• -In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo ce n'est pas un inhibiteur de CYP3A. In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ignore si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d'autres enzymes UGT.
• +In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo ce n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A. In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ignore si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d'autres enzymes UGT.
• +Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprévir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1,52 (1,43; 1,61) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est nécessaire. Il est démontré que Vosevi augmente de 39% l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). Les patients qui reçoivent simultanément du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi doivent être surveillés pour des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour des recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +i. Étude effectuée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'atteindre les expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.
• +
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une toxicité directe ou indirecte du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une toxicité directe ou indirecte du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• -Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité de l'analyse effectuée jusqu'à la semaine 72 (durée médiane d'exposition de 88 semaines), de 2 études de phase 3, dans lesquelles 866 patients infectés par le VHB ont reçu 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient céphalées (11%), nausées (6%) et fatigue (6%).
• +Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité groupées de 2 études contrôlées de phase 3, dans lesquelles 866 patients infectés par le VHB ont reçu en double aveugle 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour jusqu'à la semaine 96 (durée médiane d'exposition comparée au traitement de 104 semaines par le médicament de l'étude en aveugle).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient céphalées (12%), nausées (6%) et fatigue (6%).
• +Après la semaine 96 les patients ont été traités soit encore par le médicament initial de l'étude en aveugle, soit par Vemlidy en ouvert. De la semaine 96 à la semaine 120, aucun effet indésirable supplémentaire de Vemlidy n'a été observé, ni dans la phase en double aveugle ni dans le sous-groupe qui avait reçu Vemlidy en ouvert (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Dans le traitement par le ténofovir alafénamide, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
• -Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par le ténofovir alafénamide, d'après des analyses effectuées jusqu'à la semaine 72 (études cliniques GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110)
• +Dans le traitement par le ténofovir alafénamide, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, sur la base de l'analyse sur 96 semaines. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
• +Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par le ténofovir alafénamide, d'après des analyses effectuées jusqu'à la semaine 96 (études cliniques GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110)
• -Très fréquents céphalées (11,2%)
• -Fréquents céphalées
• -vertiges vertiges
• +Très fréquents céphalées (12%) céphalées (10%)
• +Fréquents vertiges vertiges
• -Dans une analyse combinée des études GS-US-320-0108 («Étude 108») et GS-US-320-0110 («Étude 110») chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe fumarate de ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement à la semaine 48. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -5,4 ml/min chez les patients qui avaient reçu le fumarate de ténofovir disoproxil. La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connue.
• +Dans une analyse combinée des études GS-US-320-0108 («Étude 108») et GS-US-320-0110 («Étude 110») chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe fumarate de ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement dans la semaine 96. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -4,8 ml/min chez les patients qui avaient reçu le fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études 108 et 110, les modifications des paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients qui avaient continué après la semaine 96 à recevoir le traitement par le médicament de l'étude en aveugle étaient comparables, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 120, à celles dans la semaine 96.
• +La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connue.
• -Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 48, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,6% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,4% dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,2% comparée à -1,9% au niveau de la hanche. Chez 6% des patients traités par Vemlidy et 20% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 3% des patients traités par Vemlidy et 6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur. La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue.
• +Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 96, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,7% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,6% dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,3% comparée à -2,5% au niveau de la hanche. Chez 11% des patients traités par Vemlidy et 25% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 5% des patients traités par Vemlidy et 13% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur.
• +Chez les patients qui avaient reçu après la semaine 96 le traitement par le médicament de l'étude en aveugle, la modification moyenne en pourcentage de la DMO était comparable, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 120, à celle dans la semaine 96. Dans la phase de traitement en ouvert des deux études, la modification moyenne en pourcentage de la DMO, de la semaine 96 à la semaine 120, était de +0,6% au niveau du rachis lombaire et de 0% au niveau de la hanche chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, en comparaison de +1,7% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau de la hanche chez les patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue.
• -Tableau 3: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) de ≥2% des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, qui ont été signalées dans les études 108 et 110 (analyse après 48 semaines)
• -Modification de paramètre biologiquea Vemlidy (n=866) Fumarate de ténofovir disoproxil (n=432)
• -ALAT (>5× LSN) 8% 9%
• -Glycosurie (≥3+) 5% 1%
• -Cholestérol-LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 4% <1%
• +Tableau 3: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) de ≥2% des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, qui ont été signalées dans les études 108 et 110 (analyse après 96 semainesa)
• +Modification de paramètre biologiqueb Vemlidy (n=866) Fumarate de ténofovir disoproxil (n=432)
• +ALAT (>5× LSN) 8% 10%
• +Glycosurie (≥ 3+) 5% 2%
• +Cholestérol-LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 6% 1%
• -Amylase sérique (>2,0× LSN) 3% 2%
• +Amylase sérique (>2,0× LSN) 3% 3%
• -a. Les fréquences sont basées sur les modifications des paramètres biologiques apparues au cours du traitement.
• -Augmentations des taux d'amylase et de lipase et pancréatite
• -Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, distension abdominale, pancréatite biliaire et pancréatite sont apparus chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
• +a. Phase en double aveugle
• +b. Les fréquences sont basées sur les modifications des paramètres biologiques apparues au cours du traitement.
• +Sur la base de l'analyse après 120 semaines, la fréquence des modifications des paramètres biologiques chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy dans la phase en ouvert était comparable à celle des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +Augmentations des taux d'amylase et de lipase
• +Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, sensibilité, douleurs et distension abdominales, ainsi que pancréatite biliaire sont apparus selon l'analyse après 96 semaines chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
• +De la semaine 96 à la semaine 120, un patient additionnel, qui avait continué à être traité par Vemlidy dans la phase de traitement en ouvert, a présenté des taux d'amylase élevés et des symptômes en relation avec ceux-ci et aucun des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96 n'en a présenté.
• +
• -Tableau 4: Modifications des taux de lipides - modification moyenne des taux de lipides, par rapport au début de l'étude, chez des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, dans les études 108 et 110 (analyse après 48 semaines)
• - Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• -Début de l'étude Semaine 48 Début de l'étude Semaine 48
• +Tableau 4: Modifications des taux de lipides - modification moyenne des taux de lipides, par rapport au début de l'étude, chez des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, dans les études 108 et 110 (analyse après 96 semaines)
• + Vemlidy(n=866) TDF(n=432)
• +Début de l'étude Semaine 96 Début de l'étude Semaine 96
• -Cholestérol total (à jeun) 188 (n=835) 0 (n=772) 193 (n=423) -25 (n=394)
• -Cholestérol-HDL (à jeun) 60 (n=835) -4 (n=771) 61 (n=423) -10 (n=394)
• -Cholestérol-LDL (à jeun) 116 (n=835) +6 (n=772) 120 (n=423) -11 (n=394)
• -Triglycérides (à jeun) 102 (n=836) +11 (n=773) 102 (n=423) -10 (n=394)
• -Rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL 3 (n=835) 0 (n=771) 3 (n=423) 0 (n=394)
• +Cholestérol total (à jeun) 188 (n=835) -1 (n=742) 193 (n=423) -25 (n=368)
• +Cholestérol-HDL (à jeun) 60 (n=835) -5 (n=740) 61 (n=423) -12 (n=368)
• +Cholestérol-LDL (à jeun) 116 (n=835) +7 (n=741) 120 (n=423) -10 (n=368)
• +Triglycérides (à jeun) 102 (n=836) +13 (n=743) 102 (n=423) -7 (n=368)
• +Rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL 3 (n=835) 0 (n=740) 3 (n=423) 0 (n=368)
• -a. La modification par rapport au début de l'étude est exprimée en moyenne des modifications par rapport au début de l'étude chez chaque individu, pour les patients pour lesquelles des valeurs sont obtenues au début de l'étude et à la semaine 48.
• +a. La modification par rapport au début de l'étude est exprimée en moyenne des modifications par rapport au début de l'étude chez chaque individu, pour les patients pour lesquels des valeurs sont obtenues au début de l'étude et à la semaine 96.
• +Dans la phase de traitement en ouvert, chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy les paramètres lipidiques dans la semaine 120 étaient comparables à ceux dans la semaine 96.
• +Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert, une plus grande proportion des patients avaient dans le groupe TAF-TAF commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides en comparaison du groupe TDF-TAF (5,3% [19 sujets] vs 1,1% [2 sujets]. Pendant la phase en ouvert pour le groupe de traitement en ouvert, la proportion des sujets qui avaient commencé à partir de la semaine 96 des médicaments modifiant les lipides était numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 sujets) que pour le groupe TDF-TAF (0 sujet).
• -Dans une analyse combinée chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé jusqu'à la semaine 48 incluse (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes <69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans 20 isolats appariés.
• +Dans une analyse combinée chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes <69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou chez des patients qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml dans la semaine 96 ou lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Dans des analyses dans la semaine 48 (n=20) ou la semaine 96 (n=72) aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans ces isolats appariés (analyses de génotypes et de phénotypes).
• -L'efficacité et la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique sont fondées sur des données de 48 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110.
• +La mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique est fondée sur des données de 48 ainsi que de 96 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110. La mise en évidence de la sécurité de Vemlidy repose en outre sur des données groupées de patients dans les études 108 et 110, qui avaient continué à recevoir le traitement en aveugle de la semaine 96 à la semaine 120, ainsi qu'en outre sur des données des patients provenant de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 120 (n=361 avaient continué à recevoir Vemlidy; n=180 étaient passés dans la semaine 96 du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy).
• -Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 72 semaines sont indiqués dans le tableau 5 et le tableau 6. Jusqu'à la semaine 72 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues. Les données sérologiques à la semaine 72 n'ont pas été collectées.
• -Tableau 5: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 72a
• - Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• - Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• - Semaine 48
• +Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 5 et le tableau 6. Jusqu'à la semaine 96 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues.
• +Tableau 5: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 96a
• + Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• + Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• + Semaine 48
• - Semaine 72
• -ADN de VHB <29 UI/ml 93% 92% 72% 72%
• + Semaine 96
• +ADN de VHB <29 UI/ml 90% 91% 73% 75%
• +Différences entre groupes de traitementb −0,6% (IC à 95% = −7,0% à 5,8%) –2,2% (IC à 95% = –8,3% à 3,9%)
• -<7 log10 UI/ml 93% (215/230) 91% (106/116) N/A N/A
• -≥7 log10 UI/ml 89% (49/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +<7 log10 UI/ml 90% (207/230) 91% (105/116) N/A N/A
• +≥7 log10 UI/ml 91% (50/55) 92% (22/24) N/A N/A
• -<8 log10 UI/ml N/A N/A 86% (265/309) 83% (124/150)
• -≥8 log10 UI/ml N/A N/A 56% (151/272) 61% (86/142)
• -Patients naïfs pour les nucléosidesc 93% (210/225) 93% (102/110) 75% (332/444) 73% (163/223)
• -Patients ayant déjà été traités par nucléosides 90% (54/60) 90% (27/30) 61% (84/137) 68% (47/69)
• -Aucune donnée virologique à la semaine 72d 5% 6% 6% 8%
• +<8 log10 UI/ml N/A N/A 84% (260/309) 81% (121/150)
• +≥8 log10 UI/ml N/A N/A 60% (163/272) 68% (97/142)
• +Patients naïfs pour les nucléosidesc 90% (203/225) 92% (101/110) 75% (331/444) 75% (168/223)
• +Patients ayant déjà été traités par nucléosides 90% (54/60) 87% (26/30) 67% (92/137) 72% (50/69)
• +Aucune donnée virologique à la semaine 96d 8% 7% 9% 11%
• -d. Y compris patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'absence d'efficacité, à cause d'un événement indésirable (ÉI) ou de décès, pour d'autres raisons qu'un ÉI, que décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; p.ex. retrait de consentement, Loss to Follow-Up (perdu de vue), etc. ou données manquantes à la semaine 48 ou la semaine 72 avec prise constante du médicament à l'étude.
• -Tableau 6: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 72a
• - Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• - Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• - Semaine 48
• +d. Y compris patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'absence d'efficacité, à cause d'un événement indésirable (ÉI) ou de décès, pour d'autres raisons qu'un ÉI, que décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; p.ex. retrait de consentement, Loss to Follow-Up (perdu de vue), etc. ou données manquantes à la semaine 48 ou la semaine 96 avec prise constante du médicament à l'étude.
• +Tableau 6: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 96a
• + Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• + Vemlidy (n=285) TDF (n=140) Vemlidy (n=581) TDF (n=292)
• + Semaine 48
• - Semaine 72
• + Semaine 96
• -Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 83% 77% 73% 65%
• -Taux normalisés d'ALAT (AASLD)c 50% 40% 49% 39%
• +Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 81% 71% 75% 68%
• +Taux normalisés d'ALAT (AASLD)c 50% 40% 52% 42%
• +Sérologie
• +Négativation Ag HBe/séroconversion HBed N/A N/A 22%/18% 18%/12%
• +Négativation Ag HBs/séroconversion HBs <1%/<1% 0/0 1%/1% 1%/0
• -Après administration de Vemlidy par voie orale à jeun à des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, on a déterminé les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide environ 0,48 heure après la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de patients atteints d'hépatite B chronique dans une étude de phase 3, les valeurs moyennes de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide (n=698) et le ténofovir (n=856) étaient de 22 µg•h/ml et 32 µg•h/ml, respectivement.
• -La concentration Cmax à l'état d'équilibre se situait pour le ténofovir alafénamide et pour le ténofovir, respectivement, à 0,18 et à 0,02 µg•h/ml.
• +Après administration de Vemlidy par voie orale à jeun à des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, on a déterminé les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide environ 0,48 heure après la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de patients atteints d'hépatite B chronique dans une étude de phase 3, les valeurs moyennes de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide (n=698) et le ténofovir (n=856) étaient de 0,22 µg•h/ml et 0,32 µg•h/ml, respectivement.
• +La concentration Cmax à l'état d'équilibre se situait pour le ténofovir alafénamide et pour le ténofovir, respectivement, à 0,18 et à 0,02 µg/ml.
• -Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 13% et 3% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
• +Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était respectivement supérieure de 13% et inférieure de 3% par rapport aux sujets à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
• -La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été suffisamment évaluée.
• +La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été suffisamment évaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au fumarate de ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
• +Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au fumarate de ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionnelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
• -Juin 2017.
• +Octobre 2018.