• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ocrelizumabum (rekombinanter humanisierter monoklonaler (anti-CD20-) Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiven schubförmigen Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert.
• -Ocrevus ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) zur Verlangsamung der Krankheitsprogression und zur Reduzierung der Verschlechterung der Gehgeschwindigkeit indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Ocrevus muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
• -Ocrevus-Infusionen sollten unter der unmittelbaren und engmaschigen Aufsicht von erfahrenem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
• -Eine angemessene medizinische Versorgung einschliesslich einer vollständigen Ausrüstung zur Reanimation sowie Arzneimittel wie unter anderem Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucokortikoide sollten zum sofortigen Gebrauch verfügbar sein für den Fall schwerer unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel schwerer infusionsbedingter Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Bei Patienten, die schwere pulmonale Symptome wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation entwickeln, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung einer symptomatischen Behandlung muss der Patient bis zum vollständigen Abklingen der pulmonalen Symptome überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung der klinischen Symptome eine Verschlechterung eintreten kann.
• -Während Ocrevus-Infusionen kann Hypotonie als Symptom einer infusionsbedingten Reaktion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Ocrevus wird als intravenöse (i.v.) Infusion über eine separate Infusionsleitung verabreicht. Ocrevus darf nicht als schnelle i.v. Injektion oder Bolus injiziert und auch nicht unverdünnt infundiert werden.
• -Man verwende eine isotonische (0,9%ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe «Besondere Lagerungshinweise» und «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»).
• -Beobachten Sie alle Patienten bis mindestens eine Stunde nach dem Ende der Infusion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer von Ocrevus bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Pr��medikation zur Verringerung möglicher infusionsbedingter Reaktionen
• -Vor jeder Ocrevus-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;
• -·ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion;
• -Zusätzlich kann auch eine Prämedikation mit einem Antipyretikum (z.B. Paracetamol) etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus-Infusion erwogen werden.
• -Die Verabreichung von Ocrevus
• -Anfangsdosis
• -Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v. Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
• -Anschlussdosen
• -Nachfolgende Ocrevus Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v. Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).
• -Zwischen den einzelnen Ocrevus Dosen sollte ein Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• -Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus
• - Zu verabreichende Dosis von Ocrevus* Hinweis zur Infusion
• -Anfangsdosis (600 mg) auf 2 Infusionen aufgeteilt Infusion 1 300 mg in 250 ml ·Infusion mit 30 ml/Std. starten. ·Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 30 ml/Std. bis auf maximal 180 ml/Std. erhöht werden. ·Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 2,5 Std. hinweg verabreicht werden.
• -Infusion 2 (2 Wochen später) 300 mg in 250 ml
• -Anschlussdosen** (600 mg) einmal alle 6 Monate Einzelinfusion 600 mg in 500 ml ·Infusion mit 40 ml/Std. starten. ·Danach kann alle 30 Minuten um jeweils 40 ml/Std. bis auf maximal 200 ml/Std. erhöht werden. ·Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von ungefähr 3,5 Std. hinweg verabreicht werden.
• +Composition
• +Principe actif: ocrelizumabum (anticorps monoclonal humanisé recombinant (anti-CD20), produit à partir de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients: sodium acetate trihydrate, acidum aceticum glaciale, trehalose dihydrate, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution à diluer pour perfusion.
• +1 flacon de 10 ml contient 300 mg d'ocrélizumab.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ocrevus est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente.
• +Ocrevus est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) pour ralentir la progression de la maladie et réduire l'aggravation de la vitesse de marche.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Ocrevus doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients atteints de sclérose en plaques.
• +Les perfusions d'Ocrevus doivent être administrées sous la surveillance directe et étroite d'un membre expérimenté du personnel médical.
• +Un traitement médical approprié, y compris un équipement de réanimation complet ainsi que des médicaments, dont entre autres de l'épinéphrine (adrénaline), des antihistaminiques et des glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate en cas de survenue d'effets indésirables sévères, comme par exemple des réactions sévères liées à la perfusion ou des réactions d'hypersensibilité.
• +Chez les patients développant des symptômes pulmonaires sévères comme un bronchospasme ou des exacerbations d'asthme, la perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue. Après avoir mis en œuvre un traitement symptomatique, le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition complète des symptômes pulmonaires car une aggravation peut survenir après une amélioration initiale des symptômes cliniques.
• +Pendant les perfusions d'Ocrevus, la survenue d'une hypotension en tant que symptôme d'une réaction liée à la perfusion est possible. Il convient donc d'envisager l'interruption d'un traitement antihypertenseur 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'Ocrevus. Ocrevus est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) au moyen d'une voie de perfusion séparée. Ocrevus ne doit pas être administré en injection i.v. rapide ou bolus et ne doit pas non plus être perfusé sans avoir été dilué.
• +Il faut utiliser une solution isotonique de chlorure de sodium (à 0,9%) comme milieu de perfusion. Dans le cas où la perfusion i.v. ne peut pas être terminée le jour même, le liquide restant dans la poche de perfusion doit être éliminé (voir «Remarques concernant le stockage» et «Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).
• +Observez tous les patients pendant au moins une heure après la fin de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot d'Ocrevus.
• +Pr��médication pour diminuer les éventuelles réactions liées à la perfusion
• +Avant chaque perfusion d'Ocrevus, les deux prémédications suivantes doivent être administrées afin de diminuer la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»):
• +·100 mg de méthylprednisolone i.v. (ou équivalent) environ 30 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus;
• +·un antihistaminique environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus;
• +de plus, une prémédication avec un antipyrétique (p.ex. paracétamol) peut également être envisagée environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus.
• +Pour l'administration d'Ocrevus
• +Dose initiale
• +La dose initiale (dose 1) de 600 mg est administrée en deux perfusions i.v. distinctes, c'est-à-dire sous forme de deux perfusions de 300 mg chacune, ayant lieu à intervalle de deux semaines.
• +Doses suivantes
• +Les doses d'Ocrevus suivantes sont administrées par perfusion i.v. tous les 6 mois sous forme de doses uniques de 600 mg (voir tableau 1).
• +Un délai minimum de 5 mois doit être respecté entre l'administration des différentes doses d'Ocrevus.
• +Tableau 1: Doses et schéma thérapeutique d'Ocrevus
• + Dose d'Ocrevus à administrer* Remarques concernant la perfusion
• +Dose initiale (600 mg) répartie en 2 perfusions Perfusion 1 300 mg dans 250 ml ·Commencer la perfusion avec 30 ml/h. ·La vitesse peut ensuite être augmentée toutes les 30 minutes de 30 ml/h, jusqu'à un maximum de 180 ml/h. ·Chaque perfusion devrait être administrée en l'espace d'environ 2,5 h.
• +Perfusion 2 (2 semaines plus tard) 300 mg dans 250 ml
• +Doses suivantes** (600 mg) une fois tous les 6 mois Perfusion unique 600 mg dans 500 ml ·Commencer la perfusion avec 40 ml/h. ·La vitesse peut ensuite être augmentée toutes les 30 minutes de 40 ml/h, jusqu'à un maximum de 200 ml/h. ·Chaque perfusion devrait être administrée en l'espace d'environ 3,5 h.
• -* Lösungen von Ocrevus für die i.v. Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• -** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• -Verspätete oder ausgelassene Dosen
• -Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Das Behandlungsintervall für Ocrevus sollte zwischen den einzelnen Dosen eingehalten werden.
• -Dosierungsanpassungen während der Behandlung
• -Eine Dosisanpassung von Ocrevus wurde nicht untersucht und wird bei unauffälliger Verträglichkeit nicht empfohlen.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Die Behandlung mit Ocrevus ist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Generell sollten bei Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen die folgenden Anpassungsrichtlinien beachtet werden. Weitere Informationen über infusionsbedingte Reaktionen finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen».
• -Lebensbedrohende infusionsbedingte Reaktionen
• -Falls Anzeichen für lebensbedrohende oder zu Behinderungen führende infusionsbedingte Reaktionen auftreten, z.B. eine akute Überempfindlichkeit oder ein akutes Atemnotsyndrom, muss die Ocrevus-Infusion sofort gestoppt werden. Der Patient muss eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten. Die Ocrevus Behandlung muss bei diesen Patienten dauerhaft beendet und darf nicht wieder aufgenommen werden.
• -Schwere infusionsbedingte Reaktionen
• -Die Infusion muss sofort gestoppt werden und der Patient muss eine symptomatische Behandlung erhalten, falls eine schwere infusionsbedingte Reaktion oder ein Symptomkomplex von Hautrötung, Fieber und Halsschmerzen auftreten sollten. Die Infusion darf erst nach dem Verschwinden aller Symptome wieder aufgenommen werden. Die Infusion sollte mit der Hälfte jener Infusionsrate wieder begonnen werden, die zu Beginn der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war.
• -Leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen
• -Die Infusionsrate, die anfangs der infusionsbedingten Reaktion eingestellt war, sollte auf die Hälfte der Rate reduziert werden, wenn ein Patient eine leichte bis mittelschwere infusionsbedingte Reaktion erleidet (z.B. Kopfschmerzen). Diese reduzierte Rate sollte für mindestens 30 Minuten beibehalten werden. Sie kann dann wieder auf die für den Patienten anfänglich geplante Infusionsrate erhöht werden, wenn sie toleriert wird.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Niereninsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über renale Ausscheidung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Patienten mit Niereninsuffizienz»).
