• -Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min mais < 30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse et présentant une ClCr < 15 ml/min est fondé sur des données pharmacocinétiques très limitées ainsi que sur des modèles et des simulations. On ne dispose pas de données de sécurité relatives au traitement par Vemlidy chez des patients infectés par le VHB et présentant une ClCr < 30 ml/min.
• +Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min et < 30 ml/min est fondé sur les données d'efficacité et de sécurité à la semaine 96 après relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide dans une étude clinique ouverte menée chez des patients présentant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Les données sont très limitées concernant la sécurité et l'efficacité de Vemlidy chez les patients infectés par le VHB présentant une ClCr < 15 ml/min, sous hémodialyse chronique (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Vemlidy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfunctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• +La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Vemlidy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfonctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
• -Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprévir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1,52 (1,43; 1,61) Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est nécessaire. Il est démontré que Vosevi augmente de 39% l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). Les patients qui reçoivent simultanément du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi doivent être surveillés pour des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour des recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprévir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1,52 (1,43; 1,61) Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est nécessaire. Il est démontré que sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente de 39% l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). Les patients qui reçoivent simultanément du fumarate de ténofovir disoproxil et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir doivent être surveillés pour des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour des recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Modifications des valeurs de la mesure de la densité osseuse dans l'étude 108 et l'étude 110
• +Modifications de la densité osseuse dans l'étude 108 et l'étude 110
• -Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert une plus grande proportion des patients dans le groupe TAF-TAF en comparaison du groupe TDF-TAF (5,0% [19 sujets] vs. 1,1% [2 sujets] avaient commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides. Pendant la phase en ouvert, dans le groupe de traitement en ouvert la proportion des patients qui avaient commencé à partir de la semaine 96 les médicaments modifiant les lipides étaient numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 sujets) que pour le groupe TDF-TAF (0 sujet).
• +Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert une plus grande proportion des patients dans le groupe TAF-TAF en comparaison du groupe TDF-TAF (5,0% [19 patients] vs. 1,1% [2 patients] avaient commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides. Pendant la phase en ouvert, dans le groupe de traitement en ouvert la proportion des patients qui avaient commencé à partir de la semaine 96 les médicaments modifiant les lipides était numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 patients) que pour le groupe TDF-TAF (0 patient).
• -b. Le nombre de patients pour les triglycérides (à jeun) pour le groupe TAF était n=235 à l'inclusion, n=225 à la semaine 48 et n=218 pour le groupe TAF-TAF à la semaine 96.
• +b Le nombre de patients pour les triglycérides (à jeun) pour le groupe TAF était n=235 à l'inclusion, n=225 à la semaine 48 et n=218 pour le groupe TAF-TAF à la semaine 96.
• +Modifications de la densité osseuse dans l'étude 4035
• +Dans l'étude de phase 2 en ouvert (GS-US-320-4035; «Étude 4035») visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients présentant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée, atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (partie A, cohorte 1, n=78) ou chez des patients atteints d'insufficance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease,) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), une augmentation moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée du début de l'étude à la semaine 24. Après le relais par le TAF, l'augmentation moyenne en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale par rapport au début de l'étude a été de 0,17% pour la DMO de la hanche et de 1,14% pour la DMO de la colonne vertébrale au cours du traitement par le TAF pendant 24 semaines.
• +À la semaine 96, les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport au début de l'étude, ont été de 0,20% et 1,02% respectivement. Alors que les réponses globales ont été variables dans le temps, des diminutions moyennes en pourcentage de 0,83% de la DMO de la hanche et de 0,28% de la DMO de la colonne vertébrale ont été rapportées à la semaine 96 chez les patients de la cohorte 2 (atteints d'IRT).
• +Variations du bilan lipidique dans l'étude 4035
• +Dans l'étude 4035, dans la partie A cohorte 1, de légères augmentations médianes des paramètres lipidiques à jeun ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés ou sévères. Dans la partie A cohorte 2, de légères diminutions médianes du cholestérol total, du LDL et des triglycérides, ainsi que de légères augmentations médianes des HDL ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. La variation médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol HDL du début de l'étude à la semaine 96 a été de 0,1 (-0,4; 0,4) dans le groupe atteint d'insuffisance rénale modérée ou sévère, de -0,4 (-0,8; -0,1) chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse.
