• -Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) ≥15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr <15 ml/min sous hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Vemlidy doit être administré à la fin de celle-ci (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients ayant une ClCr <15 ml/min qui ne sont pas sous hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) ≥15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min sous hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Vemlidy doit être administré à la fin de celle-ci (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients ayant une ClCr < 15 ml/min qui ne sont pas sous hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min mais <30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse et présentant une ClCr <15 ml/min est fondé sur des données pharmacocinétiques très limitées ainsi que sur des modèles et des simulations. On ne dispose pas de données de sécurité relatives au traitement par Vemlidy chez des patients infectés par le VHB et présentant une ClCr <30 ml/min.
• -Chez les patients présentant une ClCr <15 ml/min et qui ne sont pas sous hémodialyse, le traitement par Vemlidy n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min mais < 30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse et présentant une ClCr < 15 ml/min est fondé sur des données pharmacocinétiques très limitées ainsi que sur des modèles et des simulations. On ne dispose pas de données de sécurité relatives au traitement par Vemlidy chez des patients infectés par le VHB et présentant une ClCr < 30 ml/min.
• +Chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min et qui ne sont pas sous hémodialyse, le traitement par Vemlidy n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'adéfovir dipivoxil.
• +Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil ou de l'adéfovir dipivoxil.
• -Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du fumarate de ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil.
• +Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil.
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg voie orale, q.d.) Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Ténofovir alafénamide Aucune ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir n'est nécessaire.
• -Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprévir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1,52 (1,43; 1,61) Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est nécessaire. Il est démontré que Vosevi augmente de 39% l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). Les patients qui reçoivent simultanément du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi doivent être surveillés pour des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour des recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg voie orale, q.d.) Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Ténofovir alafénamide Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir n'est nécessaire.
• +Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprévir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1,52 (1,43; 1,61) Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est nécessaire. Il est démontré que Vosevi augmente de 39% l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). Les patients qui reçoivent simultanément du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi doivent être surveillés pour des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour des recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir l'information professionnelle du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité groupées de 2 études contrôlées de phase 3, dans lesquelles 866 patients infectés par le VHB ont reçu en double aveugle 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour jusqu'à la semaine 96 (durée médiane d'exposition comparée au traitement de 104 semaines par le médicament de l'étude en aveugle) et sur la surveillance après la commercialisation.
• +Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité groupées de 2 études contrôlées de phase 3 (GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110; «étude 108» et «étude 110»), dans lesquelles 866 patients virémiques infectés par le VHB, ayant des taux sériques d'ALAT élevés ont reçu en double aveugle 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour jusqu'à la semaine 96 (durée médiane d'exposition comparée au traitement de 104 semaines par le médicament de l'étude en aveugle) et sur la surveillance après la commercialisation.
• -Après la semaine 96 les patients ont été traités soit encore par le médicament initial de l'étude en aveugle, soit par Vemlidy en ouvert. De la semaine 96 à la semaine 120, aucun effet indésirable supplémentaire de Vemlidy n'a été observé, ni dans la phase en double aveugle ni dans le sous-groupe qui avait reçu Vemlidy en ouvert (voir «Propriétés/Effets»).
• +Après la semaine 96 les patients ont été traités soit encore par le médicament initial de l'étude en aveugle, soit par Vemlidy en ouvert. Dans l'étude 108 et l'étude 110, on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. De la semaine 96 à la semaine 144, aucun effet indésirable supplémentaire de Vemlidy n'a été observé, ni dans la phase en double aveugle ni dans le sous-groupe qui avait reçu Vemlidy en ouvert (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans une étude en cours, randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif (GS-US-320-4018; «étude 4018») chez des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de ténofovir disoproxil à 25 mg de Vemlidy (N = 243), on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. Aucun autre effet indésirable de Vemlidy jusqu'à la semaine 48 n'a été observé dans l'étude 4018 par rapport à l'étude 108 et à l'étude 110.
• +
• -Dans le traitement par le ténofovir alafénamide, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, sur la base de l'analyse sur 96 semaines. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100).
• +Dans le traitement par le ténofovir alafénamide, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, sur la base de l'analyse sur 96 semaines. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
• -urticaire¹
• -Occasionnels angio-œdème¹
• +urticaire1
• +Occasionnels angio-œdème1
• -¹ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF
• -Paramètres biologiques de la fonction rénale
• -Dans une analyse combinée des études GS-US-320-0108 («Étude 108») et GS-US-320-0110 («Étude 110») chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe fumarate de ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement dans la semaine 96. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -4,8 ml/min chez les patients qui avaient reçu le fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études 108 et 110, les modifications des paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients qui avaient continué après la semaine 96 à recevoir le traitement par le médicament de l'étude en aveugle étaient comparables, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 120, à celles dans la semaine 96.
• -La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connue.
• -Diminution de la densité minérale osseuse
• -Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 96, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,7% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,6% dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,3% comparée à -2,5% au niveau de la hanche. Chez 11% des patients traités par Vemlidy et 25% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 5% des patients traités par Vemlidy et 13% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur.
• -Chez les patients qui avaient reçu après la semaine 96 le traitement par le médicament de l'étude en aveugle, la modification moyenne en pourcentage de la DMO était comparable, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 120, à celle dans la semaine 96. Dans la phase de traitement en ouvert des deux études, la modification moyenne en pourcentage de la DMO, de la semaine 96 à la semaine 120, était de +0,6% au niveau du rachis lombaire et de 0% au niveau de la hanche chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, en comparaison de +1,7% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau de la hanche chez les patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +1 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF
• +Modifications des valeurs de la fonction rénale dans l'étude 108 et l'étude 110
• +Dans une analyse combinée de l'étude 108 et de l'étude 110 chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement dans la semaine 96. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -4,8 ml/min chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil.
• +Dans les études 108 et 110, les modifications des paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients qui avaient continué après la semaine 96 à recevoir le traitement par le médicament de l'étude en aveugle étaient comparables, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celles dans la semaine 96.
• +Dans la phase ouverte des études 108 et 110, la modification moyenne (ET) de la créatinine sérique de la semaine 96 à la semaine 144 était de +0,002 (0,0924) mg/dl chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, par rapport à -0,018 (0,0691) mg/dl chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96. Dans la phase ouverte, la modification médiane du DFGe de la semaine 96 à la semaine 144 était de -1,2 ml/min chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy par rapport à +4,2 ml/min chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du ténofovir disoproxil n'est pas connue.
• +Modifications des valeurs de la mesure de la densité osseuse dans l'étude 108 et l'étude 110
• +Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 96, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,7% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,6% dans le groupe ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,3% comparée à -2,5% au niveau de la hanche. Chez 11% des patients traités par Vemlidy et 25% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 5% des patients traités par Vemlidy et 13% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur.
• +Chez les patients qui avaient reçu après la semaine 96 le traitement par le médicament de l'étude en aveugle, la modification moyenne en pourcentage de la DMO était comparable, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celle dans la semaine 96. Dans la phase de traitement en ouvert des deux études, la modification moyenne en pourcentage de la DMO, de la semaine 96 à la semaine 144, était de +0,4% au niveau du rachis lombaire et de -0,3% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, en comparaison de +2,0% au niveau du rachis lombaire et de +0,9% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• -Modifications des paramètres biologiques
• +Modifications des paramètres biologiques dans l'étude 108 et l'étude 110
• -Modification de paramètre biologiqueb Vemlidy (n=866) Fumarate de ténofovir disoproxil (n=432)
• +Modification de paramètre biologiqueb Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• +TDF = ténofovir disoproxil
• -Sur la base de l'analyse après 120 semaines, la fréquence des modifications des paramètres biologiques chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy dans la phase en ouvert était comparable à celle des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• -Augmentations des taux d'amylase et de lipase
• -Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, sensibilité, douleurs et distension abdominales, ainsi que pancréatite biliaire sont apparus selon l'analyse après 96 semaines chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
• -De la semaine 96 à la semaine 120, un patient additionnel, qui avait continué à être traité par Vemlidy dans la phase de traitement en ouvert, a présenté des taux d'amylase élevés et des symptômes en relation avec ceux-ci et aucun des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96 n'en a présenté.
• -Lipides sériques
• -Les modifications du cholestérol total, du cholestérol-HDL, du cholestérol-LDL, des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL, par rapport au début de l'étude, chez des patients qui avaient été traités par Vemlidy et le fumarate de ténofovir disoproxil sont indiquées dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Modifications des taux de lipides - modification moyenne des taux de lipides, par rapport au début de l'étude, chez des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, dans les études 108 et 110 (analyse après 96 semaines)
• - Vemlidy(n=866) TDF(n=432)
• -Début de l'étude Semaine 96 Début de l'étude Semaine 96
• -mg/dl Modificationa mg/dl Modificationa
• -Cholestérol total (à jeun) 188 (n=835) -1 (n=742) 193 (n=423) -25 (n=368)
• -Cholestérol-HDL (à jeun) 60 (n=835) -5 (n=740) 61 (n=423) -12 (n=368)
• -Cholestérol-LDL (à jeun) 116 (n=835) +7 (n=741) 120 (n=423) -10 (n=368)
• -Triglycérides (à jeun) 102 (n=836) +13 (n=743) 102 (n=423) -7 (n=368)
• -Rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL 3 (n=835) 0 (n=740) 3 (n=423) 0 (n=368)
• +Sur la base de l'analyse après 144 semaines, la fréquence des modifications des paramètres biologiques chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy dans la phase en ouvert était comparable à celle des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +Augmentations des taux d'amylase et de lipase dans l'étude 108 et l'étude 110
• +Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, sensibilité, douleurs et distension abdominales, ainsi que pancréatite biliaire sont apparus selon l'analyse après 96 semaines chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
• +De la semaine 96 à la semaine 144, un patient additionnel, qui avait continué à être traité par Vemlidy dans la phase de traitement en ouvert, a présenté des taux d'amylase élevés et des symptômes en relation avec ceux-ci et aucun des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96 n'en a présenté.
• +Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 108 et l'étude 110
• +Dans une analyse groupée des études 108 et 110, on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications médianes, de l'inclusion à la semaine 96, des paramètres lipidiques à jeun. Dans le groupe Vemlidy on a constaté des diminutions des taux médians de cholestérol total et cholestérol-HDL à jeun ainsi que des augmentations des taux médians de cholestérol-LDL direct et triglycérides à jeun, tandis que le groupe ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes dans tous les paramètres (voir Tableau 4). Pour les patients qui étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les modifications de l'inclusion en double aveugle, pour les patients qui avaient été initialement randomisés à Vemlidy et ténofovir disoproxil, dans la semaine 96 et la semaine 144 pour le cholestérol total, le cholestérol-HDL, le cholestérol LDL, les triglycérides et le ratio cholestérol total-cholestérol-HDL, sont indiquées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Modifications médianes des taux de lipides dans les analyses de laboratoire de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 et la semaine 144 chez les patients qui étaient passés à Vemlidy en ouvert dans la semaine 96
• + TAF-TAF (N = 360)
• + Inclusion en double aveugle Semaine 96 Semaine 144
• + Médiane (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médiane (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médiane (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Cholestérol total (à jeun) 185 (166; 210) 0 (-18; 17) 0 (-16; 18)
• +Cholestérol-HDL (à jeun) 59 (49; 72) -5 (-12; 1)a -5 (-12; 2)b
• +Cholestérol-LDL (à jeun) 113 (95; 137) 6 (-8; 21)a 8 (-6; 24)b
• +Triglycérides (à jeun) 87 (67; 122) 8 (-12; 28)a 11 (-11; 40)b
• +Ratio cholestérol total-cholestérol-HDL 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6)a 0,3 (0,0; 0,7)b
• -TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• -a. La modification par rapport au début de l'étude est exprimée en moyenne des modifications par rapport au début de l'étude chez chaque individu, pour les patients pour lesquels des valeurs sont obtenues au début de l'étude et à la semaine 96.
• -Dans la phase de traitement en ouvert, chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy les paramètres lipidiques dans la semaine 120 étaient comparables à ceux dans la semaine 96.
• -Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert, une plus grande proportion des patients avaient dans le groupe TAF-TAF commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides en comparaison du groupe TDF-TAF (5,3% [19 sujets] vs 1,1% [2 sujets]. Pendant la phase en ouvert pour le groupe de traitement en ouvert, la proportion des sujets qui avaient commencé à partir de la semaine 96 des médicaments modifiant les lipides était numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 sujets) que pour le groupe TDF-TAF (0 sujet).
• + TDF-TAF (N = 180)
• + Inclusion en double aveugle Semaine 96 Semaine 44
• + Médiane (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médiane (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médiane (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Cholestérol total (à jeun) 189 (163; 215) -23 (-40; -1)a 1 (-17; 20)
• +Cholestérol-HDL (à jeun) 61 (49; 72) -12 (-19; -3)a -8 (-15; -1)b
• +Cholestérol-LDL (à jeun) 120 (95; 140) -7 (-25; 8)a 9 (-5; 26)b
• +Triglycérides (à jeun) 89 (69; 114) -11 (-31; 11)a 14 (-10; 43)b
• +Ratio cholestérol total-cholestérol-HDL 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (-0,1; 0,7)a 0,4 (0,0; 1.0)b
• +
• +TAF = Ténofovir alafénamide = Vemlidy
• +TDF = Ténofovir disoproxil
• +a. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
• +b. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 144 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
• +Dans la phase ouverte des études 108 et 110, dans lesquelles les patients étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les paramètres lipidiques des patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy étaient, dans la semaine 144, équivalents à ceux dans la semaine 96, tandis que chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96, on a observé des augmentations médianes du cholestérol total, du LDL direct, du HDL et des triglycérides, analysés à jeun. Dans la phase en ouvert, la modification médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol-HDL de la semaine 96 à la semaine 144 chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy était de 0,0 (-0,2; 0,4) et de 0,2 (-0,2; 0,6) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
• +Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert une plus grande proportion des patients dans le groupe TAF-TAF en comparaison du groupe TDF-TAF (5,0% [19 sujets] vs. 1,1% [2 sujets] avaient commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides. Pendant la phase en ouvert, dans le groupe de traitement en ouvert la proportion des patients qui avaient commencé à partir de la semaine 96 les médicaments modifiant les lipides étaient numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 sujets) que pour le groupe TDF-TAF (0 sujet).
• +Modifications des résultats d'analyse de la fonction rénale dans l'étude 4018
• +La modification médiane, de l'inclusion à la semaine 48, du DFGe estimé par la méthode de Cockcroft-Gault était de +0,9 ml par minute dans le groupe Vemlidy et de −2,7 ml par minute chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil. À la semaine 48, il y avait une augmentation médiane de la créatinine sérique par rapport à l'inclusion chez les patients qui avaient été randomisés pour continuer le traitement par ténofovir disoproxil (0,02 mg/dl), en comparaison d'aucune modification médiane par rapport à l'inclusion chez les patients qui étaient passés à Vemlidy (0,00 mg/dl). En outre, on a observé à la semaine 48, dans le groupe Vemlidy, une diminution médiane en pourcentage du ratio protéine de liaison au rétinol/créatinine dans l'urine et du ratio bêta-2-microglobuline/créatinine dans l'urine, par rapport à l'inclusion, en comparaison d'une augmentation médiane en pourcentage pour ces deux paramètres rénaux par rapport à l'inclusion dans le groupe ténofovir disoproxil.
• +Modifications de la densité minérale osseuse dans l'étude 4018
• +La modification moyenne en pourcentage de la DMO, déterminée par DXA, de l'inclusion à la semaine 48, était de +1,7% sous Vemlidy en comparaison de − 0,1% sous ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de +0,7% en comparaison de −0,5% au niveau de la hanche (en totalité). 4% des patients sous Vemlidy et 17% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau du rachis lombaire. 2% des patients sous Vemlidy et 12% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau de la hanche (en totalité).
• +Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 4018
• +Dans l'étude 4018 on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications des paramètres lipidiques à jeun, de l'inclusion à la semaine 48. Dans le groupe qui était passé du ténofovir disoproxil à Vemlidy, on a observé des augmentations des taux du cholestérol total, du LDL, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, tandis que le groupe qui avait continué à être traité par le ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes du cholestérol total, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, et une augmentation médiane minime du LDL (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour tous les paramètres). La modification médiane (Q1; Q3), de l'inclusion à la semaine 48, du ratio cholestérol total-HDL était de 0,2 (-0,1; 0,5) dans le groupe Vemlidy et de 0,0 (-0,3; 0,3) dans le groupe ténofovir disoproxil (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement). Les modifications, de l'inclusion à la semaine 48, du cholestérol total, du cholestérol-HDL, du cholestérol-LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL chez les patients qui avaient été traités par Vemlidy et ténofovir disoproxil sont présentées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Modifications médianes du bilan lipidique à la semaine 48
• + Vemlidy (N = 243) TDF (N = 245)
• + Inclusion Semaine 48 Inclusion Semaine 48
• + (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médianea (Q1; Q3) (mg/dl) (Q1; Q3) (mg/dl) Modification médianea (Q1; Q3) (mg/dl)
• +Cholestérol total (à jeun) 166 (147; 189) 19 (6; 33) 169 (147; 188) -4 (-16; 8)
• +Cholestérol-HDL (à jeun) 48 (41; 56) 3 (-1; 8) 48 (40; 57) -1 (-5; 2)
• +Cholestérol-LDL (à jeun) 102 (87; 123) 16 (5; 27) 103 (87; 120) 1 (-8, 12)
• +Triglycérides (à jeun) 90 (66; 128) 16 (-3; 44) 89 (68; 126) -2 (-22; 18)
• +Ratio cholestérol total-HDL 3,4 (2,9; 4,2) 0,2 (-0,1; 0,5) 3,4 (2,9; 4,2) 0.0 (-0,3; 0,3)
• +
• +TDF = ténofovir disoproxil
• +a. La valeur de p a été calculée pour la différence entre les groupes TAF et TDF, à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et elle était statistiquement significative (p < 0,001) pour les modifications médianes (Q1, Q3), des taux de cholestérol total, cholestérol-HDL, cholestérol-LDL, triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL par rapport à l'inclusion.
