• -Début du traitement durant la grossesse.
• +Début du traitement durant la grossesse
• -Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il peut être difficile de distinguer une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion ou d'une réaction liée à l'injection. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque administration, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première administration. En cas de survenue, au cours d'une administration ultérieure, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. L'administration et le traitement doivent être immédiatement et définitivement arrêtés si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant l'administration. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'ocrélizumab, médiée par les IgE, ou à l'un des excipients ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
• +Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il n'est pas possible de distinguer sur le plan clinique une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion ou d'une réaction liée à l'injection. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque administration, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première administration. En cas de survenue, au cours d'une administration ultérieure, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. L'administration et le traitement doivent être immédiatement et définitivement arrêtés si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant l'administration. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'ocrélizumab, médiée par les IgE, ou à l'un des excipients ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
• -En raison d'une déplétion potentielle en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont reçu Ocrevus pendant la grossesse, une surveillance de la déplétion en cellules B doit être mise en place chez ceux-ci. Il convient de déterminer le nombre de cellules B CD19 positives chez les nouveau-nés et les nourrissons avant de les vacciner. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués ne devra être pratiquée qu'après normalisation complète du nombre de cellules B. La sécurité et le moment de l'immunisation doivent être discutés avec le pédiatre de l'enfant.
• +En raison d'une déplétion potentielle en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont reçu Ocrevus pendant la grossesse, il est recommandé de mesurer le taux de cellules B CD-19 positives chez ces nouveau-nés et nourrissons avant une vaccination par des vaccins vivants ou atténués. Si les cellules B se situent sous la limite inférieure de la normale (LIN), la vaccination à l'aide de vaccins vivants ou atténués ne pourra avoir lieu qu'après la normalisation complète du taux de cellules B. La sécurité et le moment de l'immunisation doivent être discutés avec le pédiatre de l'enfant.
• -Dans le cadre d'études cliniques, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif® ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP.
• +Au cours de la phase contrôlée des études cliniques pivots, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif® ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP. Après environ 10 ans de traitement continu par ocrélizumab au cours de la phase contrôlée et de la phase d'extension en ouvert (Open Label Extension, OLE) des études cliniques pivots, l'incidence de tumeurs malignes s'est maintenue au niveau attendu dans le contexte de patients présentant une SEP.
• -Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière perfusion/injection d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• -Ocrevus est un anticorps monoclonal humanisé d'une immunoglobuline de sous-type G1; il est bien connu que les immunoglobulines passent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet tératogène, une toxicité de reproduction a toutefois été observée (voir «Données précliniques»).
• -On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d'études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie. Une réduction des cellules B in utero a également été observée dans les études d'expérimentation animale.
• -Chez les nouveau-nés et nourrissons exposés in utero à Ocrevus, il est recommandé de reporter les vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à une date ultérieure. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés in utero à Ocrevus n'a pas été examiné dans le cadre d'études cliniques. La durée potentielle de la déplétion en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions, Vaccinations»).
• -Chez les nouveau-nés exposés in utero dont le nombre de cellules B ne se situe pas dans la norme, le report de vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués doit être envisagé.
• -Ocrevus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Dans les études cliniques, un registre prospectif de grossesses, la littérature scientifique et l'expérience post-commercialisation, on dispose de plus de 1100 grossesses rapportées prospectivement d'issue connue. Parmi ces grossesses, il en existe plus de 500 rapportées prospectivement avec exposition intra-utérine (définie comme une exposition à Ocrevus au cours des 3 mois précédant les dernières règles (last menstruation period, [LMP] et/ou pendant la grossesse). Au sein de ces données, on compte plus de 300 grossesses au cours desquelles Ocrevus avait été utilisé au cours des 3 mois précédant la LMP (médiane [espace interquartile, interquartile range (IQR)]: 41,0 [24,5 - 67,0] jours avant la LMP) et plus de 150 grossesses au cours desquelles Ocrevus avait été utilisé pendant le premier trimestre (médiane, [IQR] 22,0 [13,0 - 30,0] jours après la LMP). Ces données n'indiquent pas de malformations ni de toxicité fœtale ou néonatale.