• +Les variations du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-cholestérol HDL à la semaine 24 et à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale coïncident avec les résultats qui ont été observés dans d'autres études impliquant un relais par le TAF.
• +Populations particulières de patients
• +Dans l'étude 4035 menée chez des patients virologiquement contrôlés atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min; partie A, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe < 15 ml/min) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), qui étaient passés d'un autre traitement antiviral au ténofovir alafénamide, aucun effet indésirable additionnel lié au ténofovir alafénamide, en comparaison de l'étude 108 et de l'étude 110, n'a été identifié jusqu'à la semaine 96.
• +
• -ADN de VHB ≥ 29 UI/ml 2% 3% 31% 30%
• +ADN de VHB ≥29 UI/ml 2% 3% 31% 30%
• -≥ 7 log10 UI/ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +≥7 log10 UI/ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• -≥ 8 log10 UI/ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• +≥8 log10 UI/ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• -≥ 7 log10 UI/ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• +≥7 log10 UI/ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• -≥ 8 log10 UI/ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• +≥8 log10 UI/ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• -Taux normalisés d'ALAT(laboratoire centralisé)b 83% 75% 72% 67%
• +Taux normalisés d'ALAT (laboratoire central)b 83% 75% 72% 67%
• -Taux normalisés d'ALAT(laboratoire centralisé)b 81% 71% 75% 68%
• +Taux normalisés d'ALAT (laboratoire central)b 81% 71% 75% 68%
• -b. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la valeur normale supérieure (limite supérieure à la normale, LSN) de la plage du laboratoire centralisé. La LSN du laboratoire centralisé pour ALAT est: ≤43 U/l pour les hommes âgés de 18 à moins de 69 ans et ≤35 U/l pour les hommes âgés de 69 ans ou plus; ≤34 U/l pour les femmes âgées de 18 à moins de 69 ans et ≤32 U/l pour les femmes âgées de 69 ans ou plus.
• +b. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la valeur normale supérieure (limite supérieure à la normale, LSN) de la plage du laboratoire central. La LSN du laboratoire central pour ALAT est: ≤43 U/l pour les hommes âgés de 18 à moins de 69 ans et ≤35 U/l pour les hommes âgés de 69 ans ou plus; ≤34 U/l pour les femmes âgées de 18 à moins de 69 ans et ≤32 U/l pour les femmes âgées de 69 ans ou plus.
• -Tableau 8: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB à la semaine 48a,b et à la semaine 96b
• +Tableau 8: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB à la semaine 48a,b et à la semaine 96b
• -b. Comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA
• +b. Comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA.
• -ALAT normales (laboratoire centralisé) 89% 85% 88% 91%
• +ALAT normales (laboratoire central) 89% 85% 88% 91%
• -Normalisation des ALAT (laboratoire centralisé)b,c,d 50% 37% 56% 79%
• +Normalisation des ALAT (laboratoire central)b,c,d 50% 37% 56% 79%
• +Patients adultes atteints d'hépatite B chronique et de troubles de la fonction rénale dans l'étude 4035
• +L'étude 4035 était une étude clinique ouverte visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients ayant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée. La partie A de l'étude a inclus des patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault < 15 ml/min) sous hémodialyse (cohorte 2, n = 15).
• +Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml à la semaine 24. Les critères d'efficacité secondaires aux semaines 24 et 96 incluaient la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml et une cible détectable/non détectable (à savoir, LLOD, lower limit of detection), la proportion de patients présentant une réponse biochimique (ALAT normales et normalisation des ALAT), la proportion de patients présentant une réponse sérologique (perte d'HBsAg et séroconversion aux anti-HBs ainsi que perte d'Ag HBe et séroconversion aux anti-HBe chez les patients positifs pour l'Ag HBe).
