• +Forme pharmaceutique intraveineuse (i.v.)
• +Forme pharmaceutique sous-cutanée (s.c.)
• +Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (correspond à 8,4 mg de sodium par flacon), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• +1 ml de solution contient 0,37 mg de sodium.
• +Un flacon (23 ml) contient 8,4 mg de sodium.
• -Le traitement par Ocrevus doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients atteints de sclérose en plaques.
• -Les perfusions d'Ocrevus doivent être administrées sous la surveillance directe et étroite d'un membre expérimenté du personnel médical.
• +Le traitement par Ocrevus i.v. ou Ocrevus s.c. doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients atteints de SEP.
• +Il est important de vérifier l'étiquetage du produit pour s'assurer que la forme pharmaceutique (Ocrevus i.v. ou Ocrevus s.c.) correspond bien à la prescription et est administrée par la voie correcte au patient.
• +Les patients ont la possibilité de commencer le traitement par Ocrevus i.v. ou s.c.. Les patients recevant actuellement Ocrevus i.v. peuvent poursuivre le traitement par Ocrevus i.v. ou Ocrevus s.c.
• +Ocrevus i.v.
• +Ocrevus i.v. n'est pas destiné à l'administration sous-cutanée.
• +Les perfusions d'Ocrevus i.v. ne doivent être administrées que sous la surveillance directe et étroite d'un membre expérimenté du personnel médical.
• -Pendant les perfusions d'Ocrevus, la survenue d'une hypotension en tant que symptôme d'une réaction liée à la perfusion est possible. Il convient donc d'envisager l'interruption d'un traitement antihypertenseur 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'Ocrevus. Ocrevus est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) au moyen d'une voie de perfusion séparée. Ocrevus ne doit pas être administré en injection i.v. rapide ou bolus et ne doit pas non plus être perfusé sans avoir été dilué.
• +Pendant les perfusions d'Ocrevus i.v., la survenue d'une hypotension en tant que symptôme d'une réaction liée à la perfusion est possible. Il convient donc d'envisager l'interruption d'un traitement antihypertenseur 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'Ocrevus i.v. Ocrevus i.v. est administré par perfusion intraveineuse (i.v.) au moyen d'une voie de perfusion séparée. Ocrevus i.v. ne doit pas être administré en injection i.v. rapide ou bolus et ne doit pas non plus être perfusé sans avoir été dilué.
• -Observez tous les patients pendant au moins une heure après la fin de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Observez tous les patients pendant au moins une heure après la fin de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• -Avant chaque perfusion d'Ocrevus, les deux prémédications suivantes doivent être administrées afin de diminuer la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»):
• -·100 mg de méthylprednisolone i.v. (ou équivalent) environ 30 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus;
• -·un antihistaminique environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus.
• -De plus, une prémédication avec un antipyrétique (p.ex. paracétamol) peut également être envisagée environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus.
• -Pour l'administration d'Ocrevus
• +Avant chaque perfusion d'Ocrevus i.v., les deux prémédications suivantes doivent être administrées afin de diminuer la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»):
• +·100 mg de méthylprednisolone i.v. (ou équivalent) environ 30 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus i.v.;
• +·un antihistaminique environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus i.v.
• +De plus, une prémédication avec un antipyrétique (p.ex. paracétamol) peut également être envisagée environ 30 à 60 minutes avant chaque perfusion d'Ocrevus i.v.
• +Administration d'Ocrevus i.v.
• -Les doses d'Ocrevus suivantes sont administrées par perfusion i.v. tous les 6 mois sous forme de doses uniques de 600 mg (voir tableau 1).
• -Si les patients n'ont pas développé de réaction liée à la perfusion (infusion-related reaction IRR) sévère lors de perfusions précédentes d'OCREVUS, une perfusion plus rapide (2 heures) peut être réalisée pour les doses suivantes (voir tableau 1, Option 2).
• +Les doses d'Ocrevus i.v. suivantes sont administrées par perfusion i.v. tous les 6 mois sous forme de doses uniques de 600 mg (voir tableau 1).
• +Si les patients n'ont pas développé de grave réaction liée à la perfusion (infusion-related reaction, IRR) lors de perfusions précédentes d'Ocrevus i.v., une perfusion plus rapide (2 heures) peut être réalisée pour les doses suivantes (voir tableau 1, Option 2).
• -Tableau 1: Doses et schéma thérapeutique d'Ocrevus
• - Dose d'Ocrevus à administrer* Remarques concernant la perfusion
• +Tableau 1: Doses et schéma thérapeutique d'Ocrevus i.v.
• + Dose d'Ocrevus i.v. à administrer* Remarques concernant la perfusion
• -Une adaptation des doses d'Ocrevus n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée lorsqu'il n'y a pas de signe d'intolérance.
• +Une adaptation des doses d'Ocrevus i.v. n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée lorsqu'il n'y a pas de signe d'intolérance.
• -Le traitement par Ocrevus est associé à des réactions liées à la perfusion pouvant être en relation avec la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. De façon générale, les directives suivantes concernant les adaptations posologiques doivent être suivies en cas de réactions liées à la perfusion. Vous trouverez de plus amples informations sur les réactions liées à la perfusion sous «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion».
• +Le traitement par Ocrevus i.v. est associé à des réactions liées à la perfusion pouvant être en relation avec la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. De façon générale, les directives suivantes concernant les adaptations posologiques doivent être suivies en cas de réactions liées à la perfusion. Vous trouverez de plus amples informations sur les réactions liées à la perfusion sous «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection».
• -Si des signes de réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital ou pouvant entraîner un handicap surviennent, p.ex. une hypersensibilité aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la perfusion d'Ocrevus doit être immédiatement interrompue. Le patient doit recevoir un traitement de soutien approprié. Le traitement par Ocrevus doit être arrêté de manière définitive chez ces patients et ne peut être repris.