• +Une étude clinique prospective, ouverte et multicentrique (MINORE, étude MN42988) a inclus 35 femmes présentant une grossesse unique ayant reçu leur dernière dose d'Ocrevus entre le 6e mois avant la LMP (3 à 6 mois avant la LMP: n = 18; 0 - 3 mois avant la LMP: n = 14) ou au cours du premier trimestre (n = 3), jusqu'à la 13e semaine de grossesse au plus tard. L'ocrélizumab n'était ensuite plus administré jusqu'à l'accouchement. L'ocrélizumab n'était pas détectable dans 94,3 % (33/35) des échantillons de sang du cordon ombilical à l'accouchement, et dans 97,0 % (32/33) des échantillons sériques des nourrissons à la 6e semaine de vie, ce qui indique un passage minimal de l'ocrélizumab du placenta au fœtus intra-utérin. Dans les échantillons dans lesquels l'ocrélizumab était détectable, (n = 2), son taux était proche de la limite inférieure de détection. Aucune déplétion en cellules B n'a été constatée chez les nourrissons à la 6e semaine de vie; tous les taux de cellules B des nourrissons (34/34) se situaient au-dessus de la LIN spécifique à leur âge. Les effets indésirables observés chez les femmes étaient ceux attendus sous traitement par ocrélizumab (voir la rubrique «Effets indésirables») et/ou survenant fréquemment dans les groupes de patients examinés (femmes enceintes/postpartum et nouveau-nés/nourrissons).
• +Parmi les 34 nourrissons chez lesquels le taux de cellules B a été mesuré, 2 étaient issus de mères qui avaient reçu Ocrevus au cours du premier trimestre. Les taux de cellules B de nouveau-nés ou de nourrissons de mères recevant Ovrevus pendant le deuxième et troisième trimestre n'ont pas été étudiés dans des études cliniques. On ignore la durée d'une potentielle déplétion en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés potentiellement au cours du deuxième et troisième trimestre.
• +En raison d'une déplétion potentielle en cellules B chez les nouveau-nés et nourrissons nés dont les mères ont reçu Ocrevus pendant la grossesse, il est recommandé de mesurer le taux de cellules B CD-19 positives chez ces nouveau-nés et nourrissons avant une vaccination par des vaccins vivants ou atténués. Si les cellules B se situent sous la limite inférieure de la normale (LIN), la vaccination à l'aide de vaccins vivants ou atténués ne pourra avoir lieu qu'après la normalisation complète du taux de cellules B (voir rubrique «Mises en garde et précautions», «Vacciniations»).
• +Ocrevus est un anticorps monoclonal humanisé d'une immunoglobuline de sous-type G1; il est bien connu que les immunoglobulines passent la barrière placentaire. Le passage des IgG humaines endogènes à travers le placenta est significatif après le premier trimestre. Les données concernant l'utilisation d'Ocrevus pendant la grossesse se limitent surtout au deuxième et troisième trimestre.
• +Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet tératogène, une toxicité de reproduction a toutefois été observée (voir «Données précliniques»).
• +Ocrevus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
• -On ignore toujours si Ocrevus est excrété dans le lait maternel humain, ou s'il a des conséquences sur la production de lait et pour le nourrisson. Au cours d'études menées chez l'animal, il a été démontré que l'ocrélizumab était excrété dans le lait maternel («Données précliniques»). Les femmes doivent être enjointes de cesser l'allaitement pendant le traitement par ocrélizumab parce que l'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel et que l'on ignore l'importance de la diminution des cellules B lors de l'ingestion d'Ocrevus.
• +On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant l'accouchement (période du colostrum) et que peu après, leur taux diminue rapidement pour atteindre des concentrations basses.
• +Au cours d'une étude prospective, multicentrique, ouverte (SOPRANINO, étude MN42989), 13 femmes allaitantes (ayant accouché de 13 nouveau-nés à terme et en bonne santé) ont reçu Ocrevus 2 mois après l'accouchement en valeur médiane (intervalle: 0,5 - 5,0 mois). Des concentrations minimes d'ocrélizumab (dose médiane relative chez le nourrisson de 0,27 % [intervalle: 0,0 - 1,8 %] ont été détectées dans le lait maternel sur une période de 60 jours suivant la première perfusion postpartum de la mère, ce qui indique un passage minimal de l'ocrélizumab dans le lait maternel. Trente jours après la première perfusion postpartum d'Ocrevus chez la mère, l'ocrélizumab n'était plus détectable dans aucun échantillon sérique disponible des nourrissons allaités (n = 9), et les taux de cellules B des nourrissons se situaient dans les normes pour tous les échantillons sanguins disponibles (n = 10). Chez les nourrissons allaités des mères traitées, aucun effet de l'ocrélizumab n'a été observé sur la santé, la croissance et le développement sur une période de suivi de 44,6 semaines [intervalle: 8,6 - 62,7 semaines).