• +Au début de l'étude, 98% (91/93) des patients dans la partie A avaient un taux d'ADN du VHB < 20 UI/ml et 66% (61/93) avaient un taux d'ADN du VHB indétectable. L'âge médian était de 65 ans, 74% étaient des hommes, 77% étaient asiatiques, 16% étaient blancs et 83% étaient négatifs pour l'Ag HBe. Les médicaments antiviraux oraux les plus fréquemment utilisés contre le VHB incluaient le TDF (n = 58), la lamivudine (n = 46), l'adéfovir dipivoxil (n = 46) et l'entécavir (n = 43). Au début de l'étude, 97% et 95% des patients présentaient un taux d'ALAT ≤ LSN selon les critères du laboratoire centralet les critères 2018 de l'AASLD, respectivement; le DFGe médian selon la formule de Cockcroft-Gault était de 43,7 ml/min (45,7 ml/min dans la cohorte 1 et 7,32 ml/min dans la cohorte 2); et 34% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Les résultats de traitement de l'étude 4035 partie A à la semaine 24 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau 10.
• +Tableau 10: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB pour la partie A à la semaine 24 et à la semaine 96
• + Cohorte 1: troubles de la fonction rénale modérés à sévères (n=78) Cohorte 2: IRT (n=15) Total (n=93)
• + Semaine 24 Semaine 96 Semaine 24 Semaine 96 Semaine 24 Semaine 96
• +ADN du VHBa
• +ADN du VHB < 20 UI/ml 76/78 (97,4%) 65/78 (83,3%) 15/15 (100,0%) 13/15 (86,7%) 91/93 (97,8%) 78/93 (83,9%)
• +< 20 UI/ml non détectable 59/78 (75,6%) 54/78 (69,2%) 9/15 (60,0%) 10/15 (66,7%) 68/93 (73,1%) 64/93 (68,8%)
• +< 20 UI/ml détectable 17/78 (21,8%) 11/78 (14,1%) 6/15 (40,0%) 3/15 (20,0%) 23/93 (24,7%) 14/93 (15,1%)
• +ALATa
• +ALAT normales (laboratoire central) 72/78 (92,3%) 64/78 (82,1%) 14/15 (93,3%) 13/15 (86,7%) 86/93 (92,5%) 77/93 (82,8%)
• +ALAT normales (AASLD)b 68/78 (87,2%) 58/78 (74,4%) 14/15 (93,3%) 13/15 (86,7%) 82/93 (88,2%) 71/93 (76,3%)
• +Sérologie
• +Perte/séroconversion Ag HBec 0/13 (0%) / 0/13 (0%) 0/13 (0%) / 0/13 (0%) 0/3 (0%) / 0/3 (0%) 1/3 (33,3%) / 1/3 (33,3%) 0/16 (0%) / 0/16 (0%) 1/16 (6,3%) / 1/16 (6,3%)
• +
• +IRT = insufficance rénale terminale (end stage renal disease).
• +a. Les données manquantes étaient considérées comme un échec.
• +b. Critères 2018 de l'AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases).
• +c. La population évaluée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène. (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données avant le début de l'étude étaient manquantes.
• +d. Aucun patient n'a eu de perte ni de séroconversion Ag HBe à la semaine 24 et à la semaine 96.
• -In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolise par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4.
• +In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4.
• -Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était respectivement supérieure de 13% et inférieure de 3% par rapport aux sujets à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
• -Chez les patients présentant une insuffisance sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures respectivement de 46% et 37% par rapport aux sujets à fonction hépatique normale. Après correction quant à la liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre) sont similaires pour l'insuffisance hépatique sévère et pour la fonction hépatique normale. La pertinence clinique des différences de la pharmacocinétique n'est actuellement pas connue. L'utilisation de Vemlidy chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est actuellement pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des patients à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était respectivement supérieure de 13% et inférieure de 3% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
• +Chez les patients présentant une insuffisance sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures respectivement de 46% et 37% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Après correction quant à la liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre) sont similaires pour l'insuffisance hépatique sévère et pour la fonction hépatique normale. La pertinence clinique des différences de la pharmacocinétique n'est actuellement pas connue. L'utilisation de Vemlidy chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est actuellement pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min mais < 30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des sujets à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des patients à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
• -66190 (Swissmedic).
• +66190 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug