0,0194)
• -61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019)
• +Diminution relative 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 9,8 %Ocrevus vs 15,2 % IFN 40 % (p = 0,0006)
• +43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 7,6 % Ocrevus vs 12,0 % IFN 40 % (p = 0,0025)
• +43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• +Rapport des patients avec au moins une amélioration du handicap confirmée à 12 semaines4 (groupée) 20,7 % Ocrevus vs 15,6 % IFN
• +Amélioration relative (analyse groupée1) Amélioration relative (études individuelles2) 33 % (p = 0,0194)
• +61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• -Rapport des patients sans activité de la maladie mesurable (NEDA)5 48% 29% 48% 25%
• -Amélioration relative2 64% (p <0,0001) 89% (p <0,0001)
• +Rapport des patients sans activité de la maladie mesurable (NEDA)5 48 % 29 % 48 % 25 %
• +Amélioration relative2 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001)
• -Diminution relative 94% (p <0,0001) 95% (p <0,0001)
• +Diminution relative 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001)
• -Diminution relative 77% (p <0,0001) 83% (p <0,0001)
• +Diminution relative 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001)
• -Diminution relative 57% (p <0,0001) 64% (p <0,0001)
• +Diminution relative 57 % (p < 0,0001) 64 % (p < 0,0001)
• -Diminution relative de la perte de volume du cerveau 22,8% (p = 0,0042)2 14,9% (p = 0,0900)
• +Diminution relative de la perte de volume du cerveau 22,8 % (p = 0,0042)2 14,9 % (p = 0,0900)
• -Différence 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• +Différence 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• -3 Définie par une augmentation de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'Expanded Disability Status Scale (EDSS) chez les patients présentant un score égal ou inférieur à 5,5, ou de ≥0,5 point lorsque le score initial était >5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96.
• -4 Définie par une diminution de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'EDSS chez les patients présentant un score initial de l'EDSS ≥2 et ≤5,5, ou ≥0,5, lorsque le score initial était >5,5. Les patients présentant un score initial <2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
• +3 Définie par une augmentation de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'Expanded Disability Status Scale (EDSS) chez les patients présentant un score égal ou inférieur à 5,5, ou de ≥0,5 point lorsque le score initial était > 5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96.
• +4 Définie par une diminution de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'EDSS chez les patients présentant un score initial de l'EDSS ≥2 et ≤5,5, ou ≥0,5, lorsque le score initial était > 5,5. Les patients présentant un score initial < 2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
• -Les résultats des analyses groupées définies à l'avance du temps avant le début d'une progression du handicap confirmée persistant au moins 24 semaines ont montré qu'un traitement par ocrélizumab a entraîné une réduction du risque de 40% en comparaison avec l'interféron bêta-1a (p = 0,0025).
• +Les résultats des analyses groupées définies à l'avance du temps avant le début d'une progression du handicap confirmée persistant au moins 24 semaines ont montré qu'un traitement par ocrélizumab a entraîné une réduction du risque de 40 % en comparaison avec l'interféron bêta-1a (p = 0,0025).
• -La sécurité de la perfusion plus rapide (2 heures) d’OCREVUS a été évaluée dans une sous-étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée, en bras parallèle de l’étude MA30143 (étude Ensemble) chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, naïfs d’autres traitements de fond de la maladie. La première dose d’OCREVUS a été administrée en deux perfusions de 300 mg (600 mg au total) séparées de 14 jours. Les patients ont été randomisés à partir de leur la deuxième dose (doses 2 à 6) selon un rapport 1:1, soit dans le groupe de perfusion classique avec OCREVUS (perfusé pendant 3,5 heures environ toutes les 24 semaines), soit dans le groupe de perfusion plus rapide avec OCREVUS (perfusé pendant 2 heures environ toutes les 24 semaines). La randomisation a été stratifiée par région et en fonction de la dose attribuée en premier aux patients par randomisation.
• -Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée d’OCREVUS. L'analyse primaire a été réalisée lorsque 580 patients ont été randomisés. La proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée était de 24,6% dans le groupe de perfusion plus rapide comparée à 23,1% dans le groupe de perfusion classique. La différence entre les groupes stratifiés était similaire. Globalement, pour toutes les doses randomisées, la majorité des IRR étaient légères ou modérées, et seules deux IRR étaient d’intensité sévère (une IRR sévère dans chaque groupe). Il n'y a pas eu de IRR mettant en jeu le pronostic vital, fatale ou grave.
• +La sécurité de la perfusion plus rapide (2 heures) d'OCREVUS a été évaluée dans une sous-étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée, en bras parallèle de l'étude MA30143 (étude Ensemble) chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, naïfs d'autres traitements de fond de la maladie. La première dose d'OCREVUS a été administrée en deux perfusions de 300 mg (600 mg au total) séparées de 14 jours. Les patients ont été randomisés à partir de leur la deuxième dose (doses 2 à 6) selon un rapport 1:1, soit dans le groupe de perfusion classique avec OCREVUS (perfusé pendant 3,5 heures environ toutes les 24 semaines), soit dans le groupe de perfusion plus rapide avec OCREVUS (perfusé pendant 2 heures environ toutes les 24 semaines). La randomisation a été stratifiée par région et en fonction de la dose attribuée en premier aux patients par randomisation.
• +Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée d'OCREVUS. L'analyse primaire a été réalisée lorsque 580 patients ont été randomisés. La proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée était de 24,6% dans le groupe de perfusion plus rapide comparée à 23,1% dans le groupe de perfusion classique. La différence entre les groupes stratifiés était similaire. Globalement, pour toutes les doses randomisées, la majorité des IRR étaient légères ou modérées, et seules deux IRR étaient d'intensité sévère (une IRR sévère dans chaque groupe). Il n'y a pas eu de IRR mettant en jeu le pronostic vital, fatale ou grave.
• -Critère d'efficacité primaire Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines1 (critère d'évaluation primaire) Réduction du risque 30,2% 34,0%
• -24% (p = 0,0321)
• -Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines1 28,3% 32,7%
• -Réduction du risque 25% (p = 0,0365)
• +Critère d'efficacité primaire Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines1 (critère d'évaluation primaire) Réduction du risque 30,2 % 34,0 %
• +24 % (p = 0,0321)
• +Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines1 28,3 % 32,7 %
• +Réduction du risque 25 % (p = 0,0365)
• -Réduction relative du taux de progression de la vitesse de marche 29,4% (p = 0,0404)
• +Réduction relative du taux de progression de la vitesse de marche 29,4 % (p = 0,0404)
• -Taux de la diminution relative de la perte de volume du cerveau 17,5% (p = 0,0206)
• +Taux de la diminution relative de la perte de volume du cerveau 17,5 % (p = 0,0206)
• -1 Définie par une augmentation du score EDSS de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale obtenue chez les patients présentant un score initial égal ou inférieur à 5,5, ou ≥0,5 point si le score initial était >5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120.
• +1 Définie par une augmentation du score EDSS de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale obtenue chez les patients présentant un score initial égal ou inférieur à 5,5, ou ≥0,5 point si le score initial était > 5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120.
• -Les patients des études portant sur la SEP (WA21092, WA21093 et WA25046) ont été testés à plusieurs reprises (au début de l'étude, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin du traitement et de l'étude) à la recherche d'éventuels anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Chez les 1311 patients traités par l'ocrélizumab, 12 (~ 1%) ont été testés positifs pour des ADA survenus au cours du traitement, dont 2 patients présentant des anticorps neutralisants. Les effets d'un développement d'ADA sous traitement sur la sécurité et l'efficacité ne peuvent pas être estimés en raison de la faible incidence de ces ADA associés à Ocrevus.
• +Les patients des études portant sur la SEP (WA21092, WA21093 et WA25046) ont été testés à plusieurs reprises (au début de l'étude, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin du traitement et de l'étude) à la recherche d'éventuels anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Chez les 1311 patients traités par l'ocrélizumab, 12 (~ 1 %) ont été testés positifs pour des ADA survenus au cours du traitement, dont 2 patients présentant des anticorps neutralisants. Les effets d'un développement d'ADA sous traitement sur la sécurité et l'efficacité ne peuvent pas être estimés en raison de la faible incidence de ces ADA associés à Ocrevus.
• -L'exposition totale (l'aire sous la courbe (AUC) durant l'intervalle de 24 semaines entre les doses) était comparable entre l'étude portant sur la SEP-PP avec 2x 300 mg et l'étude portant sur la SEP-R avec 1x 600 mg, ce qui était attendu, les doses administrées étant identiques. L'AUC après la quatrième dose de 600 mg d'Ocrevus était de 3510 µg/ml•jour et la concentration maximale moyenne (Cmax) de 212 µg/ml pour la SEP-R (perfusion de 600 mg) et 141 µg/ml pour la SEP-PP (300 mg/perfusion).
• +L'exposition totale (l'aire sous la courbe (AUC) durant l'intervalle de 24 semaines entre les doses) était comparable entre l'étude portant sur la SEP-PP avec 2x 300 mg et l'étude portant sur la SEP-R avec 1x 600 mg, ce qui était attendu, les doses administrées étant identiques. L'AUC après la quatrième dose de 600 mg d'Ocrevus était de 3510 µg/ml•jour et la concentration maximale moyenne (Cmax) de 212 µg/ml pour la SEP-R (perfusion de 600 mg) et 141 µg/ml pour la SEP-PP (300 mg / perfusion).
• -Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique d'Ocrevus chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique d'Ocrevus chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• -Ocrevus doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 % (300 mg/250 ml ou 600 mg/500 ml), pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +Ocrevus doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 % (300 mg / 250 ml ou 600 mg / 500 ml), pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.