• +Bien qu'on ne dispose d'aucune étude clinique portant sur des nourrissons potentiellement exposés à l'ocrélizumab par le lait maternel et recevant les vaccins vivants ou atténués, aucun risque n'est attendu en raison du taux normal de cellules B et du taux indétectable d'ocrélizumab dans le sérum observés chez ces nourrissons.
• +Au cours d'une étude clinique prospective distincte, chez 29 femmes allaitantes qui avaient reçu de l'ocrélizumab 4,3 mois après l'accouchement, en valeur médiane, (intervalle: 0,1 - 36 mois), on a constaté de faibles concentrations d'ocrélizumab (dose médiane relative chez le nourrisson 0,1 % [intervalle: 0,07 - 0,7 %]) dans le lait maternel pendant les 90 jours suivant la première perfusion postpartum de la mère. Le suivi des 21 nourrissons qui ont été allaités pendant au moins 2 semaines, a montré une croissance normale et un développement normal jusqu'à 1 an.
• +L'ocrélizumab peut être utilisé pendant l'allaitement. Le traitement peut être débuté quelques jours après l'accouchement.
• -Les données précliniques issues des études de fertilité chez le singe Cynomolgus mâle et femelle n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Les données précliniques issues des études de fertilité chez le singe Cynomolgus mâle et femelle, recevant de l'ocrélizumab, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -La sécurité d'Ocrevus a été évaluée sur la base d'études cliniques pivots portant sur la SEP menées chez 1311 patients traités par Ocrevus i.v., dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
• +La sécurité d'Ocrevus a été évaluée sur la base d'études cliniques pivots portant sur la SEP menées chez 1311 patients traités par Ocrevus i.v., dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés au cours de la phase contrôlée des études cliniques pivots étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus i.v. à la dose de 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % contre 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) dans les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus i.v. à la dose de 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % contre 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) dans les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital.
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital.
• +Au cours de la phase contrôlée et de la phase d'extension en ouvert des études cliniques sur la SEP-R et la SEP-PP, les patients ont reçu environ 20 doses de 600 mg d'Ocrevus i.v. L'incidence des réactions liées à la perfusion a diminué à < 4 % à la dose 4 dans la phase d'extension en ouvert chez les patients atteints de SEP-R et à < 5 % à la dose 5 de la phase d'extension en ouvert chez les patients atteints de SEP-PP. Aux doses suivantes administrées durant la phase d'extension en ouvert, l'incidence des réactions liées à la perfusion est restée faible. La majorité des réactions liées à la perfusion étaient d'intensité légère durant la phase d'extension en ouvert (voir la rubrique «Mises en garde et précautions, réactions liées à la perfusion»).
• -Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères était plus bas (Ocrevus 1,3 %) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9 %), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• +Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères (IS) était plus bas (Ocrevus 1,3 %) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9 %), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2 % sous OCR versus 0 % sous IFN lors de SEP-R et 1,6 % sous OCR versus 0,4 % sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement. Il existe un risque accru de pneumonie par aspiration chez les patients atteints de SEP-PP avec troubles de la déglutition. Un traitement par Ocrevus peut encore augmenter le risque d'une pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent immédiatement prendre les mesures appropriées chez les patients atteints de pneumonie.
• +La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2 % sous OCR versus 0 % sous IFN lors de SEP-R et 1,6 % sous OCR versus 0,4 % sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement.
• +Au cours de la phase d'extension en ouvert chez les patients atteints de SEP-R et de SEP-PP, le risque global d'IS n'a pas augmenté par rapport à celui observé durant la phase contrôlée. Comme observé durant la phase contrôlée, le taux d'IS chez les patients atteints de SEP-PP est resté supérieur à celui observé chez les patients atteints de SEP-R.
• +Conformément à l'analyse précédente relative aux facteurs de risque d'IS dans les maladies auto-immunes autres que la SEP, une analyse multivariée des facteurs de risque d'IS a été conduite sur les données d'exposition cumulée à partir de la période contrôlée et la phase d'extension en ouvert des études cliniques pivots en cas de SEP traités par Ocrevus i.v. Les facteurs de risque d'IS chez les patients atteints de SEP-R comprennent la présence d'au moins une comorbidité, une poussée clinique récente et un score EDSS ≥6,0. Les facteurs de risque d'IS chez les patients atteints de SEP-PP comprennent un indice de masse corporelle supérieur à 25 kg/m2, la présence d'au moins deux comorbidités, un score EDSS ≥6,0, et des IgM < LIN. Les comorbidités incluaient, entre autres, les affections cardiovasculaires, rénales et des voies urinaires, les infections antérieures, et la dépression.
• -Infections sévères dans les études portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP
• +Infections sévères (IS) dans les études portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP
• -La majorité des données disponibles sont issues d'études réalisées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), où un déséquilibre d'infections sévères, y compris, mais sans se limiter à, la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose, a été observé dans le groupe Ocrevus-immunosuppresseur. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont eu une issue fatale. Des infections sévères ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe avec la dose de 1000 mg que dans le groupe avec la dose de 400 mg ou le groupe placebo avec un immunosuppresseur.
• -Dans ces études, les facteurs de risque d'infections sévères comprenaient: autres comorbidités, utilisation chronique d'immunosuppresseurs/stéroïdes et une origine ethnique asiatique.
• +La majorité des données disponibles sont issues d'études réalisées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), où un déséquilibre d'IS, y compris, mais sans se limiter à, la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose, a été observé dans le groupe Ocrevus-immunosuppresseur. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont eu une issue fatale. Des IS ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe avec la dose de 1000 mg que dans le groupe avec la dose de 400 mg ou le groupe placebo avec un immunosuppresseur.
• +Dans ces études, les facteurs de risque d'IS comprenaient: autres comorbidités, utilisation chronique d'immunosuppresseurs/stéroïdes et une origine ethnique asiatique.
• -Les données cumulées des études cliniques pivots portant sur Ocrevus i.v. (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5 % des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
• +Les données cumulées des études cliniques pivots portant sur Ocrevus i.v. (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à dix ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et un taux accru d'IS et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 2,1 % des patients présentant une SEP-R et chez 2,3 % des patients présentant une SEP-PP, une IS est survenue au cours d'une période où les valeurs d'IgG étaient < LIN). La différence de taux d'IS entre les patients présentant des valeurs d'IgG < LIN et les patients présentant des valeurs d'IgG ≥ LIN ne s'est pas accrue au fil du temps. Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus i.v. dans la phase contrôlée et la phase d'extension en ouverte. Pendant le traitement continu par ocrélizumab, les valeurs moyennes d'IgG des patients présentant une SEP-R et une SEP-PP sont restées supérieures à la LIN.
• -Des analyses post-hoc ont été réalisées durant la période contrôlée prolongée (Extended Controlled period [ECP]), qui a inclus un traitement en double aveugle et approximativement 9 mois supplémentaires de suivi contrôlé avant de poursuivre une période d'extention en ouvert (Open Label Extention [OLE]) ou jusqu'à l'arrêt du traitement à l'étude. La proportion de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines avec un score EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP de l'EDSS ≥ 7,0; délai jusqu'au recours nécessaire à une chaise roulante) était de 9,1 % dans le groupe sous placebo contre 4,8 % dans le groupe sous Ocrevus à la semaine 144, entraînant une réduction de 47 % du risque de devoir recourir à une chaise roulante (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) pendant l'ECP. Comme ces résultats étaient de nature exploratoire et qu'ils incluaient des données après la levée de l'aveugle, ces résultats devraient être interprétés avec prudence.
• +Des analyses post-hoc ont été réalisées durant la période contrôlée prolongée (Extended Controlled period [ECP]), qui a inclus un traitement en double aveugle et approximativement 9 mois supplémentaires de suivi contrôlé avant de poursuivre une période d'extention en ouvert OLE ou jusqu'à l'arrêt du traitement à l'étude. La proportion de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines avec un score EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP de l'EDSS ≥ 7,0; délai jusqu'au recours nécessaire à une chaise roulante) était de 9,1 % dans le groupe sous placebo contre 4,8 % dans le groupe sous Ocrevus à la semaine 144, entraînant une réduction de 47 % du risque de devoir recourir à une chaise roulante (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) pendant l'ECP. Comme ces résultats étaient de nature exploratoire et qu'ils incluaient des données après la levée de l'aveugle, ces résultats devraient être interprétés avec prudence.
• +Activité de la maladie en péripartum
• +L'activité de la maladie en péripartum a été examinée dans 13 études cliniques interventionnelles chez 99 femmes qui recevaient Ocrevus et chez lesquelles il existait au moins une grossesse ayant abouti à la naissance d'un enfant vivant. Le moment médian de la dernière administration d'Ocrevus était de 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] mois avant les dernières règles (LMP). Au total, 15 femmes ont reçu Ocrevus pendant la grossesse à la semaine 3,9 [3,0 - 4,1] et 28 femmes poursuivaient l'utilisation d'Ocrevus après l'accouchement à 3,8 [1,9 - 7,0] mois. Le taux annualisé de poussées restait bas au cours de l'année précédant la grossesse (0,07 [IC à 95 % (IC): 0,02; 0,14]), pendant la grossesse (0,03 [IC à 95 %: 0,00 - 0,10]) et jusqu'à 1 an après l'accouchement (0,04 [IC à 95 %: 0,01, 0,16]).
• +Ces résultats concordent avec ceux issus d'une analyse de 73 grossesses aboutissant à une naissance d'un enfant à terme/d'un enfant prématuré chez 69 femmes faisant partie d'un registre international de la SEP et qui recevaient Ocrevus. Le moment médian de la dernière administration d'Ocrevus se situait à 1,9 [IQR: 0 - 4,8] mois avant la conception. Le taux annualisé de poussées restait bas au cours de l'année précédant la grossesse (0,15 [IC à 95 %: 0,07; 0,29]), pendant la grossesse (0 [IC à 95 %: 0 - 0,07]) et jusqu'à 6 mois après l'accouchement (0,09 [IC à 95 %: 0,02, 0,27]).
• +
• -Les données précliniques, basées sur les études portant sur la fertilité masculine et féminine chez le singe, n'ont détecté aucun danger particulier pour l'être humain.
• -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le singe, aucun signe de toxicité maternelle, tératogénicité ou embryotoxicité n'ont été trouvés après l'administration de 75/100 mg/kg (dose de charge/dose à l'étude) d'Ocrevus. Comme les molécules IgG passent la barrière placentaire, Ocrevus entraîne une diminution du nombre de cellules B dans les fœtus des singes traités.
• +Les données précliniques, basées sur les études portant sur la fertilité masculine et féminine des singes recevant de l'ocrélizumab ou de la hyaluronidase, n'ont détecté aucun danger particulier pour l'être humain.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le singe, aucun signe de toxicité maternelle, tératogénicité ou embryotoxicité n'ont été trouvés après l'administration de 75/100 mg/kg (dose de charge/dose à l'étude) d'Ocrevus.
• -Des quantités mesurables (env. 0,2 % du taux sérique à l'état d'équilibre) d'Ocrevus ont été détectées dans le lait maternel durant la période d'allaitement.
• +Chez les singes mâles auxquels on administrait de l'ocrélizumab par injection intraveineuse (trois doses de charge de 15 ou 75 mg/kg, suivies de doses hebdomadaires de 20 ou 100 mg/kg) sur une période de 8 semaines, aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs. On a également observé aucun effet sur le cycle œstral chez les singes femelles auxquelles on avait administré de l'ocrélizumab au cours de trois cycles œstraux consécutifs selon le même schéma posologique. Les doses examinées chez les singes correspondaient à deux à dix fois la dose recommandée chez l'être humain de 600 mg d'ocrélizumab en intraveineux.
• +Les hyaluronidases sont présentes dans la plupart des tissus de l'organisme. En cas d'administration sous-cutanée de hyaluronidase humaine recombinante, à des doses allant jusqu'à 220 000 U/kg (plus de 668 fois la dose chez l'être humain) à des singes cynomolgus pendant 39 semaines, aucun indice en faveur d'une toxicité sur le système reproducteur mâle ou femelle n'a été constaté lors de surveillances régulières de paramètres chez les animaux vivants, tels que les analyses de sperme, les taux hormonaux, les cycles œstraux, ainsi que sur la base de données de pathologie et d'histologie générales et de relevés de poids des organes.
• -Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ou de fertilité n'a été réalisée avec la hyaluronidase humaine recombinante. Des études de toxicologie sur la reproduction effectuées avec la rHuPH20 chez la souris, au cours desquelles la dose sans effet (NEL, No Effect Dosis) était > 1100 fois plus élevée que la dose clinique recommandée, ont révélé des pertes embryo-fœtales, sans signe de tératogénicité.
• +Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée avec la hyaluronidase humaine recombinante. Des études de toxicologie sur la reproduction effectuées avec la rHuPH20 chez la souris, au cours desquelles la dose sans effet (NEL, No Effect Dosis) était > 1100 fois plus élevée que la dose clinique recommandée, ont révélé des pertes embryo-fœtales, sans signe de tératogénicité.
• -Août 2024.
• +Juin 2025.