• -Aucun cas de LEMP n'a été rapporté à ce jour dans le cadre des études cliniques relatives à Ocrevus. Le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu. Étant donné que des infections par le virus John Cunningham (JCV) entraînant des LEMP ont été observées chez des patients présentant des facteurs de risque (p.ex. population de patients, multiples traitements immunosuppresseurs) et traités avec d'autres anticorps anti-CD20 et d'autres agents thérapeutiques de la SEP, le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu.
• +Le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu. Étant donné que des infections par le virus John Cunningham (JCV) entraînant des LEMP ont été observées chez des patients présentant des facteurs de risque (p.ex. population de patients, multiples traitements immunosuppresseurs) et traités avec des anticorps anti-CD20 et d'autres agents thérapeutiques de la SEP, le risque de LEMP sous Ocrevus ne peut pas être exclu.
• -On ne dispose d'aucune donnée sur les effets d'une vaccination chez les patients sous Ocrevus. Le médecin doit contrôler chez ses patients le statut des vaccinations et tenir compte des recommandations en vigueur en matière de vaccinations de protection avant d'instaurer un traitement par Ocrevus. La vaccination doit être achevée au moins 6 semaines avant la première perfusion d'Ocrevus.
• -La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués à la suite d'un traitement par Ocrevus n'a pas fait l'objet d'études; ce type de vaccination n'est pas recommandé pendant le traitement et jusqu'à la reconstitution (réplétion) des cellules B (le temps moyen écoulé jusqu'à la réplétion des cellules B était de 72 semaines, voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»).
• -Après un traitement par Ocrevus de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d'avant le début du traitement.
• +Le médecin doit contrôler le statut des vaccinations de ses patients, tenir compte des recommandations régionales en vigueur en matière de vaccinations de protection et pratiquer les vaccinations de rappel importantes avant d’instaurer un traitement par Ocrevus. Les vaccinations doivent être achevées au moins 6 semaines avant la première perfusion d’Ocrevus.
• +La sécurité d’une immunisation par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à la suite d’un traitement par Ocrevus n’a pas fait l’objet d’études. Ce type de vaccination n’est pas recommandé pendant le traitement et jusqu’à la reconstitution (réplétion) des cellules B (le temps moyen écoulé jusqu’à la réplétion des cellules B était de 72 semaines, voir «Mécanisme d’action/pharmacodynamique»).
• +Après un traitement par Ocrevus de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d’anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d’avant le début du traitement.
• +Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9% contre 54,5% des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n’a pas entraîné d’augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80% contre 75 et 97%).
• +Il est recommandé pour toutes les vaccinations, sauf celles avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués, de respecter les recommandations locales en matière de vaccinations (y compris avec le vaccin inactivé contre la grippe saisonnière). Il faut envisager de doser le titre d’anticorps induit par le vaccin pour vérifier si les personnes vaccinées peuvent développer une réponse immunitaire protectrice, car l’efficacité de la vaccination est diminuée dans certaines circonstances.
• +Exposition in utero à l’ocrélizumab et vaccination des nouveau-nés et des nourrissons avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués
• +En raison d’une déplétion potentielle en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont reçu Ocrevus pendant la grossesse, une surveillance de la déplétion en cellules B doit être mise en place chez ceux-ci. Il convient de déterminer le nombre de cellules B CD19 positives chez les nouveau-nés et les nourrissons avant de les vacciner. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués ne devra être pratiquée qu’après normalisation complète du nombre de cellules B. La sécurité et le moment de l’immunisation doivent être discutés avec le pédiatre de l’enfant.
• -Dans le cadre d'études cliniques, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP.
• +Dans le cadre d'études cliniques, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif® ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP.
• -Ocrevus est un anticorps monoclonal humanisé, une immunoglobuline de sous-type G1; il est bien connu que les immunoglobulines passent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet tératogène, une toxicité de reproduction a toutefois été observée (voir «Données précliniques»).
• -On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d'études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d'autres anticorpsanti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés dont la mère a été exposée à Ocrevus n'ont pas été examinés dans le cadre d'études cliniques.
• +Ocrevus est un anticorps monoclonal humanisé d’une immunoglobuline de sous-type G1; il est bien connu que les immunoglobulines passent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n’ont révélé aucun effet tératogène, une toxicité de reproduction a toutefois été observée (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d’études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d’autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie.
• +Chez les nouveau-nés et nourrissons exposés in utero à Ocrevus, il est recommandé de reporter les vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à une date ultérieure. Le nombre de cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés in utero à Ocrevus n’a pas été examiné dans le cadre d’études cliniques. La durée potentielle de la déplétion en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons n’est pas connue (voir «Mises en garde et précautions, Vaccinations»).
• -Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion d’Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Travail et accouchement
• +La sécurité d’emploi d’Ocervus n’a pas été évaluée pendant le travail et l’accouchement.
• +
• -On ignore toujours si Ocrevus est excrété dans le lait maternel humain, ou s'il a des conséquences sur la production de lait et pour le nourrisson. Au cours d'études menées chez l'animal, il a été démontré que l'ocrélizumab était excrété dans le lait maternel («Données précliniques»). Les femmes doivent être enjointes de cesser l'allaitement pendant le traitement par ocrélizumab parce que l'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel et que l'on ignore l'importance de la diminution des cellules B lors de l'ingestion d'Ocrevus.
• +On ignore toujours si Ocrevus est excrété dans le lait maternel humain, ou s’il a des conséquences sur la production de lait et pour le nourrisson. Au cours d’études menées chez l’animal, il a été démontré que l’ocrélizumab était excrété dans le lait maternel («Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Les femmes doivent être enjointes de cesser l’allaitement pendant le traitement par ocrélizumab parce que l’IgG humaine est excrétée dans le lait maternel et que l’on ignore l’importance de la diminution des cellules B lors de l’ingestion d’Ocrevus.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie.
• +
• -Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits.
• +Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits (SEP-R: 16,5%, SEP-PP: 15,5%).
• -Indications supplémentaires sur des effets indésirables sélectionnés
• +Indications supplémentaires sur des effets indésirables sélectionnés provenant d'études cliniques
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1% en comparaison avec 25,5% dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4%) et a diminué lors doses suivantes à <10% à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères à modérées. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7%) à modérées (11,9%); 1,4% ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1% en comparaison avec 25,5% dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4%) et a diminué lors doses suivantes à <10% à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7%) à modérées (11,9%); 1,4% ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• -Le pourcentage d'infections des voies respiratoires était plus élevé chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a ou le placebo. Les infections étaient en majeure partie légères à modérées et étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures (y compris des rhinopharyngites) et des bronchites (voir «Effets indésirables, Infections des voies respiratoires»). Il y a eu des cas de pneumonie avec issue fatale sous Ocrevus. La fréquence des pneumonies avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des pneumonies avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
• +Le pourcentage d'infections des voies respiratoires était plus élevé chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a ou le placebo. Les infections étaient en majeure partie légères à modérées et étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures (y compris des rhinopharyngites) et des bronchites. Il y a eu des cas de pneumonie avec issue fatale sous Ocrevus. La fréquence des pneumonies avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des pneumonies avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
• -Durée moyenne/médiane avant le début des symptômes de SEP (années) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• +Durée moyenne/médiane depuis le début des symptômes de SEP (années) 6,74/4,88 6,25/4,62 6,72/5,16 6,68/5,07
• -2 Analyse de la valeur de p non significative; ne faisait pas partie de la hiérarchie prédéterminée des tests.
• +2 Analyse de la valeur de p non confirmatoire; ne faisait pas partie de la hiérarchie prédéterminée des tests.
• -4 Définie par une diminution de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'EDSS chez les patients présentant un score initial de l'EDSS ≥2 et ≤5,5, ou 0,5, lorsque le score initial était >5,5. Les patients présentant un score initial <2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
• +4 Définie par une diminution de ≥1,0 point par rapport à la valeur initiale du score de l'EDSS chez les patients présentant un score initial de l'EDSS ≥2 et ≤5,5, ou ≥0,5, lorsque le score initial était >5,5. Les patients présentant un score initial <2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
• -L'estimation du volume de distribution central issue de la pharmacocinétique de population était de 2,78 l. Le volume périphérique a été estimé à 2,68 l et la clairance intercompartimentale à 0,294 l/j.
• +L'estimation du volume de distribution central issue de la pharmacocinétique de population était de 2,78 l. Le volume périphérique a été estimé à 2,68 l et la clairance intercompartimentale à 0,294 l/jour.
• -La clairance était constante et a été estimée à 0,17 l/j. La demi-vie terminale était de 26 jours.
• +La clairance était constante et a été estimée à 0,17 l/jour. La demi-vie terminale était de 26 jours.
• -La solution pour perfusion reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum à une température comprise entre 2 et 8 °C ou pendant 8 heures à température ambiante.
• +La solution pour perfusion reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant 24 heures au maximum à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à température ambiante.
• -Juin 2017.
• +Août 2018.