• +Si des signes de réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital ou pouvant entraîner un handicap surviennent, p.ex. une hypersensibilité aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la perfusion d'Ocrevus i.v. doit être immédiatement interrompue. Le patient doit recevoir un traitement de soutien approprié. Le traitement par Ocrevus i.v. doit être arrêté de manière définitive chez ces patients et ne peut être repris.
• +Ocrevus s.c.
• +La première administration doit impérativement être effectuée sous observation clinique avec une prise en charge médicale appropriée, afin de maîtriser les réactions sévères, telles que les réactions liées à l'injection, les réactions d'hypersensibilité et/ou les réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• +Prémédication contre les réactions liées à l'injection
• +Les deux prémédications suivantes doivent être administrées peu de temps avant chaque injection d'Ocrevus s.c., afin de réduire le risque de réactions locales et systémiques liées à l'injection (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»):
• +·20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par voie orale
• +·un antihistaminique par voie orale (p.ex. desloratadine ou équivalent).
• +De plus, l'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) peut également être envisagée peu de temps avant chaque administration d'Ocrevus s.c.
• +Administration d'Ocrevus s.c.
• +Ocrevus s.c. n'est pas destiné à l'administration intraveineuse et doit toujours être utilisé sous forme d'injection sous-cutanée par un membre expérimenté du personnel médical (voir «Remarques concernant la manipulation» et «Élimination»). Avant l'utilisation, sortir Ocrevus s.c. du réfrigérateur et laisser la solution revenir à température ambiante.
• +Lors de l'administration de la dose initiale, une surveillance incluant l'accès à une assistance médicale appropriée pour le traitement des réactions sévères liées à l'injection est recommandée pendant au moins une heure après l'injection. Pour les doses suivantes, la nécessité et la durée d'une surveillance après l'injection sont laissées à la discrétion du médecin traitant (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose de 23 ml (920 mg) d'Ocrevus solution s.c. est administrée par voie sous-cutanée dans l'abdomen pendant environ 10 minutes, si possible à l'aide d'un set de perfusion sous-cutanée (p.ex. aiguille à ailettes/papillon). Tout volume résiduel éventuellement présent dans le set de perfusion s.c. ne doit PAS être administré au patient.
• +L'injection doit être effectuée dans l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 cm autour du nombril. Les injections d'Ocrevus s.c. ne doivent pas être réalisées au niveau des zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ou de zones présentant un hématome, des grains de beauté ou des cicatrices.
• +Dose et schéma thérapeutique
• +Ocrevus s.c. est administré en injection sous-cutanée de 920 mg tous les 6 mois.
• +Il n'est pas nécessaire de répartir la dose initiale ou les doses suivantes en injections séparées.
• +Un intervalle minimal de 5 mois doit être maintenu entre l'administration de chaque dose d'Ocrevus.
• +Ocrevus i.v. et s.c.
• +
• -En cas d'omission d'une perfusion d'Ocrevus prévue, il faut la rattraper le plus rapidement possible; il ne faut pas attendre la date prévue d'administration de la dose suivante. L'intervalle thérapeutique entre les différentes doses d'Ocrevus doit être respecté.
• -Mode d'administration
• -Perfusion intraveineuse.
• +En cas d'omission d'une perfusion d'Ocrevus prévue, il faut la rattraper le plus rapidement possible; il ne faut pas attendre la date prévue d'administration de la dose suivante. L'intervalle thérapeutique entre les différentes doses d'Ocrevus doit être respecté. L'intervalle thérapeutique de 6 mois (au minimum 5 mois) entre l'administration des doses d'Ocrevus doit être respecté.
• -Réactions liées à la perfusion
• -Le traitement par Ocrevus peut déclencher des réactions liées à la perfusion pouvant être en relation avec la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques.
• -Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion. Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir dans les 24 heures qui suivent la perfusion (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées, de tachycardie et d'anaphylaxie. Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion. Les médecins doivent informer les patients de manière exhaustive au sujet de l'existence d'un risque de survenue de réactions liées à la perfusion dans les 24 heures qui suivent cette dernière.
• -Une réaction d'hypersensibilité peut également survenir (réaction allergique aiguë au médicament). Sur le plan clinique, les réactions liées à la perfusion ne peuvent pas être distinguées des réactions d'hypersensibilité aiguës de type 1 (médiées par les IgE) (voir «Mises en garde et précautions, Réactions d'hypersensibilité»).
• -Pour une prémédication afin de diminuer la sévérité et la fréquence des réactions liées à la perfusion, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion
• +Réactions liées à la perfusion (IRR) et réactions liées à l'injection (IR)
• +Les IRR sont associées à l'administration d'Ocrevus i.v. et les IR à l'administration d'Ocrevus s.c.. Les IRR et les IR peuvent être liées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Les médecins doivent informer de manière exhaustive les patients que des IRR et des IR peuvent survenir pendant ou dans les 24 heures qui suivent l'administration du traitement.
• +Une réaction d'hypersensibilité peut également survenir (réaction allergique aiguë au médicament). Sur le plan clinique, les IRR et les IR ne peuvent pas être distinguées des réactions aiguës d'hypersensibilité de type 1 (médiées par les IgE) (voir «Mises en garde et précautions, Réactions d'hypersensibilité»).
• +En ce qui concerne la prémédication visant à diminuer la fréquence et la sévérité des IRR et le risque d'IR, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Réactions liées à la perfusion lors de l'administration d'Ocrevus i.v.
• +Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées, de tachycardie et d'anaphylaxie. Lors de l'administration d'ocrélizumab par voie intraveineuse, des réactions graves dues à des IRR ont été rapportées, dont certaines ont nécessité une hospitalisation. Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion.
• +Mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion lors de l'administration d'Ocrevus i.v.