• -Leberinsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nicht formal untersucht worden. Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrung in Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz. Ocrevus ist ein monoklonaler Antikörper und wird über eine Katabolisierung eliminiert (eher als über hepatische Metabolisierung). Deshalb wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Patienten mit Leberinsuffizienz»).
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten >55 Jahren wurde nicht belegt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe
• -Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV)
• -Patienten mit schwerer Immunsuppression, einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten (ausgenommen sind symptomatische Behandlungen mit Kortikosteroiden gegen Rezidive) oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Anwendung von Ocrevus»)
• -Vorliegen einer aktiven Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bestehende aktive maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom
• -Therapiebeginn während der Schwangerschaft.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor jeder Infusion muss das medizinische Fachpersonal sicherstellen, dass der Patient die Sicherheitsinformation gelesen und verstanden hat.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Ocrevus kann infusionsbedingte Reaktionen auslösen, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren in Zusammenhang stehen können.
• -Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen können während jeder Infusion auftreten, am häufigsten werden diese aber während der ersten Infusion verzeichnet. Infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb 24 Stunden nach der Infusion auftreten. Diese Reaktionen können sich als Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Rachenreizung, oropharyngeale Schmerzen, Atemnot, Rachen- oder Larynxödem, Wallungen, erniedrigter Blutdruck, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») manifestieren. Patienten mit einer Ocrevus Therapie sollten bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion im Hinblick auf jedes einzelne infusionsbedingte Reaktions-Symptom beobachtet werden. Ärzte sollten die Patienten auf das mögliche Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion umfassend informieren.
• -Auch eine Überempfindlichkeitsreaktion kann auftreten (eine akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch von den akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 (IgE-vermittelt) nicht zu unterscheiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»).
• -Für eine Prämedikation zur Reduktion der Häufigkeit und der Schwere von infusionsbedingten Reaktionen siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Massnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen
• -Für Massnahmen bei Patienten mit lebensbedrohlichen schweren, oder leichten bis mittelstarken infusionsbedingten Reaktions-Symptomen siehe «Dosierung/Anwendung, Dosierungsanpassungen».
• -Bei Patienten mit schweren pulmonalen Symptomen, wie Bronchospasmus oder Asthma-Exazerbation, muss die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen werden. Nach Durchführung der symptomatischen Behandlung muss der Patient, bis die pulmonalen Symptome ganz abgeklungen sind, überwacht werden, weil nach einer anfänglichen Besserung eine Verschlechterung auftreten könnte.
• -Ein erniedrigter Blutdruck als infusionsbedingtes Reaktions-Symptom kann während jeder Ocrevus-Infusion auftreten. Daher sollte die Unterbrechung einer antihypertensiven Behandlung 12 Stunden vor und während jeder Ocrevus-Infusion in Betracht gezogen werden. Patienten mit einer anamnestischen kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) wurden nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion schwer zu unterscheiden sein von infusionsbedingten Reaktionen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Infusion auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Infusionen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Infusion muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab dürfen nicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Infektionen
• -Ocrevus darf bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (wie z.B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen) oder einer stark eingeschränkten Immunabwehr (z.B. bei stark reduzierter CD4 oder CD8 Zellzahl) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion muss mit der Gabe von Ocrevus zugewartet werden, bis die Infektion abgeheilt ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Weitere Informationen zu den Risikofaktoren für schwerwiegende Infektionen, die mit anderen Erkrankungen als MS in Zusammenhang stehen, finden Sie im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» (schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS).
• -Während der Behandlung mit Ocrevus können schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Todesfälle (v.a. im Rahmen von Pneumonien) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von tödlich verlaufenden Infektionen, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• -Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit Ocrevus berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einer weiteren Behandlung sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -In den klinischen Ocrevus Studien sind bislang keine Fälle einer PML aufgetreten. Das Risiko einer PML kann unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden. Da Infektionen mit dem John-Cunningham (JC)-Virus, die zu PML führten, bei Patienten beobachtet wurden, die mit anderen anti-CD20-Antikörpern und anderen MS-Therapeutika behandelt wurden und mit Risikofaktoren (z.B. Patientenpopulation, Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva) belastet waren, kann das Risiko einer PML unter Ocrevus nicht ausgeschlossen werden.
• -PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst. Ärzte sollten bzgl. Frühzeichen und Symptome einer PML, die jede Art von neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Zeichen oder Symptomen beinhalten können, wachsam sein, da diese den Symptomen eines MS-Schubs gleichen können. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Falls eine PML vermutet wird, muss die Ocrevus Gabe unterbrochen werden. Bei Verdacht auf eine PML sollte eine Evaluation anhand eines MRTs (vorzugsweise mit Kontrastmittel) im Vergleich zu einem vor der Behandlung angefertigten MRT (vorzugsweise nicht älter als 3 Monate) und eines bestätigenden Liquortests mit Bestimmung der viralen JC-DNA sowie wiederholter neurologischer Untersuchungen erfolgen.
• -Falls die PML bestätigt ist, muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Es gab bislang keine Berichte einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei den mit Ocrevus behandelten MS-Patienten. Über Hepatitis-B-Virus (HBV) Reaktivierung, in einigen Fällen zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberversagen und Tod führend, wurde hingegen bei mit anderen anti-CD20-Antikörpern behandelten Patienten berichtet.
• -Ein HBV-Screening gemäss den örtlichen Richtlinien sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ocrevus durchgeführt werden. Patienten mit einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) Infektion (d.h. eine aktive Infektion bestätigt durch positive Befunde bei Tests auf HBsAg und anti HB) dürfen nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit positiver Serologie (d.h. negativ für HBsAg und positiv für HB Core-Antikörper [HBcAb+] und HBV-Träger [positiv für Oberflächenantigen, HBsAg+]) sollten vor Beginn der Behandlung einen Spezialisten für Lebererkrankungen konsultieren und nach lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• -Behandlung mit Immunsuppressiva vor, während oder nach der Behandlung mit Ocrevus
• -Bei anderen Autoimmunerkrankungen führte die gleichzeitige Anwendung von Ocrevus und immunsuppressiven Arzneimitteln (z.B. chronische Kortikosteroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARDs], Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einer Zunahme von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen. Die Infektionen umfassten unter anderem atypische Pneumonie und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose. Einige dieser Infektionen verliefen in seltenen Fällen tödlich. Eine explorative Analyse identifizierte die folgenden mit einem Risiko für schwerwiegende Infektionen einhergehenden Faktoren: höhere Ocrevus-Dosen als bei MS empfohlen, andere Begleiterkrankungen, chronische Anwendung von Immunsuppressiva bzw. Kortikosteroiden sowie asiatische Patienten. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ocrevus mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben wird nicht empfohlen.
• -Bei Einleitung einer Behandlung mit Ocrevus nach einer immunsuppressiven Therapie bzw. bei Einleitung einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrevus muss das Potenzial für überlappende pharmakodynamische Wirkungen berücksichtigt werden (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Bei der Verschreibung von Ocrevus ist Vorsicht unter Berücksichtigung der Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapeutika geboten. Ocrevus wurde nicht in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapeutika untersucht.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen einer Impfung bei Patienten unter Ocrevus vor. Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und die gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen vor der Behandlung mit Ocrevus beachten. Die Impfung sollte mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung mit Ocrevus abgeschlossen sein.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Virusimpfstoffen nach einer Ocrevus Therapie wurde nicht untersucht, eine solche Impfung ist während der Behandlung und bis zur Repletion der B-Zellen nicht empfohlen (die Zeit bis zur B-Zell Repletion betrug im Median 72 Wochen, siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
• -Malignome
• -In klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• -Mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom dürfen Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen (einschliesslich Patienten, die hinsichtlich der Rezidivierung einer malignen Erkrankung aktiv überwacht werden) nicht mit Ocrevus behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Malignit��ten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ocrevus sorgfältig abgewogen werden und vor sowie während der Behandlung eine entsprechende Tumorüberwachung durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ocrevus ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immunglobulin-G1-Subtyp; Immunglobuline passieren bekanntermassen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt, es wurde jedoch Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor; jedoch sind eine vorübergehende periphere B-Zell-Verminderung und eine Lymphopenie bei Säuglingen bekannt, die von Müttern geboren wurden, die andere anti-CD20-Antikörper während der Schwangerschaft erhalten hatten. Die B-Zell-Zahlen bei menschlichen Neugeborenen nach mütterlicher Exposition gegenüber Ocrevus wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Bei intrauterin exponierten Neugeborenen, deren B-Zell-Zahlen nicht im Normalbereich liegen, sollte das Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen erwogen werden.
• -Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
• -Ocrevus sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind und auf die Milchproduktion hat. In Studien an Tieren wurde die Ausscheidung von Ocrelizumab in die Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Frauen sollten angehalten werden, das Stillen während der Ocrelizumab Therapie einzustellen, weil das menschliche IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und nicht bekannt ist, wie hoch das Potential für eine Verminderung der B-Zellen bei einer Ocrevus Aufnahme ist.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die bis anhin berichteten pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten Ereignisse lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss der Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Die Sicherheit von Ocrevus wurde in klinischen MS-Studien an 1311 Patienten beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• -Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Zusammenfassung der unter Ocrevus aufgetretenen UAW bei RMS oder PPMS
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2%; PPMS: 12,1%), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1%; RMS: 14,9%), Influenza (PPMS: 11,7%; RMS: 4,6%).