• +Réactions liées à l'injection lors de l'administration d'Ocrevus s.c.
• +Les symptômes d'IR peuvent survenir pendant ou dans les 24 heures suivant une injection. Des symptômes d'IR ont été plus fréquemment rapportés lors de la première injection. Les IR peuvent être des réactions locales ou systémiques. Les symptômes fréquents des IR locales au site d'injection comprennent érythème, douleurs, gonflement et prurit. Les symptômes fréquents des IR systémiques comprennent céphalées et nausées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent recevoir une prémédication peu avant l'injection pour réduire le risque d'IR (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients traités par la dose initiale d'Ocrevus s.c. doivent rester en observation pendant au moins une heure après l'injection afin de détecter tout signe d'IR sévère. Lors de l'administration de la dose initiale du médicament, un équipement approprié doit être disponible pour la prise en charge d'IR sévères, de réactions d'hypersensibilité sévères et/ou de réactions anaphylactiques sévères.
• +Pour les doses suivantes, la nécessité d'une surveillance après l'injection est laissée à la discrétion du médecin traitant. Un traitement symptomatique est recommandé en cas de survenue d'IR.
• +En cas de signes d'IR engageant le pronostic vital, l'administration d'Ocrevus s.c. doit être immédiatement arrêtée et des mesures thérapeutiques de soutien mises en place. Ocrevus doit être définitivement arrêté chez ces patients.
• +Si un patient présente une IR sévère, l'injection doit être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique mis en place. L'injection ne sera reprise qu'après la résolution de tous les symptômes.
• -Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il peut être difficile de distinguer une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque perfusion, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première perfusion. En cas de survenue, au cours des perfusions ultérieures, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. La perfusion doit être immédiatement et définitivement arrêtée si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant la perfusion. Les patients présentant une hypersensibilité à l'ocrélizumab connue et médiée par les IgE ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
• +Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il peut être difficile de distinguer une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion ou d'une réaction liée à l'injection. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque administration, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première administration. En cas de survenue, au cours d'une administration ultérieure, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. L'administration et le traitement doivent être immédiatement et définitivement arrêtés si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant l'administration. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'ocrélizumab, médiée par les IgE, ou à l'un des excipients ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
• -Des infections par le virus John-Cunningham (JCV) ayant mené à une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, y compris par Ocrevus, et présentant majoritairement des facteurs de risque (p.ex. population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs, utilisation antérieure d'autres DMT (traitements modificateurs de la maladie) ou faible taux de lymphocytes).
• +Des infections par le virus JC ayant mené à une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, y compris Ocrevus, et présentant majoritairement des facteurs de risque (p.ex. population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs, utilisation antérieure d'autres DMT (traitements modificateurs de la maladie) ou faible taux de lymphocytes).
• -La LEMP est une infection opportuniste induite par le virus John-Cunningham (JCV), susceptible de conduire à de sévères handicaps, voire au décès. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le JCV. Il convient de signaler qu'un test d'anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV. Une LEMP résiste souvent à tous les traitements, conduisant alors au décès. Les symptômes de la LEMP sont extrêmement variables, persistent durant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure une faiblesse progressive d'un côté du corps ou des troubles de la coordination des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, pouvant aboutir à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• +La LEMP est une infection opportuniste induite par le virus JC, susceptible de conduire à de sévères handicaps, voire au décès. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le JCV. Il convient de signaler qu'un test d'anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV. Une LEMP résiste souvent à tous les traitements, conduisant alors au décès. Les symptômes de la LEMP sont extrêmement variables, persistent durant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure une faiblesse progressive d'un côté du corps ou des troubles de la coordination des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, pouvant aboutir à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
• -Après un traitement par Ocrevus de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d'avant le début du traitement.
• -Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9 % contre 54,5 % des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n'a pas entraîné d'augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80 % contre 75 et 97 %).
• +Après un traitement par Ocrevus i.v. de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d'avant le début du traitement.
• +Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus i.v. versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus i.v. ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9 % contre 54,5 % des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n'a pas entraîné d'augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80 % contre 75 et 97 %).
• -Ocrevus, solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ocrevus, solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ocrevus, solution injectable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Dans le cadre des mesures destinées à minimiser les risques, Roche met à disposition des supports de formation et des brochures d'information à l'intention des professionnels de la santé et des patients.
• +
• -Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ocrevus et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Ocrevus (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• -On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d'études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie.
• +On ne dispose pas de suffisamment de données bien contrôlées provenant d'études menées chez des femmes enceintes; on sait toutefois que les nourrissons dont la mère a reçu d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse présentent une diminution temporaire des cellules B périphériques et une lymphopénie. Une réduction des cellules B in utero a également été observée dans les études d'expérimentation animale.
• -La sécurité d'Ocrevus a été déterminée dans des études cliniques portant sur la SEP chez 1311 patients, dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) signalés les plus fréquemment étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1000), rares (< 1/1000, ≥1/10'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
• -Résumé des EI survenus sous Ocrevus lors de SEP-R ou de SEP-PP
• +Le profil de sécurité de l'ocrélizumab repose sur les données de patients atteints de SEP-R et de SEP-PP ayant reçu de l'ocrélizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
• +La sécurité d'Ocrevus a été évaluée sur la base d'études cliniques pivots portant sur la SEP menées chez 1311 patients traités par Ocrevus i.v., dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1000), rares (< 1/1000, ≥1/10000), très rares (< 1/10000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
• +Résumé des EI survenus sous Ocrevus i.v. lors de SEP-R ou de SEP-PP
• +Ocrevus s.c.
• +La sécurité d'Ocrevus s.c. a été évaluée sur la base d'études cliniques portant sur la SEP menées chez 312 patients traités par Ocrevus s.c., parmi lesquels des patients de l'étude pivot OCARINA II et des patients de l'étude OCARINA I. Sur ces 312 patients, 181 patients de l'étude OCARINA II et 118 patients de l'étude OCARINA I ont reçu au moins une dose de 920 mg d'Ocrevus s.c.
• +Les données de sécurité portant sur Ocrevus s.c. étaient cohérentes avec le profil de sécurité d'Ocrevus i.v. connu décrit ci-dessus, à l'exception d'IR très fréquentes en tant qu'EI lors de l'administration sous-cutanée.
• +
• -Réactions liées à la perfusion
• +Réactions liées à la perfusion (IRR) lors de l'administration d' Ocrevus i.v.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % en comparaison avec 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) pour les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions liées à la perfusion sévères et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus i.v. à la dose de 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % contre 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) dans les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• -Dans une étude (MA30143, sous-étude sur le raccourcissement de la durée de perfusion) conçue pour décrire le profil de sécurité de perfusions plus rapides (2 heures) d'OCREVUS chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, l'incidence, l'intensité, et le type de symptômes des IRR étaient comparables à ceux observés lors de perfusions administrées pendant environ 3,5 heures (voir «Efficacité clinique»). Le nombre global d'interventions nécessaires était faible dans les deux groupes de perfusion; cependant, plus d'interventions (ralentissements ou interruptions temporaires de la perfusion) ont été nécessaires pour prendre en charge les symptômes des IRR dans le groupe de perfusions plus rapides (2 heures) en comparaison au groupe de perfusions de 3,5 heures (8,7% vs 4,8%).
• +Dans une étude (MA30143, sous-étude sur le raccourcissement de la durée de perfusion) conçue pour décrire le profil de sécurité de perfusions plus rapides (2 heures) d'Ocrevus chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, l'incidence, l'intensité, et le type de symptômes des IRR étaient comparables à ceux observés lors de perfusions administrées pendant environ 3,5 heures (voir «Efficacité clinique»). Le nombre global d'interventions nécessaires était faible dans les deux groupes de perfusion; cependant, plus d'interventions (ralentissements ou interruptions temporaires de la perfusion) ont été nécessaires pour prendre en charge les symptômes des IRR dans le groupe de perfusions plus rapides (2 heures) en comparaison au groupe de perfusions de 3,5 heures (8,7% vs 4,8%).
• +Réactions liées à l'injection (IR) lors de l'administration d'Ocrevus s.c.
• +Sur la base des symptômes observés, les IR sont classées en IR systémiques et IR locales.
• +Dans l'étude OCARINA II (patients non précédemment traités par l'ocrélizumab), les symptômes les plus fréquents rapportés dans le cadre d'IR systémiques et locales étaient les suivants: céphalées (2,5 %), nausées (1,7 %), érythème au site d'injection (29,7 %), douleurs au site d'injection (14,4 %), gonflement au site d'injection (8,5 %) et prurit au site d'injection (6,8 %). 118 patients ont reçu la première injection. Des IR sont survenues chez 48,3 % de ces patients après la première injection. Sur ces 118 patients, respectivement 11,0 % et 45,8 % ont présenté au moins un événement d'IR systémique et d'IR locale. Parmi les patients présentant des IR, celles-ci sont apparues dans les 24 heures suivant la fin de l'injection, et non pendant l'injection, chez la majorité des patients (82,5 %). Toutes les IR étaient non graves et de sévérité légère (71,9 %) ou modérée (28,1 %). La durée médiane a été de 3 jours pour les IR systémiques et de 4 jours pour les IR locales. Les IR ont totalement disparu chez tous les patients, 26,3 % ayant nécessité un traitement symptomatique.
• +Dans l'étude OCARINA I, 125 patients ont reçu une ou plusieurs injections de 1200 mg d'Ocrevus s.c. Sur les 125 patients ayant reçu la première injection, 16,0 % ont présenté au moins un événement d'IR systémique et 64,0 % ont présenté au moins un événement d'IR locale. Sur les 104 patients ayant reçu la deuxième injection, l'incidence des IR systémiques et des IR locales a diminué respectivement à 7,7 % et 37,5 %. Toutes les IR étaient non graves et toutes sauf une étaient de sévérité légère à modérée lors de la première injection. Toutes les IR étaient non graves et de sévérité légère à modérée lors de la deuxième injection. Parmi les patients ayant présenté une IR, 21,2 % ont eu besoin d'un traitement symptomatique après la première injection et 17,9 % après la deuxième injection.
• +
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) et l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), les infections des voies respiratoires et les infections à herpès (toutes deux majoritairement légères à modérées) ont été plus fréquemment observées dans le bras de traitement par Ocrevus.
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) avec Ocrevus i.v. et l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), les infections des voies respiratoires et les infections à herpès (toutes deux majoritairement légères à modérées) ont été plus fréquemment observées dans le bras de traitement par Ocrevus.
• -Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1 % vs 1,0 %), l'Herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), l'herpès buccal (3,0 % vs 2,2 %), l'herpès génital (0,1 % vs 0 %) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1 % vs 0 %). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
• -Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7 % vs 0,8 %).
• +Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) avec Ocrevus i.v., les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1 % vs 1,0 %), l'Herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), l'herpès buccal (3,0 % vs 2,2 %), l'herpès génital (0,1 % vs 0 %) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1 % vs 0 %). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
• +Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP) avec Ocrevus i.v., un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7 % vs 0,8 %).
• -Durant la période d'évaluation contrôlée, le traitement par Ocrevus a entraîné une diminution des immunoglobulines totales, principalement due à une réduction des IgM.
• -Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras Ocrevus étaient de respectivement 0,5 %, 1,5 % et 0,1 %. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,5 %, 2,4 % et 16,5 %.
• -Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras Ocrevus étaient de 0,0 %, 0,2 % et 0,2 %. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus avec des valeurs IgG, IgA et IgM < LIN étaient de 1,1 %, 0,5 % et 15,5 %.
• -Les données cumulées des études cliniques pivots sur Ocrevus (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5 % des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
• +Durant la période d'évaluation contrôlée des études menées avec Ocrevus i.v., le traitement par Ocrevus a entraîné une diminution des immunoglobulines totales, principalement due à une réduction des IgM.
• +Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras sous Ocrevus i.v. étaient de respectivement 0,5 %, 1,5 % et 0,1 %. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus i.v. avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN étaient respectivement de 1,5 %, 2,4 % et 16,5 %.
• +Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras sous Ocrevus i.v. étaient respectivement de 0,0 %, 0,2 % et 0,2 %. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus i.v. avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN étaient respectivement de 1,1 %, 0,5 % et 15,5 %.
• +Les données cumulées des études cliniques pivots portant sur Ocrevus i.v. (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5 % des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
• -Dans l'ensemble, une diminution du nombre de neutrophiles était dans la plupart des cas temporaire (uniquement observé une fois chez un patient traité par Ocrevus) et d'un degré de sévérité de 1 ou 2. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration d'Ocrevus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Durant la période d'évaluation contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7 % des patients sous Ocrevus et chez 40,9 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9 %) que celui des patients placebo (10,0 %); parmi ces patients, environ 1 % des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0 % dans le groupe placebo.
• +Dans l'ensemble, une diminution du nombre de neutrophiles était dans la plupart des cas temporaire (uniquement observée une fois chez un patient traité par Ocrevus i.v.) et d'un degré de sévérité de 1 ou 2. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration d'Ocrevus i.v. (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Durant la période de traitement contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7 % des patients sous Ocrevus i.v. et chez 40,9 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9 %) que celui des patients placebo (10,0 %); parmi ces patients, environ 1 % des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0 % dans le groupe placebo.
• -Il n'existe qu'une expérience limitée issue des études cliniques en ce qui concerne des doses plus élevées d'Ocrevus que celle autorisée par voie i.v. La dose la plus élevée testée jusqu'à présent chez les patients atteints de SEP était de 2000 mg, sous forme de 2 perfusions de 1000 mg par voie i.v. à 2 semaines d'intervalle (étude de détermination de la dose de phase II chez les patients atteints de SEP-RR). Les effets indésirables correspondaient au profil de sécurité d'Ocrevus des études cliniques pivots.
• +Il n'existe qu'une expérience limitée issue des études cliniques en ce qui concerne des doses plus élevées d'Ocrevus que celle autorisée. La dose la plus élevée testée jusqu'à présent chez les patients atteints de SEP était de 2000 mg, sous forme de 2 perfusions de 1000 mg chacune administrées par voie i.v. à 2 semaines d'intervalle (étude de détermination de la dose de phase II dans la SEP-RR), et de 1200 mg sous forme d'injection s.c. (étude de détermination de la dose de phase Ib). Les effets indésirables correspondaient au profil de sécurité d'Ocrevus des études cliniques pivots.
• -Il n'existe aucun antidote spécifique dans le cas d'un surdosage. La perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être surveillé pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion»).
• +Il n'existe aucun antidote spécifique dans le cas d'un surdosage. La perfusion ou l'injection doit être immédiatement interrompue et le patient doit être surveillé pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion ou des réactions liées à l'injection (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
• -L04AA36
• +L04AG08
• -Le traitement par Ocrevus entraîne une chute rapide des cellules B exprimant le CD19 dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier point d'évaluation), ce qui représente un effet pharmacologique attendu. Ce dernier persiste pendant la période de traitement. Le CD19 est utilisé pour la numération des cellules B car la présence d'Ocrevus perturbe la reconnaissance du CD20 lors du test.
• -Les études de phase III ont montré qu'un rétablissement du nombre de cellules B a lieu entre chaque dose d'Ocrevus chez jusqu'à 5 % des patients (> limite inférieure de la normale (LIN) ou valeur initiale), du moins à un certain moment. L'ampleur et la durée de la diminution des cellules B étaient stables dans les études portant sur la SEP-PP et la SEP-R.
• +Le traitement par Ocrevus entraîne une chute rapide des cellules B exprimant le CD19 dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier point d'évaluation), ce qui représente un effet pharmacologique attendu. Ce dernier persiste pendant la période de traitement par Ocrevus i.v. Le CD19 est utilisé pour la numération des cellules B car la présence d'Ocrevus perturbe la reconnaissance du CD20 lors du test.
• +Les études de phase III ont montré qu'un rétablissement du nombre de cellules B a lieu entre chaque dose d'Ocrevus i.v. chez jusqu'à 5 % des patients (> limite inférieure de la normale (LIN) ou valeur initiale), du moins à un certain moment. L'ampleur et la durée de la diminution des cellules B étaient stables dans les études portant sur la SEP-PP et la SEP-R.
• +Ocrevus i.v.
• +
• -Les caractéristiques démographiques et les données initiales étaient équilibrées dans les deux groupes de traitement. Les patients du groupe A ont reçu 600 mg d'Ocrevus tous les 6 mois (dose 1 sous forme de 2 perfusions i.v. de 300 mg chacune, à 2 semaines d'intervalle), les doses suivantes ont été administrées sous forme de perfusion i.v. unique de 600 mg. Les patients du groupe B ont reçu 44 μg d'interféron bêta-1a (Rebif®) par voie sous-cutanée (s.c.) 3 fois par semaine.
• +Les caractéristiques démographiques et les données initiales étaient équilibrées dans les deux groupes de traitement. Les patients du groupe A ont reçu 600 mg d'Ocrevus tous les 6 mois (dose 1 sous forme de 2 perfusions i.v. de 300 mg chacune, à 2 semaines d'intervalle), les doses suivantes ont été administrées sous forme de perfusion i.v. unique de 600 mg. Les patients du groupe B ont reçu 44 μg d'interféron bêta-1a (Rebif®) par voie s.c. 3 fois par semaine.
• -Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 9,8 % Ocrevus vs 15,2 % IFN 40 % (p = 0,0006)
• -43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• -Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines3 Réduction du risque (analyse groupée1) Réduction du risque (études individuelles2) 7,6 % Ocrevus vs 12,0 % IFN 40 % (p = 0,0025)
• -43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines3 9,8 % Ocrevus vs 15,2 % IFN
• +Réduction du risque (analyse groupée1) 40 % (p = 0,0006)
• +Réduction du risque (études individuelles2) 43 % (p = 0,0139) 37 % (p = 0,0169)
• +Rapport des patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines3 7,6 % Ocrevus vs 12,0 % IFN
• +Réduction du risque (analyse groupée1) 40 % (p = 0,0025)
• +Réduction du risque (études individuelles2) 43 % (p = 0,0278) 37 % (p = 0,0370)
• -Amélioration relative (analyse groupée1) Amélioration relative (études individuelles2) 33 % (p = 0,0194)
• -61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• +Amélioration relative (analyse groupée1) 33 % (p = 0,0194)
• +Amélioration relative (études individuelles2) 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019)
• -Différence 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• +Différence 0,039 (p = 0,3261) 0,107 (p = 0,0040)
• -La sécurité de la perfusion plus rapide (2 heures) d'OCREVUS a été évaluée dans une sous-étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée, en bras parallèle de l'étude MA30143 (étude Ensemble) chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, naïfs d'autres traitements de fond de la maladie. La première dose d'OCREVUS a été administrée en deux perfusions de 300 mg (600 mg au total) séparées de 14 jours. Les patients ont été randomisés à partir de leur la deuxième dose (doses 2 à 6) selon un rapport 1:1, soit dans le groupe de perfusion classique avec OCREVUS (perfusé pendant 3,5 heures environ toutes les 24 semaines), soit dans le groupe de perfusion plus rapide avec OCREVUS (perfusé pendant 2 heures environ toutes les 24 semaines). La randomisation a été stratifiée par région et en fonction de la dose attribuée en premier aux patients par randomisation.
• -Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée d'OCREVUS. L'analyse primaire a été réalisée lorsque 580 patients ont été randomisés. La proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée était de 24,6% dans le groupe de perfusion plus rapide comparée à 23,1% dans le groupe de perfusion classique. La différence entre les groupes stratifiés était similaire. Globalement, pour toutes les doses randomisées, la majorité des IRR étaient légères ou modérées, et seules deux IRR étaient d'intensité sévère (une IRR sévère dans chaque groupe). Il n'y a pas eu de IRR mettant en jeu le pronostic vital, fatale ou grave.
• +La sécurité de la perfusion plus rapide (2 heures) d'Ocrevus i.v. a été évaluée dans une sous-étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée, en bras parallèle de l'étude MA30143 (étude Ensemble) menée chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, naïfs d'autres traitements de fond de la maladie. La première dose d'Ocrevus i.v. a été administrée en deux perfusions de 300 mg (600 mg au total) séparées de 14 jours. Les patients ont été randomisés à partir de la deuxième dose (doses 2 à 6) selon un rapport 1:1, soit dans le groupe de perfusion classique avec Ocrevus i.v. (perfusé pendant 3,5 heures environ toutes les 24 semaines), soit dans le groupe de perfusion plus rapide avec Ocrevus i.v. (perfusé pendant 2 heures environ toutes les 24 semaines). La randomisation a été stratifiée par région et en fonction de la dose attribuée en premier aux patients par randomisation.
• +Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée d'Ocrevus. L'analyse primaire a été réalisée lorsque 580 patients ont été randomisés. La proportion de patients présentant des IRR survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion randomisée était de 24,6% dans le groupe de perfusion plus rapide comparée à 23,1% dans le groupe de perfusion classique. La différence entre les groupes stratifiés était similaire. Globalement, pour toutes les doses randomisées, la majorité des IRR étaient légères ou modérées, et seules deux IRR étaient d'intensité sévère (une IRR sévère dans chaque groupe). Il n'y a pas eu de IRR mettant en jeu le pronostic vital, fatale ou grave.
• -Critère d'efficacité primaire Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines1 (critère d'évaluation primaire) Réduction du risque 30,2 % 34,0 %
• -24 % (p = 0,0321)
• +Critère d'efficacité primaire Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines1 (critère d'évaluation primaire) 30,2 % 34,0 %
• +Réduction du risque 24 % (p = 0,0321)
• - (p < 0,0001)
• +(p < 0,0001)
• +Ocrevus s.c.
• +OCARINA II
• +L'étude CN42097 (OCARINA II) était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'immunogénicité, ainsi que les effets radiologiques et cliniques d'Ocrevus s.c., en comparaison à Ocrevus i.v., chez des patients atteints de SEP-R ou de SEP-PP. L'étude OCARINA II a été conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par Ocrevus s.c. par rapport à Ocrevus i.v. sur la base du critère d'évaluation PK primaire, à savoir l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) jusqu'à la semaine 12 suivant l'injection/la perfusion (AUCS1-12).
• +Au total, 236 patients atteints de SEP-R ou de SEP-PP (213 patients atteints de SEP-R, 23 patients atteints de SEP-PP) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans le bras sous traitement s.c. ou le bras sous traitement i.v. Pendant la période contrôlée (du jour 0 à la semaine 24), les patients ont reçu soit une injection unique de 920 mg par voie s.c. au jour 1 de l'étude, soit deux perfusions i.v. de 300 mg aux jours 1 et 14 de l'étude. Après la période contrôlée, tous les patients ont eu la possibilité de recevoir des injections supplémentaires de 920 mg par voie s.c. aux semaines 24 et 48 (doses 2 et 3). Les patients ont été exclus s'ils avaient reçu un traitement antérieur par anticorps anti-CD20, y compris l'ocrélizumab, au cours des 24 derniers mois.
• +Les patients étaient âgés de 18 à 65 ans et présentaient un score à l'EDSS compris entre 0 et 6,5 lors de la sélection. Les caractéristiques démographiques étaient similaires et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge moyen était de 39,9 ans dans le bras sous traitement s.c. et de 40,0 ans dans le bras sous traitement i.v. 34,7 % des patients étaient de sexe masculin dans le bras sous traitement s.c., contre 40,7 % dans le bras sous traitement i.v. La durée moyenne/médiane depuis le diagnostic de SEP était de 5,70/3,10 ans dans le bras sous traitement s.c. et de 4,78/2,35 ans dans le bras sous traitement i.v.
• +La non-infériorité de l'exposition à l'ocrélizumab après l'administration de 920 mg d'Ocrevus s.c., par rapport à l'administration de 600 mg d'Ocrevus i.v., a été démontrée sur la base du critère d'évaluation PK primaire, à savoir l'AUC jusqu'à la semaine 12 (AUCS1-12) après l'injection (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Les patients des études portant sur la SEP (WA21092, WA21093 et WA25046) ont été testés à plusieurs reprises (au début de l'étude, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin du traitement et de l'étude) à la recherche d'éventuels anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Chez les 1311 patients traités par l'ocrélizumab, 12 (~ 1 %) ont été testés positifs pour des ADA survenus au cours du traitement, dont 2 patients présentant des anticorps neutralisants. Les effets d'un développement d'ADA sous traitement sur la sécurité et l'efficacité ne peuvent pas être estimés en raison de la faible incidence de ces ADA associés à Ocrevus.
• +Ocrevus i.v.
• +Les patients des études portant sur la SEP (WA21092, WA21093 et WA25046) ont été testés à plusieurs reprises (au début de l'étude, puis tous les 6 mois jusqu'à la fin du traitement et de l'étude) à la recherche d'éventuels anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Chez les 1311 patients traités par l'ocrélizumab, 12 (~ 1 %) ont été testés positifs pour des ADA survenus au cours du traitement, dont 2 patients présentant des anticorps neutralisants. Les effets d'un développement d'ADA sous traitement sur la sécurité et l'efficacité ne peuvent pas être estimés en raison de la faible incidence de ces ADA associés à Ocrevus.
• +Ocrevus s.c.
• +Dans les études OCARINA II et OCARINA I, aucun patient n'a développé d'ADA liés au traitement et dirigés contre l'ocrélizumab.
• +L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 (hyaluronidase) liés au traitement chez les patients traités par Ocrevus s.c. dans l'étude OCARINA I a été de 2,3 % (3/132). Aucun patient de l'étude OCARINA II n'a développé d'anticorps anti-rHuPH20 liés au traitement.
• +
• -L'exposition totale (l'aire sous la courbe (AUC) durant l'intervalle de 24 semaines entre les doses) était comparable entre l'étude portant sur la SEP-PP avec 2x 300 mg et l'étude portant sur la SEP-R avec 1x 600 mg, ce qui était attendu, les doses administrées étant identiques. L'AUC après la quatrième dose de 600 mg d'Ocrevus était de 3510 µg/ml•jour et la concentration maximale moyenne (Cmax) de 212 µg/ml pour la SEP-R (perfusion de 600 mg) et 141 µg/ml pour la SEP-PP (300 mg / perfusion).
• +Ocrevus i.v.
• +L'exposition totale (l'aire sous la courbe (AUC) durant l'intervalle de 24 semaines entre les doses) était comparable entre l'étude portant sur la SEP-PP avec 2x 300 mg et l'étude portant sur la SEP-R avec 1x 600 mg, ce qui était attendu, des doses identiques de 600 mg étant administrées par voie i.v. L'AUC après la quatrième dose de 600 mg d'Ocrevus était de 3510 µg/ml•jour et la concentration maximale moyenne (Cmax) de 212 µg/ml pour la SEP-R (perfusion de 600 mg) et 141 µg/ml pour la SEP-PP (300 mg / perfusion).
• +Ocrevus s.c.
• +Après l'administration de 920 mg d'Ocrevus s.c., l'exposition moyenne prévue (AUC sur l'intervalle posologique de 24 semaines) était de 3730 μg/ml•jour.
• +Le critère d'évaluation PK primaire dans l'étude OCARINA II, l'AUCS1-12, après l'administration de 920 mg d'Ocrevus s.c. s'est avéré non inférieur à l'administration d'Ocrevus i.v. Le rapport des moyennes géométrique (GMR, Geometric Mean Ratio) de l'AUCS1-12 était de 1,29 (IC à 90 %: 1,23-1,35).
• +
• -Ocrevus est administré par perfusion i.v. Aucune étude n'a été réalisée avec une autre voie d'administration.
• +Ocrevus est administré par perfusion i.v. ou par injection. La biodisponibilité estimée après administration s.c. de 920 mg d'Ocrevus s.c. était de 81 %. La Cmax moyenne a été de 132 µg/ml et le tmax a été atteint après environ 4 jours (intervalle: de 2 à 13 jours).
• +Données particulières
• +L'administration sous-cutanée d'ocrélizumab avec la hyaluronidase a été bien tolérée chez le rat et le cochon nain dans les études évaluant la tolérance locale.
• +Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ou de fertilité n'a été réalisée avec la hyaluronidase humaine recombinante. Des études de toxicologie sur la reproduction effectuées avec la rHuPH20 chez la souris, au cours desquelles la dose sans effet (NEL, No Effect Dosis) était > 1100 fois plus élevée que la dose clinique recommandée, ont révélé des pertes embryo-fœtales, sans signe de tératogénicité.
• +Ocrevus i.v.
• -Aucune incompatibilité entre Ocrevus et les poches en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO) ou les sets de perfusion i.v n'a été observée.
• -Aucun autre agent de dilution que celui mentionné sous «Remarques concernant la manipulation» ne doit être utilisé pour Ocrevus car une telle utilisation n'a pas été évaluée.
• +Aucune incompatibilité entre Ocrevus i.v. et les poches en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO) ou les sets de perfusion i.v n'a été observée.
• +Aucun autre agent de dilution que celui mentionné sous «Remarques concernant la manipulation» ne doit être utilisé pour Ocrevus i.v. car une telle utilisation n'a pas été évaluée.
• -Les perfusions d'Ocrevus doivent être préparées par un professionnel de la santé, dans des conditions d'asepsie. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées pour préparer la solution diluée pour perfusion.
• -Ocrevus peut contenir de fines particules translucides et/ou réfléchissantes avec une opalescence accrue. La solution ne doit pas être utilisée lorsqu'elle présente une coloration ou des particules étrangères se déplaçant librement.
• -Ocrevus doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'Ocrevus destinées à la perfusion i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 % (300 mg / 250 ml ou 600 mg / 500 ml), pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +Les perfusions d'Ocrevus i.v. doivent être préparées par un professionnel de la santé, dans des conditions d'asepsie. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées pour préparer la solution diluée pour perfusion.
• +Ocrevus i.v. peut contenir de fines particules translucides et/ou réfléchissantes avec une opalescence accrue. La solution ne doit pas être utilisée lorsqu'elle présente une coloration ou des particules étrangères se déplaçant librement.
• +Ocrevus i.v. doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'Ocrevus i.v. destinées à l'administration i.v. sont constituées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 % (300 mg / 250 ml ou 600 mg / 500 ml), pour obtenir une concentration finale du médicament d'environ 1,2 mg/ml.
• +Ocrevus s.c.
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité entre Ocrevus s.c. et le polypropylène (PP), le polycarbonate (PC), le polyéthylène (PE), le chlorure de polyvinyle (PVC), le polyuréthane (PUR) et l'acier inoxydable n'a été observée.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas agiter. Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Si nécessaire, le flacon non ouvert peut être conservé à une température ≤25 °C jusqu'à 12 heures.
• +Les flacons non ouverts peuvent être sortis et remis au réfrigérateur plusieurs fois, c.-à-d. qu'ils peuvent être conservés sans réfrigération à une température ≤25 °C pendant une durée cumulée maximale de 12 heures.
• +Stockage de la seringue
• +·D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après le transfert du flacon dans la seringue, car il ne contient pas de conservateur antimicrobien. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais d'utilisation et les conditions de stockage avant l'emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +·Si la préparation s'est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, la seringue fermée peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et ensuite jusqu'à 8 heures à la lumière du jour diffuse à une température ≤30 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ocrevus s.c. doit être préparé par un professionnel de la santé, dans des conditions d'asepsie.
• +Ocrevus s.c. est une solution prête à l'emploi à usage unique, destinée exclusivement à l'injection sous-cutanée; ce médicament ne doit pas être dilué ou mélangé à d'autres médicaments.
• +La solution d'Ocrevus s.c. doit être inspectée visuellement pour vérifier qu'il n'y a pas de particules ou de changement de coloration. Ne pas utiliser la solution en cas de changement de coloration ou en présence de particules étrangères.
• +Préparation de la seringue
• +Avant l'utilisation, sortir le flacon du réfrigérateur pour laisser la solution revenir à température ambiante.
• +Prélever l'intégralité du contenu de la solution d'Ocrevus s.c. du flacon avec une seringue et une aiguille de transfert (21 G recommandé).
• +Retirer l'aiguille de transfert et fixer un set de perfusion s.c. (p.ex. avec une aiguille à ailettes/papillon) muni d'une aiguille de 24-26 G pour l'injection. Utiliser un set de perfusion s.c. dont le volume résiduel NE dépasse PAS 0,8 ml.
• +Remplir la tubulure de perfusion s.c. avec la solution médicamenteuse pour éliminer l'air dans la tubulure et arrêter avant que le liquide n'atteigne l'aiguille.
• +Veiller à ce que la seringue contienne exactement 23 ml de solution médicamenteuse après le remplissage de la tubulure et l'expulsion du volume excédentaire.
• +Injecter immédiatement le médicament pour éviter toute obstruction de l'aiguille.
• +Il est recommandé d'administrer immédiatement le médicament, car Ocrevus s.c. ne contient pas de conservateur antimicrobien. Dans le cas où la dose n'est pas administrée immédiatement, voir «Stockage de la seringue» ci-dessous. NE PAS conserver la seringue si elle a déjà été préparée et fixée au set de perfusion s.c. déjà rempli.
• +Stockage de la seringue
• +·Si la dose n'est pas administrée immédiatement, utiliser une technique aseptique pour prélever l'intégralité du contenu d'Ocrevus s.c. du flacon dans la seringue afin de prendre en compte le volume de la dose (23 ml) et le volume de remplissage du set de perfusion s.c. Remplacer l'aiguille de transfert par le capuchon de la seringue. NE PAS fixer le set de perfusion s.c. pour le stockage.
• +·Si la seringue a été conservée au réfrigérateur, elle doit revenir à température ambiante avant l'administration du médicament.
• +Ocrevus i.v. et s.c.
• +
• -·les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• -·placez toutes les aiguilles et les seringues dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
• +·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• +·Placez toutes les aiguilles et les seringues dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
• -66185 (Swissmedic).
• +66185, 68988 (Swissmedic).
• -Flacon de 300 mg: 1 [A]
• +Ocrevus, flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion (300 mg/10 ml) (i.v.): 1 [A]
• +Ocrevus sous-cutané, flacon de 23 ml de solution injectable (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]
• -Octobre 2023.
• +Août 2024.