• -Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, virale Infektion, oraler Herpes, Infektion der Atemwege, Zellulitis, Herpes Zoster, Konjunktivitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Husten, Katarrh.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1%; RMS: 34,3%) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als ‚Infusionsbedingte Reaktionen' beschrieben).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel.
• -Häufig: Verminderte IgG-Serumspiegel.
• -Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Die in den Studien zu RMS und PPMS im Rahmen von infusionsbedingten Reaktionen aufgetretenen Symptome umfassten unter anderem: Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Wallungen, Hypotonie, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Halsreizungen, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Rachen- oder Kehlkopf Ödeme, Übelkeit, Tachykardie. In den kontrollierten klinischen Studien gab es keine tödlichen infusionsbedingten Reaktionen.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3% verglichen mit einer Inzidenz von 9,9% in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5%) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf <10% bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht bis mittelschwer; 2,4% hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1% lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1% verglichen mit 25,5% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4%) und nahm mit den weiteren Dosen auf <10% bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mittelschwer. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7%) bis mittelschwer (11,9%); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -Infektionen
• -Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3%) als unter Interferon beta-1a (2,9%), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2% versus 6,7%)).
• -In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien (RMS) und der Placebo-kontrollierten klinischen Studie (PPMS) wurden Atemwegs- und Herpes-Infektionen (beide überwiegend leicht bis mittelschwer) häufiger im Ocrevus-Therapiearm beobachtet.
• -Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2% unter OCR im Vergleich zu 0% unter IFN bei RMS bzw. 1,6% unter OCR im Vergleich zu 0,4% unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
• -Infektionen der Atemwege
• -Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infektionen der Atemwege»). Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
• -Herpes
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1% vs. 1,0%), Herpes simplex (0,7% vs. 0,1%) und oralen Herpes (3,0% vs. 2,2%), genitalen Herpes (0,1% vs. 0%) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1% vs. 0%). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7% vs. 0,8%) beobachtet.
• -Schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS
• -Ocrevus gleichzeitig in Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten (z.B. chronische Steroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARD's], Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) wurde bei anderen Autoimmunerkrankungen untersucht.
• -Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an schwerwiegenden Infektionen beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. Schwerwiegende Infektionen wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• -Die Risikofaktoren für schwere Infektionen in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbidit��ten, chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.
• -Laborwertanomalien
• -Immunglobuline
• -Die Behandlung mit Ocrevus führte über den kontrollierten Untersuchungszeitraum zu einer Abnahme der Gesamt-Immunglobuline, vor allem bedingt durch eine Reduktion der IgM. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen einer anhaltenden Verminderung von IgG, IgM oder IgA und schwerwiegenden Infektionen. Aufgrund der begrenzten Fallzahl können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.
• -Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5%, 1,5% bzw. 0,1%. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5%, 2,4% bzw. 16,5%.
• -Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0%, 0,2% bzw. 0,2%. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten <LLN 1,1%, 0,5% bzw.15,5%.
• -Neutrophile
• -Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet) und vom Schweregrad 1 oder 2.
• -In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten in 14,7% ab im Vergleich zu 40,9% bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9%) als bei den Placebo-Patienten (10,0%); von diesen hatten ungefähr 1% der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0% in der Placebo-Gruppe.
• -Überdosierung
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene i.v. Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot im Falle einer Überdosierung. Die Infusion muss sofort gestoppt und der Patient auf Infusionsreaktionen hin beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AA36
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die CD20 exprimierenden B-Zellen zum Ziel hat.
• -CD20 ist ein Oberflächen-Antigen, das auf Pro-B-Zellen, reifen und Gedächtnis-B-Zellen gefunden wird, jedoch durch lymphoide Stammzellen und Plasmazellen nicht exprimiert wird.
• -Die genauen Mechanismen, durch welche Ocrelizumab bei MS seine therapeutischen klinischen Wirkungen ausübt, sind nicht vollständig aufgeklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch die Verringerung der Anzahl und Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Nach der Bindung an die Zelloberfläche, vermindert Ocrelizumab selektiv die CD20-exprimierenden B-Zellen durch eine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) und durch Apoptose. Die Fähigkeit der B-Zell-Wiederherstellung und die vorbestehende humorale Immunit��t bleiben erhalten. Darüber hinaus sind die angeborene Immunit��t und die Gesamt-T-Zellzahlen nicht betroffen.
• -Die Behandlung mit Ocrevus führt zu einem schnellen Abfall der CD19-exprimierenden B-Zellen im Blut innert 14 Tagen nach der Behandlung (erster Zeitpunkt der Beurteilung), was einen erwarteten pharmakologischen Effekt darstellt. Dieser hielt während des Behandlungszeitraumes an. Für die Zählung der B-Zellen wird CD19 verwendet, da das Vorhandensein von Ocrevus die Erkennung von CD20 durch den Test stört.
• -Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus bei bis zu 5% der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• -Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27–175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schubförmige Verlaufsformen der MS
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2× je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v.-Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif®) 44 μg subkutan (s.c.) 3 mal wöchentlich.
• -Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
• -Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika
• - Studie 1 Studie 2
• -Name der Studie WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835)
• -Studiendesign
• -Studienpopulation Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS
• -Anamnese beim Screening Mindestens zwei Schübe in den beiden vorangegangenen Jahren oder ein Schub im vergangenen Jahr; EDSS zwischen 0 und 5,5, inklusive
• -Studiendauer 2 Jahre (96 Wochen)
• -Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus 600 mg alle 24 Wochen i.v. Gruppe B: Interferon beta-1a (Rebif®), 44 μg 3×/Woche s.c (IFN)
• -Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 µg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 µg (n = 418)
• -Mittleres Alter (Jahre) 37,1 36,9 37,2 37,4
• -Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie 18-56 18-55 18-55 18-55
• -Geschlechterverteilung (% Männer / % Frauen) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0
• -Durchschnittliche/mediane Dauer bis zum Beginn der MS Symptome (Jahre) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• -Durchschnittliche/mediane Dauer seit der Diagnose (Jahre) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84
• -Durchschnittliche Anzahl der Schübe im letzten Jahr 1,31 1,33 1,32 1,34
• -Durchschnitt des EDSS (Mittelwert)* 2,82 2,71 2,73 2,79
• -Therapienaive Patienten auf vorangegangene krankheitsmodifizierende MS-Therapien (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9
• -Durchschnittliche Anzahl Gd- aufnehmender T1 Läsionen 1,69 1,87 1,82 1,95
• -Durchschnittliche Anzahl hyperintenser T2 Läsionen 51,04 51,06 49,26 51,01
• +* Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +** La première perfusion unique suivant la dose initiale doit être administrée 6 mois après la perfusion 1 de la dose initiale.
• +Report ou oubli de doses
• +En cas d'omission d'une perfusion d'Ocrevus prévue, il faut la rattraper le plus rapidement possible; il ne faut pas attendre la date prévue d'administration de la dose suivante. L'intervalle thérapeutique entre les différentes doses d'Ocrevus doit être respecté.
• +Adaptations posologiques au cours du traitement
• +Une adaptation des doses d'Ocrevus n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée lorsqu'il n'y a pas de signe d'intolérance.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Le traitement par Ocrevus est associé à des réactions liées à la perfusion pouvant être en relation avec la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. De façon générale, les directives suivantes concernant les adaptations posologiques doivent être suivies en cas de réactions liées à la perfusion. Vous trouverez de plus amples informations sur les réactions liées à la perfusion sous «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion».
• +Réactions mettant en jeu le pronostic vital liées à la perfusion
• +Si des signes de réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital ou pouvant entraîner un handicap surviennent, p.ex. une hypersensibilité aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la perfusion d'Ocrevus doit être immédiatement interrompue. Le patient doit recevoir un traitement de soutien approprié. Le traitement par Ocrevus doit être arrêté de manière définitive chez ces patients et ne peut être repris.
• +Réactions sévères liées à la perfusion
• +La perfusion doit immédiatement être interrompue et le patient doit recevoir un traitement symptomatique si une réaction liée à la perfusion sévère ou un ensemble de symptômes regroupant rougeurs cutanées, fièvre et douleurs à la gorge venait à se manifester. La perfusion ne peut être reprise qu'après la disparition de tous les symptômes. La perfusion doit être reprise à un débit correspondant à la moitié du débit auquel le début de la réaction liée à la perfusion a été constaté.
• +Réactions légères à modérées liées à la perfusion
• +Le débit de perfusion correspondant à celui utilisé lorsque le début de la réaction liée à la perfusion a été constaté doit être réduit de moitié lorsque le patient souffre d'une réaction liée à la perfusion légère à modérée (p.ex. céphalée). Ce débit réduit doit être maintenu pendant au moins 30 minutes. Il peut ensuite à nouveau être augmenté au débit de perfusion initialement prévu pour le patient, dans la mesure où il est toléré.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance rénale
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été examinées de façon formelle chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe aucune expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Ocrevus est un anticorps monoclonal et est éliminé par catabolisme (plutôt que par élimination rénale). C'est pourquoi une adaptation de la dose n'est vraisemblablement pas nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients atteints d'insuffisance rénale»).
• +Insuffisance hépatique
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été examinées de façon formelle chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'existe aucune expérience chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Ocrevus est un anticorps monoclonal et est éliminé par catabolisme (plutôt que par élimination hépatique). C'est pourquoi une adaptation de la dose n'est vraisemblablement pas nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients atteints d'insuffisance hépatique»).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été démontrées chez les patients de >55 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Ocrevus n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'ocrélizumab ou à l'un des excipients
• +Patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (stade NYHA IV)
• +Patients avec une immunodépression sévère, y compris les patients qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur (à l'exception des traitements symptomatiques avec des corticostéroïdes contre les récidives) ou dont le système immunitaire est affaibli par les traitements précédents (voir «Mises en garde et précautions, Traitement immunosuppresseur avant, pendant ou après l'administration d'Ocrevus»)
• +Présence d'une infection active (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affection active maligne existante, à l'exception des patients avec un carcinome basocellulaire
• +Début du traitement durant la grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +Les professionnels de la santé doivent s'assurer avant chaque perfusion que le patient a bien lu et compris l'information concernant la sécurité.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Le traitement par Ocrevus peut déclencher des réactions liées à la perfusion pouvant être en relation avec la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques.
• +Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir dans les 24 heures qui suivent la perfusion. Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées et de tachycardie (voir «Effets indésirables»). Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion. Les médecins doivent informer les patients de manière exhaustive au sujet de l'existence d'un risque de survenue de réactions liées à la perfusion dans les 24 heures qui suivent cette dernière.
• +Une réaction d'hypersensibilité peut également survenir (réaction allergique aiguë au médicament). Sur le plan clinique, les réactions liées à la perfusion ne peuvent pas être distinguées des réactions d'hypersensibilité aiguës de type 1 (médiées par les IgE) (voir «Mises en garde et précautions, Réactions d'hypersensibilité»).
• +Pour une prémédication afin de diminuer la sévérité et la fréquence des réactions liées à la perfusion, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion
• +Pour les mesures à prendre chez les patients avec des réactions liées à la perfusion sévères mettant en jeu le pronostic vital, ou légères à modérées, voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptations posologiques».
• +Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires sévères comme un bronchospasme ou des exacerbations d'asthme, la perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue. Après avoir mis en œuvre le traitement symptomatique, le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition complète des symptômes pulmonaires car une aggravation peut survenir après une amélioration initiale.
• +La survenue d'une hypotension en tant que symptôme d'une réaction liée à la perfusion est possible au cours de chaque perfusion d'Ocrevus. Il convient donc d'envisager l'interruption d'un traitement antihypertenseur 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'Ocrevus. Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive dans l'anamnèse (NYHA III & IV) n'ont pas été examinés (voir «Contre-indications»).
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il peut être difficile de distinguer une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque perfusion, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première perfusion. En cas de survenue, au cours des perfusions ultérieures, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. La perfusion doit être immédiatement et définitivement arrêtée si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant la perfusion. Les patients présentant une hypersensibilité à l'ocrélizumab connue et médiée par les IgE ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
• +Infections
• +Ocrevus ne doit pas être administré chez les patients présentant des infections actives sévères (telles que tuberculose, sepsis et infections opportunistes) ou une réponse immunitaire fortement limitée (p.ex. lorsque le nombre de cellules CD4 ou CD8 est considérablement réduit). Chez les patients présentant une infection active, il convient de reporter l'administration de la perfusion d'Ocrevus jusqu'à la guérison de l'infection (voir «Contre-indications»).
• +Vous trouverez de plus amples informations sur les facteurs de risque d'infections sévères en lien avec des maladies autres que la SEP dans la section «Effets indésirables» (infections sévères dans les études cliniques portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP).
• +Des infections graves peuvent survenir dans le cadre du traitement par Ocrevus, y compris des cas dont l'évolution est fatale (surtout lors de pneumonies) (voir «Effets indésirables»). La fréquence des infections avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des infections avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
• +Chez les patients qui rapportent des signes ou symptômes d'infection à la suite d'un traitement par Ocrevus, la cause des symptômes doit être rapidement déterminée et les patients doivent être traités de façon appropriée. Avant un traitement ultérieur, il convient d'examiner à nouveau les patients en ce qui concerne un risque potentiel d'infection.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Aucun cas de LEMP n'a été rapporté à ce jour dans le cadre des études cliniques relatives à Ocrevus. Le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu. Étant donné que des infections par le virus John Cunningham (JCV) entraînant des LEMP ont été observées chez des patients présentant des facteurs de risque (p.ex. population de patients, multiples traitements immunosuppresseurs) et traités avec d'autres anticorps anti-CD20 et d'autres agents thérapeutiques de la SEP, le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu.
• +La LEMP est une infection opportuniste induite par le virus John Cunningham (JCV), susceptible de conduire à de sévères handicaps, voire au décès. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le JCV. Il convient de signaler qu'un test d'anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV. Les médecins doivent surveiller attentivement la survenue de signes précoces et de symptômes d'une LEMP, qui peuvent inclure tout type de signes ou symptômes neurologiques d'apparition nouvelle ou s'aggravant, car ces derniers peuvent ressembler à une poussée de SEP. Une LEMP résiste souvent à tous les traitements, conduisant alors au décès. Les symptômes de la LEMP sont extrêmement variables, persistent durant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure une faiblesse progressive d'un côté du corps ou des troubles de la coordination des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, pouvant aboutir à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• +En cas de suspicion de LEMP, il faut interrompre le traitement par Ocrevus. En cas de suspicion de LEMP, il convient de procéder à un bilan par IRM (de préférence avec produit de contraste) et de le comparer à une IRM effectuée avant le traitement (ne datant idéalement pas de plus de trois mois), ainsi qu'à un examen du liquide céphalo-rachidien de confirmation, avec détermination de l'ADN du virus JC et examens neurologiques répétés.
• +En cas de confirmation d'une LEMP, il faut définitivement arrêter le traitement.
• +Réactivation d'une hépatite B
• +Aucun cas de réactivation d'hépatite B n'a été rapporté à ce jour chez les patients atteints de SEP traités par Ocrevus. Une réactivation du virus de l'hépatite B (HBV), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante avec insuffisance rénale et le décès, a en revanche été rapportée chez des patients traités par d'autres anticorps anti-CD20.
• +Un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) conforme aux dispositions locales en vigueur doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par Ocrevus. Les patients présentant une infection active par le HBV (autrement dit une infection active confirmée par la présence de l'antigène HBsAg et d'anticorps anti-HB) ne doivent pas être traités par Ocrevus (voir «Contre-indications»). Les patients dont la sérologie est positive (c'est-à-dire dont les résultats sont négatifs pour l'antigène HBsAg, positifs pour les anticorps HB Core [HBcAb+] et porteurs du HBV [positifs pour l'antigène de surface, HBsAg+]) doivent consulter un spécialiste des affections du foie avant de commencer le traitement. Par ailleurs, ils doivent être surveillés et soignés selon les standards médicaux locaux, afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
• +Traitement immunosuppresseur avant, pendant ou après le traitement par Ocrevus
• +Dans le cas d'autres maladies auto-immunes, l'utilisation concomitante d'Ocrevus et de médicaments immunosuppresseurs (p.ex. corticostéroïdes chroniques, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie [DMARD] biologiques ou non, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a entraîné une augmentation des infections sévères, y compris des infections opportunistes. Les infections comprenaient entre autres la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose. Certaines de ces infections ont dans de rares cas conduit au décès. Une analyse exploratoire a identifié les facteurs associés à un risque d'infection sévère suivants: doses d'Ocrevus plus élevées que celles recommandées pour la SEP, autres comorbidités, utilisation chronique d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes ainsi qu'une origine ethnique asiatique. L'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs et d'Ocrevus, à l'exception des corticostéroïdes pour le traitement symptomatique des poussées, n'est pas recommandée.
• +Lors de l'instauration d'un traitement par Ocrevus à la suite d'une thérapie immunosuppressive ou lors de l'instauration d'un traitement immunosuppresseur après un traitement par Ocrevus, il faut penser à la possibilité d'effets pharmacodynamiques de superposition (interactions) (voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»). La prudence est de mise lors de la prescription d'Ocrevus, en tenant compte de la pharmacodynamique d'autres médicaments contre la SEP modifiant le cours de la maladie. Ocrevus n'a pas été étudié en association avec d'autres médicaments contre la SEP modifiant le cours de la maladie.
• +Vaccinations
• +On ne dispose d'aucune donnée sur les effets d'une vaccination chez les patients sous Ocrevus. Le médecin doit contrôler chez ses patients le statut des vaccinations et tenir compte des recommandations en vigueur en matière de vaccinations de protection avant d'instaurer un traitement par Ocrevus. La vaccination doit être achevée au moins 6 semaines avant la première perfusion d'Ocrevus.
• +La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués à la suite d'un traitement par Ocrevus n'a pas fait l'objet d'études; ce type de vaccination n'est pas recommandé pendant le traitement et jusqu'à la reconstitution (réplétion) des cellules B (le temps moyen écoulé jusqu'à la réplétion des cellules B était de 72 semaines, voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»).
• +Après un traitement par Ocrevus de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d'avant le début du traitement.
• +Tumeurs malignes
• +Dans le cadre d'études cliniques, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP.
• +À l'exception des patients avec un carcinome basocellulaire, les patients avec une affection maligne active (y compris les patients activement surveillés en ce qui concerne la récidive d'une affection maligne) ne doivent pas être traités par Ocrevus (voir «Contre-indications»). Chez les patients avec des facteurs de risque connus de malignit��, le rapport bénéfice-risque d'Ocrevus doit être soigneusement examiné et une surveillance tumorale doit être effectuée avant et pendant le traitement.
• +Interactions
• +Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée. Le risque d'interaction avec des médicaments utilisés de façon concomitante ne peut être exclu.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Ocrevus est un anticorps monoclonal humanisé, une immunoglobuline de sous-type G1; il est bien connu que les immunoglobulines passent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet tératogène, une toxicité de reproduction a toutefois été observée (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d'études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d'autres anticorpsanti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés dont la mère a été exposée à Ocrevus n'ont pas été examinés dans le cadre d'études cliniques.
• +Chez les nouveau-nés exposés in utero dont le nombre de cellules B ne se situe pas dans la norme, le report de vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués doit être envisagé.
• +Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Ocrevus ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
• +Allaitement
• +On ignore toujours si Ocrevus est excrété dans le lait maternel humain, ou s'il a des conséquences sur la production de lait et pour le nourrisson. Au cours d'études menées chez l'animal, il a été démontré que l'ocrélizumab était excrété dans le lait maternel («Données précliniques»). Les femmes doivent être enjointes de cesser l'allaitement pendant le traitement par ocrélizumab parce que l'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel et que l'on ignore l'importance de la diminution des cellules B lors de l'ingestion d'Ocrevus.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les effets pharmacologiques signalés jusqu'à présent et les événements indésirables ne laissent pas présager de tels d'effets. L'influence de la prémédication avec des antihistaminiques doit cependant être prise en compte. Après des réactions à la perfusion, il faut attendre que l'état du patient soit stabilisé avant que des véhicules ou machines ne soient utilisés.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +La sécurité d'Ocrevus a été déterminée dans des études cliniques portant sur la SEP chez 1311 patients, dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) signalés les plus fréquemment étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
• +Résumé des EI survenus sous Ocrevus lors de SEP-R ou de SEP-PP
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, (SEP-R: 15,2%; SEP-PP: 12,1%), rhinopharyngite (SEP-PP: 24,1%; SEP-R: 14,9%), grippe (SEP-PP: 11,7%; SEP-R: 4,6%).
• +Fréquents: bronchite, sinusite, gastro-entérite, infection virale, herpès buccal, infection des voies respiratoires, cellulite, zona, conjonctivite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, catarrhe.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (SEP-PP: 40,1%; SEP-R: 34,3%) (les symptômes signalés jusqu'à 24 h après une perfusion en tant que réactions liées à la perfusion sont ci-dessous décrits comme «réactions liées à la perfusion»).
• +Investigations
• +Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits.
• +Fréquents: taux d'IgG sériques réduits.
• +Indications supplémentaires sur des effets indésirables sélectionnés
• +Réactions liées à la perfusion
• +Les symptômes survenus dans le cadre de réactions liées à la perfusion dans les études portant sur la SEP-R et la SEP-PP comprenaient entre autres: démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, érythème, bouffées de chaleur, hypotension, fièvre, fatigue, céphalées, vertiges, irritations de la gorge, douleurs oro-pharyngées, dyspnée, œdème de la gorge ou du larynx, nausées, tachycardie. Dans les études cliniques contrôlées, il n'y a pas eu de réaction fatale liée à la perfusion.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus 600 mg, avec une incidence totale de 34,3% en comparaison avec 9,9% dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5%) et a diminué au cours du temps à <10% à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères à modérées pour les deux groupes de traitement; 2,4% ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1% des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1% en comparaison avec 25,5% dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4%) et a diminué lors doses suivantes à <10% à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères à modérées. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7%) à modérées (11,9%); 1,4% ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Infections
• +Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères était plus bas (Ocrevus 1,3%) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9%), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2% versus 6,7%)).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) et l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), les infections des voies respiratoires et les infections à herpès (toutes deux majoritairement légères à modérées) ont été plus fréquemment observées dans le bras de traitement par Ocrevus.
• +La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2% sous OCR versus 0% sous IFN lors de SEP-R et 1,6% sous OCR versus 0,4% sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement. Il existe un risque accru de pneumonie par aspiration chez les patients atteints de SEP-PP avec troubles de la déglutition. Un traitement par Ocrevus peut encore augmenter le risque d'une pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent immédiatement prendre les mesures appropriées chez les patients atteints de pneumonie.
• +Infections des voies respiratoires
• +Le pourcentage d'infections des voies respiratoires était plus élevé chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a ou le placebo. Les infections étaient en majeure partie légères à modérées et étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures (y compris des rhinopharyngites) et des bronchites (voir «Effets indésirables, Infections des voies respiratoires»). Il y a eu des cas de pneumonie avec issue fatale sous Ocrevus. La fréquence des pneumonies avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des pneumonies avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
• +Herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1% vs 1,0%), l'Herpes simplex (0,7% vs 0,1%), l'herpès buccal (3,0% vs 2,2%), l'herpès génital (0,1% vs 0%) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1% vs 0%). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7% vs 0,8%).
• +Infections sévères dans les études portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP
• +L'utilisation concomitante d'Ocrevus avec d'autres médicaments immunosuppresseurs (p.ex. stéroïdes chroniques, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie [DMARD] biologiques ou non, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a été évaluée dans le cadre d'autres maladies auto-immunes.
• +La majorité des données disponibles sont issues d'études réalisées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), où un déséquilibre d'infections sévères, y compris, mais sans se limiter à, la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose, a été observé dans le groupe Ocrevus-immunosuppresseur. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont eu une issue fatale. Des infections sévères ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe avec la dose de 1000 mg que dans le groupe avec la dose de 400 mg ou le groupe placebo avec un immunosuppresseur.
• +Dans ces études, les facteurs de risque d'infections sévères comprenaient: autres comorbidit��s, utilisation chronique d'immunosuppresseurs/stéroïdes et une origine ethnique asiatique.
• +Anomalies des paramètres biologiques
• +Immunoglobulines
• +Durant la période d'évaluation contrôlée, le traitement par Ocrevus a entraîné une diminution des immunoglobulines totales, principalement due à une réduction des IgM. Il est possible qu'il existe un lien entre une diminution durable des IgG, IgM ou IgA et les infections sévères. Aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée en raison du nombre limité de cas.
• +Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras Ocrevus étaient de respectivement 0,5%, 1,5% et 0,1%. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,5%, 2,4% et 16,5%.
• +Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras Ocrevus étaient de 0,0%, 0,2% et 0,2%. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,1%, 0,5% et 15,5%.
• +Neutrophiles
• +Dans l'ensemble, une diminution du nombre de neutrophiles était dans la plupart des cas temporaire (uniquement observé une fois chez un patient traité par Ocrevus) et d'un degré de sévérité de 1 ou 2.
• +Durant la période d'évaluation contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7% des patients sous Ocrevus et chez 40,9% des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9%) que celui des patients placebo (10,0%); parmi ces patients, environ 1% des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0% dans le groupe placebo.
• +Surdosage
• +Il n'existe qu'une expérience limitée issue des études cliniques en ce qui concerne des doses plus élevées d'Ocrevus que celle autorisée par voie i.v. La dose la plus élevée testée jusqu'à présent chez les patients atteints de SEP était de 2000 mg, sous forme de 2 perfusions de 1000 mg par voie i.v. à 2 semaines d'intervalle (étude de détermination de la dose de phase II chez les patients atteints de SEP-RR). Les effets indésirables correspondaient au profil de sécurité d'Ocrevus des études cliniques pivots.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique dans le cas d'un surdosage. La perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être surveillé pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AA36
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'ocrélizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible de manière sélective les cellules B exprimant le CD20.
• +Le CD20 est un antigène de surface trouvé sur les cellules pro-B, les cellules B matures et les cellules B à mémoire, mais qui n'est cependant pas exprimé par les cellules souches lymphoïdes et les plasmocytes.
• +Les mécanismes exacts par lesquels l'ocrélizumab exerce son effet thérapeutique clinique dans le cadre de la SEP ne sont pas entièrement connus, mais l'implication d'une immunomodulation suite à la réduction du nombre et de la fonction des cellules B exprimant le CD20 est supposée. Après sa liaison à la surface de la cellule, l'ocrélizumab diminue sélectivement les cellules B exprimant le CD20 par le biais d'une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP), d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), d'une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et par apoptose. La capacité de restauration des cellules B et l'immunit�� humorale préexistante sont conservées. De plus, l'immunit�� innée et le nombre total de cellules T ne sont pas affectés.
• +Le traitement par Ocrevus entraîne une chute rapide des cellules B exprimant le CD19 dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier point d'évaluation), ce qui représente un effet pharmacologique attendu. Ce dernier persiste pendant la période de traitement. Le CD19 est utilisé pour la numération des cellules B car la présence d'Ocrevus perturbe la reconnaissance du CD20 lors du test.
• +Les études de phase III ont montré qu'un rétablissement du nombre de cellules B a lieu entre chaque dose d'Ocrevus chez jusqu'à 5% des patients (> limite inférieure de la normale (LIN) ou valeur initiale), du moins à un certain moment. L'ampleur et la durée de la diminution des cellules B étaient stables dans les études portant sur la SEP-PP et la SEP-R.
• +La plus longue période de suivi après la dernière perfusion i.v. d'Ocrevus (phase II WA21493, n = 51) a montré que la durée médiane jusqu'à la restauration des cellules B (retour à la valeur initiale/LIN, en fonction de ce qui est survenu en premier) était de 72 semaines (plage de 27–175 semaines). 90% des patients avaient rétabli leur population de cellules B au niveau de la LIN ou de la valeur initiale en l'espace d'environ 2,5 ans après la dernière perfusion i.v.
• +Efficacité clinique
• +SEP d'évolution récurrente
• +L'efficacité et la sécurité d'Ocrevus ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, à double placebo, contrôlées contre substance active (WA21092, WA21093) avec une conception identique chez des patients atteints de SEP d'évolution récurrente (selon les critères de McDonald 2010). La conception des études et les caractéristiques initiales de la population des études sont résumées dans le tableau 2.
• +Les caractéristiques démographiques et les données initiales étaient équilibrées dans les deux groupes de traitement. Les patients du groupe A ont reçu 600 mg d'Ocrevus tous les 6 mois (dose 1 sous forme de 2 perfusions i.v. de 300 mg chacune, à 2 semaines d'intervalle), les doses suivantes ont été administrées sous forme de perfusion i.v. unique de 600 mg. Les patients du groupe B ont reçu 44 μg d'interféron bêta-1a (Rebif®) par voie sous-cutanée (s.c.) 3 fois par semaine.
• +Les résultats de ces études montrent qu'Ocrevus réduit significativement les poussées, l'activité subclinique de la maladie mesurée à l'IRM ainsi que la progression de la maladie, en comparaison avec 44 µg d'interféron bêta-1a par voie sous-cutanée.
• +Les résultats cliniques clés et les répercussions sur l'IRM sont indiqués dans le tableau 3 et la figure 1.
• +Tableau 2: Conception des études et caractéristiques démographiques
• + Étude 1 Étude 2
• +Nom de l'étude WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835)
• +Plan de l'étude
• +Population de l'étude Patients atteints de SEP d'évolution récurrente
• +Anamnèse lors du screening Au moins deux poussées au cours des deux années précédentes ou une poussée au cours de l'année précédente; EDSS entre 0 et 5,5 compris
• +Durée de l'étude 2 ans (96 semaines)
• +Groupes de traitement Groupe A: Ocrevus 600 mg toutes les 24 semaines i.v. Groupe B: interféron bêta-1a (Rebif®), 44 μg 3×/semaine s.c (IFN)
• +Données initiales Ocrevus 600 mg (n = 410) IFN 44 µg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = 417) IFN 44 µg (n = 418)
• +Âge moyen (années) 37,1 36,9 37,2 37,4
• +Tranche d'âge (années) à l'inclusion dans l'étude 18-56 18-55 18-55 18-55
• +Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0
• +Durée moyenne/médiane avant le début des symptômes de SEP (années) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• +Durée moyenne/médiane depuis le diagnostic (années) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84
• +Nombre moyen de poussées au cours de la dernière année 1,31 1,33 1,32 1,34
• +EDSS moyen (moyenne)* 2,82 2,71 2,73 2,79
• +Patients naïfs de traitement modificateur de la SEP antérieur (%) ** 73,4 71,0 72,7 74,9
• +Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd en T1 1,69 1,87 1,82 1,95
• +Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 51,04 51,06 49,26 51,01
• -** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
• -Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
• -Endpunkte Studie 1: WA21092 (OPERA I) Studie 2: WA21093 (OPERA II)
• +** Patients qui n'avaient pas de médication spécifique pour la SEP durant les 2 années précédant la randomisation.
• +Tableau 3: Résultats cliniques clés et critères d'évaluation à l'IRM des études WA21092 et WA21093
• +Critères d'évaluation Étude 1: WA21092 (OPERA I) Étude 2: WA21093 (OPERA II)
• -Klinische Endpunkte
• -Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt) 0,156 0,292 0,155 0,290
• -Relative Verminderung 46% (p <0,0001) 47% (p <0,0001)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 12-wöchigen bestätigten Behinderungs-Progression3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 9,8% Ocrevus vs.15,2% IFN 40% (p = 0,0006)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0,156 0,292 0,155 0,290
• +Diminution relative 46% (p <0,0001) 47% (p <0,0001)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 9,8%Ocrevus vs 15,2% IFN 40% (p = 0,0006)
• -Verhältnis der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Progression der Behinderung3 Risiko Verminderung (gepoolte Analyse1) Risiko Verminderung (Individuelle Studien2) 7,6% Ocrevus vs. 12,0% IFN 40% (p = 0,0025)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 7,6% Ocrevus vs 12,0% IFN 40% (p = 0,0025)
• -Verhältnis der Patienten mit mindestens einer 12-wöchigen bestätigten Verbesserung der Behinderung4 (gepoolt) 20,7% Ocrevus vs. 15,6% IFN
• -Relative Verbesserung (gepoolte Analyse1) Relative Verbesserung (Individuelle Studien2) 33% (p = 0,0194)
• +Rapport des patients avec au moins une amélioration du handicap confirmée à 12 semaines4 (groupée) 20,7% Ocrevus vs 15,6% IFN
• +Amélioration relative (analyse groupée1) Amélioration relative (études individuelles2) 33% (p = 0,0194)
• -Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert im Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 0,213 0,174 0,276 0,169
• -Differenz 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• -Verhältnis der Patienten ohne messbare Krankheitsaktivit��t (NEDA)5 48% 29% 48% 25%
• -Relative Verbesserung2 64% (p <0,0001) 89% (p <0,0001)
• -MRT Endpunkte
• -Durchschnittl. Anzahl Gd-markierter T1 Läsionen im MRT Scan 0,016 0,286 0,021 0,416
• -Relative Verminderung 94% (p <0,0001) 95% (p <0,0001)
• -Durchschnittl. Anzahl von neuen und/oder vergrösserten hyperintensen T2 Läsionen im MRT Scan 0,323 1,413 0,325 1,904
• -Relative Verminderung 77% (p <0,0001) 83% (p <0,0001)
• -Durchschnittl. Anzahl von neuen T1-hypointensen Läsionen (chronic black holes) im MRT Scan 0,420 0,982 0,449 1,255
• -Relative Verminderung 57% (p <0,0001) 64% (p <0,0001)
• -Prozentuale Änderung des Hirnvolumens zwischen Wochen 24 bis 96 -0,572 -0,741 -0,638 -0,750
• -Relative Verminderung an Hirnvolumenverlust 22,8% (p = 0,0042)2 14,9% (p = 0,0900)
• -Lebensqualit��t
• -Durchschnittl. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 Physical Component Summary 0,036 -0,657 0,326 -0,833
• -Differenz 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• +Variation moyenne du Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) par rapport à la valeur initiale 0,213 0,174 0,276 0,169
• +Différence 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• +Rapport des patients sans activit�� de la maladie mesurable (NEDA)5 48% 29% 48% 25%
• +Amélioration relative2 64% (p <0,0001) 89% (p <0,0001)
• +Critères IRM
• +Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd en T1 à l'IRM 0,016 0,286 0,021 0,416
• +Diminution relative 94% (p <0,0001) 95% (p <0,0001)
• +Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles et/ou élargies à l'IRM 0,323 1,413 0,325 1,904
• +Diminution relative 77% (p <0,0001) 83% (p <0,0001)
• +Nombre moyen de nouvelles lésions hypointenses en T1 (chronic black holes) à l'IRM 0,420 0,982 0,449 1,255
• +Diminution relative 57% (p <0,0001) 64% (p <0,0001)
• +Pourcentage de variation du volume du cerveau entre les semaines 24 et 96 -0,572 -0,741 -0,638 -0,750
• +Diminution relative de la perte de volume du cerveau 22,8% (p = 0,0042)2 14,9% (p = 0,0900)
• +Qualit�� de vie
• +Variation moyenne du SF-36 Physical Component Summary par rapport à la valeur initiale 0,036 -0,657 0,326 -0,833
• +Différence 0,693 (p = 0,2193) 1,159 (p = 0,0404)6
• -1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
• -2 Nicht signifikante p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• -3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• -4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder 0,5, wenn der Baseline Score >5,5 war. Patienten mit Baseline-Score <2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• -5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivit��t (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
• -6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
• +1 Données prospectives groupées des études 1 & 2.
• +2 Analyse de la valeur de p non significative; ne faisait pas partie de la hiérarchie prédéterminée des tests.
• +3 Définie par une augmentation de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'Expanded Disability Status Scale (EDSS) chez les patients présentant un score égal ou inférieur à 5,5, ou de ≥0,5 point lorsque le score initial était >5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96.
• +4 Définie par une diminution de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'EDSS chez les patients présentant un score initial de l'EDSS ≥2 et ≤5,5, ou 0,5, lorsque le score initial était >5,5. Les patients présentant un score initial <2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
• +5 NEDA définie par l'absence de poussées, telles que définies par le protocole, de progression confirmée du handicap (CDP) et d'activit�� à l'IRM (que ce soit des lésions T1 rehaussées par le gadolinium ou des lésions T2 nouvelles ou élargies) au cours de la totalité des 96 semaines de traitement.
• +6 Résultats exploratoires sur la base de la population ITT totale.
• +Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier du temps avant le début d'une progression du handicap confirmée persistant au moins 24 semaines, pour laquelle l'événement initial de la détérioration neurologique est survenu durant la phase de traitement en double aveugle (population en ITT groupée)*
• -* Im Voraus spezifizierte gepoolte Analyse von OPERA I & II.
• -Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40%ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• -Primär progrediente Form der MS
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen.
• -Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2× je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2× je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingete Reaktionen» und «Pharmakokinetik»). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
• -Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046
• -Studienname Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
• -Studiendesign
• -Studienpopulation Patienten mit primär progredienter Form der MS
• -Studiendauer Ereignisgesteuert (Minimum 120 Wochen und 253 bestätigte Ereignisse einer Progression der Behinderung) Mediane Nachbeobachtungszeit: Ocrevus 3,0 Jahre, Placebo 2,8 Jahre
• -Anamnese beim Screening Alter 18–55 Jahre, EDSS von 3,0–6,5, hierin Score ≥ 2,0 im funktionellen System der Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den unteren Extremit��ten.
• -Behandlungsgruppen Gruppe A: Ocrevus 600 mg Gruppe B: Placebo, 2:1 randomisiert
• -Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)
• -Mittleres Alter (Jahre) 44,7 44,4
• -Altersspanne (Jahre) bei Einschluss in die Studie 20-56 18-56
• -Geschlechterverteilung (% männlich / % weiblich) 51,4/48,6 49,2/50,8
• -Durchschnittl./mediane Dauer seit Beginn der MS Symptome (in Jahren) 6,7/6,0 6,1/5,5
• -Durchschnittl./mediane Krankheitsdauer seit der PPMS Diagnose (in Jahren) 2,9/1,6 2,8/1,3
• -Durchschnitt des EDSS (Mittelwert) 4,7 4,7
• +* Analyse groupée définie à l'avance d'OPERA I & II.
• +Les résultats des analyses groupées définies à l'avance du temps avant le début d'une progression du handicap confirmée persistant au moins 24 semaines ont montré qu'un traitement par ocrélizumab a entraîné une réduction du risque de 40% en comparaison avec l'interféron bêta-1a (p = 0,0025).
• +SEP d'évolution primaire progressive
• +L'efficacité et la sécurité d'Ocrevus ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des patients atteints de SEP d'évolution primaire progressive (étude WA25046). La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude sont résumées dans le tableau 4.
• +Les caractéristiques démographiques et les données initiales étaient équilibrées dans les deux groupes de traitement.
• +Les patients du groupe Ocrevus (groupe A) ont reçu 600 mg tous les 6 mois (sous forme de 2 perfusions i.v. de 300 mg chacune à 2 semaines d'intervalle). Les patients du groupe B ont en revanche reçu un placebo. Les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des perfusions de 600 mg chez les patients atteints de SEP-R étaient cohérents avec ceux des perfusions de 2× 300 mg chez les patients atteints de SEP-PP. Les profils des réactions liées à la perfusion pour chaque perfusion étaient également similaires, que la dose de 600 mg ait été administrée sous forme de perfusion de 600 mg en une dose unique ou sous forme de deux perfusions séparées de 300 mg chacune à 2 semaines d'intervalle (voir «Effets indésirables, Réactions liées à la perfusion» et «Pharmacocinétique»). Étant donné qu'il y a dans l'ensemble eu plus de perfusions de 300 mg, le nombre total de réactions liées à la perfusion était plus élevé dans ce groupe. Après la dose 1 (dose initiale), il est par conséquent conseillé d'administrer Ocrevus sous forme de perfusion unique de 600 mg (voir tableau 1), afin de réduire le nombre total de perfusions et ainsi le nombre de réactions liées à la perfusion qui y sont associées (ainsi que l'exposition à la méthylprédnisolone prophylactique administrée de façon concomitante).
• +Tableau 4: Conception de l'étude et caractéristiques initiales de la population de l'étude WA25046
• +Nom de l'étude Étude WA25046 ORATORIO (n = 732)
• +Plan de l'étude
• +Population de l'étude Patients atteints de SEP d'évolution primaire progressive
• +Durée de l'étude Déterminée par les événements (au moins 120 semaines et 253 événements confirmés d'une progression du handicap) Temps de suivi médian: Ocrevus 3,0 ans, placebo 2,8 ans
• +Anamnèse lors du screening Âge compris entre 18 et 55 ans, EDSS de 3,0–6,5, score ≥2,0 pour le système fonctionnel pyramidal sur la base des résultats des extrémit��s inférieures.
• +Groupes de traitement Groupe A: Ocrevus 600 mg Groupe B: placebo, randomisé 2:1
• +Données initiales Ocrevus 600 mg (n = 488) Placebo (n = 244)
• +Âge moyen (années) 44,7 44,4
• +Tranche d'âge (années) à l'inclusion dans l'étude 20-56 18-56
• +Répartition des sexes (% d'hommes / % de femmes) 51,4/48,6 49,2/50,8
• +Durée moyenne/médiane depuis le début des symptômes de SEP (en années) 6,7/6,0 6,1/5,5
• +Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic de SEP-PP (en années) 2,9/1,6 2,8/1,3
• +EDSS moyen (moyenne) 4,7 4,7
• -Die klinischen Endpunkte und Wirkungen im MRT sind in Tabelle 5 und Abbildung 2 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)
• - Studie 3
• -Endpunkte WA25046 (ORATORIO)
• +Les critères d'évaluation cliniques et les effets à l'IRM sont indiqués dans le tableau 5 et la figure 2.
• +Tableau 5: Critères d'évaluation cliniques et critères d'évaluation à l'IRM de l'étude WA25046 (SEP-PP)
• + Étude 3
• +Critères d'évaluation WA25046 (ORATORIO)
• -Klinische Endpunkte
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 (Primärer Endpunkt) Risiko Verminderung 30,2% 34,0%
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Critère d'efficacité primaire Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines1 (critère d'évaluation primaire) Réduction du risque 30,2% 34,0%
• -Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen bestätigten Progression der Behinderung1 28,3% 32,7%
• -Risiko Verminderung 25% (p = 0,0365)
• -Prozentuale Veränderung der gemessenen 25-Fuss Gehzeit ab Studienbeginn bis Woche 120 38,9 55,1
• -Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit 29,4% (p = 0,0404)
• -Endpunkte im MRT
• -Prozentuale Veränderung des Volumens der hyperintensen T2 Läsionen ab Studienbeginn bis Woche 120 -3,4 7,4
• - (p < 0,0001)
• -Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von Woche 24 bis Woche 120 -0,902 -1,093
• -Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes 17,5% (p = 0,0206)
• -Lebensqualit��t
• -Durchschn. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36 Physical Component Summary -0,731 -1,108
• -Differenz 0,377 (p = 0,6034)
• +Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines1 28,3% 32,7%
• +Réduction du risque 25% (p = 0,0365)
• +Pourcentage de variation de la vitesse de marche sur 25 pieds du début de l'étude à la semaine 120 38,9 55,1
• +Réduction relative du taux de progression de la vitesse de marche 29,4% (p = 0,0404)
• +Critères d'évaluation à l'IRM
• +Pourcentage de variation du volume des lésions hyperintenses en T2 du début de l'étude à la semaine 120 -3,4 7,4
• + (p <0,0001)
• +Pourcentage de variation du volume du cerveau de la semaine 24 à la semaine 120 -0,902 -1,093
• +Taux de la diminution relative de la perte de volume du cerveau 17,5% (p = 0,0206)
• +Qualit�� de vie
• +Variation moyenne du SF-36 Physical Component Summary par rapport à la valeur initiale -0,731 -1,108
• +Différence 0,377 (p = 0,6034)
• -1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score >5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
• +1 Définie par une augmentation du score EDSS de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale obtenue chez les patients présentant un score initial égal ou inférieur à 5,5, ou ≥0,5 point si le score initial était >5,5, d'après les estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120.
• +Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du temps jusqu'au début d'une progression du handicap confirmée persistant au moins 12 semaines, pour laquelle l'événement initial de la détérioration neurologique est survenu durant la phase de traitement en double aveugle (population en ITT)*
• -* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
• -Immunogenität
• -Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1%) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• -Die Daten zur Immunogenität sind stark abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität der verwendeten Testverfahren. Zusätzlich kann die in einem Testverfahren beobachtete Häufigkeit eines positiven Ergebnisses durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, so auch durch die Probenhandhabung, den Zeitpunkt der Probenentnahme, eine Medikamenten Interferenz, die Begleitmedikation und die zugrunde liegende Erkrankung. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Ocrevus mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte je nachdem irreführend sein.
• -Pharmakokinetik
• -In den MS-Studien wurde die Pharmakokinetik von Ocrevus in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Bei niedrigen Dosen war die Ocrevus Clearance konzentrationsabhängig. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Ocrevus linear.
• -Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2× je 300 mg bei PPMS und jener mit 1× 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg/Infusion).
• +* Tous les patients de cette analyse ont fait l'objet d'un suivi d'au moins 120 semaines. L'analyse primaire est basée sur tous les événements survenus.
• +Immunogénicité
• +Les patients des études portant sur la SEP (WA21092, WA21093 et WA25046) ont été testés à plusieurs reprises (au début de l'étude, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin du traitement et de l'étude) à la recherche d'éventuels anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Chez les 1311 patients traités par l'ocrélizumab, 12 (~ 1%) ont été testés positifs pour des ADA survenus au cours du traitement, dont 2 patients présentant des anticorps neutralisants. Les effets d'un développement d'ADA sous traitement sur la sécurité et l'efficacité ne peuvent pas être estimés en raison de la faible incidence de ces ADA associés à Ocrevus.
• +Les données d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés pour la détection. De plus, la fréquence des résultats positifs observée avec une méthode de test donnée peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, une interférence médicamenteuse, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. La comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Ocrevus avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut par conséquent induire en erreur.
• +Pharmacocinétique
• +Dans les études portant sur la SEP, la pharmacocinétique d'Ocrevus a été examinée dans une analyse pharmacocinétique de population. À des doses faibles, la clairance d'Ocrevus était dépendante de la concentration. Dans la gamme des doses thérapeutiques, la pharmacocinétique d'Ocrevus est linéaire.
• +L'exposition totale (l'aire sous la courbe (AUC) durant l'intervalle de 24 semaines entre les doses) était comparable entre l'étude portant sur la SEP-PP avec 2× 300 mg et l'étude portant sur la SEP-R avec 1× 600 mg, ce qui était attendu, les doses administrées étant identiques. L'AUC après la quatrième dose de 600 mg d'Ocrevus était de 3510 µg/ml•jour et la concentration maximale moyenne (Cmax) de 212 µg/ml pour la SEP-R (perfusion de 600 mg) et 141 µg/ml pour la SEP-PP (300 mg/perfusion).
• -Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion verabreicht. Mit einer anderen Verabreichungsart wurden keine Studien durchgeführt.
• +Ocrevus est administré par perfusion i.v.. Aucune étude n'a été réalisée avec une autre voie d'administration.
• -Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/d.
• -Metabolismus
• -Der Ocrevus Metabolismus ist nicht speziell untersucht worden, da Antikörper hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert werden.
• -Elimination
• -Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/d geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei älteren Patienten (≥58 Jahre) durchgeführt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) durchgeführt.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Es wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit einer leichten Niereneinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden keine Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Es wurde diesbezüglich keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten mit einer leichten Lebereinschränkung wurden in die klinischen Studien aufgenommen und es wurden keine Veränderungen der Ocrevus Pharmakokinetik bei diesen Patienten beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Die pr��klinischen Daten weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf den konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und der akuten und wiederholten Dosis-Toxizität nach.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Abklärung der Mutagenität oder Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die pr��klinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden. Da IgG-Moleküle die Plazentaschranke passieren, verursacht Ocrevus eine Verminderung der B-Zellzahlen in den Feten behandelter Affen.
• -In einer pr��- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmatischen Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• -Messbare Mengen (ca. 0,2% des steady-state Serumtalspiegels) von Ocrevus wurden in der Muttermilch während der Stillzeit nachgewiesen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Es wurden keine Inkompatibilit��ten zwischen Ocrevus und Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin (PO) Beutel oder einem i.v.-Verabreichungsset beobachtet.
• -Es dürfen keine anderen als die unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Verdünnungsmittel für Ocrevus eingesetzt werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung
• -Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• -Falls eine i.v. Infusionslösung nicht am gleichen Tag aufgebraucht wird, muss die übrig gebliebene Lösung entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Ocrevus-Infusionen müssen von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden.
• -Ocrevus kann feine durchscheinende und/oder reflektierende Partikel mit einer verstärkten Opaleszenz enthalten. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder wenn sie frei bewegliche Fremdpartikel enthält.
• -Ocrevus muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9%igem Natriumchlorid (300 mg/250 ml oder 600 mg/500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• -Die verdünnte Infusionslösung muss als eine Infusion ausgestattet mit einem 0,2 oder 0,22 Mikrometer In-line-Filter verabreicht werden.
• -Der Inhalt des Infusionsbeutels muss vor Beginn der i.v. Applikation Raumtemperatur erreichen, um eine unerwünschte Infusionsreaktion aufgrund der niedrigen Lösungs-Temperatur zu vermeiden.
• -Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder durch den Hausmüll entsorgt werden. Verwenden Sie - falls an Ihrem Standort möglich - etablierte ‚Sammelsysteme'.
• -Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:
• -·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• -·Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (Stichverletzungssichere Einwegbehälter).
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +L'estimation du volume de distribution central issue de la pharmacocinétique de population était de 2,78 l. Le volume périphérique a été estimé à 2,68 l et la clairance intercompartimentale à 0,294 l/j.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme d'Ocrevus n'a pas fait l'objet d'un examen particulier, les anticorps étant principalement éliminés par catabolisme.
• +Élimination
• +La clairance était constante et a été estimée à 0,17 l/j. La demi-vie terminale était de 26 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique d'Ocrevus chez les patients âgés (≥58 ans).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique d'Ocrevus chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique d'Ocrevus n'a été observée chez ces patients.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée chez ces patients. Les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique d'Ocrevus n'a été observée chez ces patients.
• +Données pr��cliniques
• +Les données précliniques n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique et la toxicité des doses aiguës et répétées.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer la mutagénicité et la carcinogénicité.
• +Toxicité de reproduction
• +Les données pr��cliniques, basées sur les études portant sur la fertilité masculine et féminine chez le singe, n'ont détecté aucun danger particulier pour l'être humain.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le singe, aucun signe de toxicité maternelle, tératogénicité ou embryotoxicité n'ont été trouvés après l'administration de 75/100 mg/kg (dose de charge/dose à l'étude) d'Ocrevus. Comme les molécules IgG passent la barrière placentaire, Ocrevus entraîne une diminution du nombre de cellules B dans les fœtus des singes traités.
• +Dans une étude sur le développement pr��- et postnatal chez le singe, l'administration d'Ocrevus (dose de charge/dose à l'étude de 15/20 et 75/100 mg/kg, correspondant à une dose équivalente à environ 3000 mg chez l'homme (env. 5× la dose clinique) et 15 000 mg (env. 25× la dose clinique)) a été associée à une glomérulopathie (7 animaux sur 24), la formation de follicules lymphoïdes dans la moelle osseuse (9 animaux sur 24) et une inflammation lymphoplasmocytaire dans les reins (2 animaux sur 24). Le poids des testicules des nouveau-nés à la naissance était significativement réduit dans le groupe 75/100 mg/kg en comparaison avec le groupe contrôle. Il y a eu deux cas de décès (2 animaux sur 24) dans l'étude. L'un des cas était la conséquence d'une faiblesse due à une naissance prématurée combinée à une infection opportuniste, l'autre à une méningo-encéphalite infectieuse du nouveau-né avec implication du cervelet due à une infection active (mastite) de la mère. L'évolution des infections de ces deux nouveau-nés a probablement été influencé par la déplétion des cellules B. Les nouveau-nés de mères ayant reçu Ocrevus ont présenté des populations de cellules B épuisées durant la phase postnatale.
• +Des quantités mesurables (env. 0,2 % du taux sérique à l'état d'équilibre) d'Ocrevus ont été détectées dans le lait maternel durant la période d'allaitement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune incompatibilit�� entre Ocrevus et les poches en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO) ou les sets de perfusion i.v n'a été observée.
• +Aucun autre agent de dilution que celui mentionné sous «Remarques concernant la manipulation» ne doit être utilisé pour Ocrevus car une telle utilisation n'a pas été évaluée.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité de la solution pour perfusion diluée
• +Cette préparation ne contient pas d'agent conservateur et est destinée exclusivement à un usage unique.
• +La solution pour perfusion reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum à une température comprise entre 2 et 8 °C ou pendant 8 heures à température ambiante.
• +Si une solution pour perfusion i.v. n'est pas complètement utilisée dans la même journée, la solution restante doit être éliminée.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Ne pas congeler. Ne pas agiter.
• +Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Les perfusions d'Ocrevus doivent être préparées par un professionnel de la santé, dans des conditions d'asepsie.
• +Ocrevus peut contenir de fines particules translucides et/ou réfléchissantes avec une opalescence accrue. La solution ne doit pas être utilisée lorsqu'elle présente une coloration ou des particules étrangères se déplaçant librement.
• +Ocrevus doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% (300 mg/250 ml ou 600 mg/500 ml), pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +La solution pour perfusion diluée doit être administrée avec un set de perfusion équipé d'un filtre en ligne de 0,2 ou 0,22 micromètres.
• +Le contenu de la poche de perfusion doit être amené à température ambiante avant de réaliser la perfusion i.v. afin d'éviter une réaction indésirable à la perfusion due à une température trop basse de la solution.
• +Élimination du médicament non utilisé/périmé
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Ne pas jeter le médicament avec les eaux usées ou avec les déchets ménagers. Utilisez des «systèmes collecteurs» établis s'ils sont disponibles sur votre site.
• +Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
• +·les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• +·placez toutes les aiguilles et les seringues dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales. Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche zu 300 mg: 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Présentation
• +Flacon de 300 mg: 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.