• -L'activité antivirale du ténofovir alafénamide a été examinée dans des cellules HepG2 contre un panel d'isolats cliniques du VHB qui représentaient les génotypes A-H. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) du ténofovir alafénamide étaient dans la plage de 34,7 à 134,4 nM, la valeur globale moyenne de la CE50 était de 86,6 nM. Les valeurs de la concentration cytotoxique à 50% (CC50) dans des cellules HepG2 étaient >44'400 nM. Dans des études de l'activité antivirale du ténofovir en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse emtricitabine, entécavir, lamivudine et telbivudine sur des cultures de cellules, aucune activité antagoniste n'a été mise en évidence.
• +L'activité antivirale du ténofovir alafénamide a été examinée dans des cellules HepG2 contre un panel d'isolats cliniques du VHB qui représentaient les génotypes A-H. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) du ténofovir alafénamide étaient dans la plage de 34,7 à 134,4 nM, la valeur globale moyenne de la CE50 était de 86,6 nM. Les valeurs de la concentration cytotoxique à 50% (CC50) dans des cellules HepG2 étaient > 44 400 nM. Dans des études de l'activité antivirale du ténofovir en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse emtricitabine, entécavir, lamivudine et telbivudine sur des cultures de cellules, aucune activité antagoniste n'a été mise en évidence.
• -Dans une analyse combinée chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes <69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou chez des patients qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml dans la semaine 96 ou lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Dans des analyses dans la semaine 48 (n=20) ou la semaine 96 (n=72) aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans ces isolats appariés (analyses de génotypes et de phénotypes).
• +Chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes < 69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou chez des patients qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml dans la semaine 48 ou la semaine 96 ou lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Dans une analyse groupée chez des patients qui, dans l'étude 108 et l'étude 110, avaient été traités par Vemlidy, dans la semaine 48 (n=20) ou la semaine 96 (n=72), aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans ces isolats appariés (analyses de génotypes et de phénotypes).
• +Chez les patients virologiquement contrôlés qui, dans l'étude 4018, étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy, aucun patient (0 sur 243) n'a justifié d'analyse de résistance pendant les 48 semaines du traitement par Vemlidy.
• +
• -On a évalué l'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre un panel d'isolats qui comportaient des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans des cellules HepG2. Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V/I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (modification <2× de la CE50). Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associées à la résistance à l'entécavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; toutefois, les isolats de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (modification de 3,7 fois de la CE50). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• +On a évalué l'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre un panel d'isolats qui comportaient des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans des cellules HepG2. Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V/I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (modification < 2 x de la CE50). Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associées à la résistance à l'entécavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; toutefois, les isolats de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (modification de 3,7 fois de la CE50). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• -La mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique est fondée sur des données de 48 ainsi que de 96 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110. La mise en évidence de la sécurité de Vemlidy repose en outre sur des données groupées de patients dans les études 108 et 110, qui avaient continué à recevoir le traitement en aveugle de la semaine 96 à la semaine 120, ainsi qu'en outre sur des données des patients provenant de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 120 (n=361 avaient continué à recevoir Vemlidy; n=180 étaient passés dans la semaine 96 du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy).
• -Dans l'étude 108, des patients Ag HBe-négatifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=285), soit fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; n=140). L'âge moyen était de 46 ans; 61% étaient de sexe masculin, 72% étaient d'origine asiatique, 25% étaient blancs et 2% (8 patients) étaient noirs. Vingt-quatre pour cent, 38% et 31% des patients présentaient le génotype de VHB B, C et D, respectivement. Vingt-et-un pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par voie orale par virostatiques, incluant entécavir [n=41], lamivudine [n=42], fumarate de ténofovir disoproxil [n=21] ou autres principes actifs [n=18]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 5,8 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• -Dans l'étude 110, des patients Ag HBe-positifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=581), soit fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; n=292). L'âge moyen des patients était de 38 ans; 64% étaient de sexe masculin, 82% étaient d'origine asiatique, 17% étaient blancs et <1% (5 patients) étaient noirs. Dix-sept pour cent, 52% et respectivement 23% des patients présentaient le génotype B, C et D de VHB. Vingt-six pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par virostatiques par voie orale, incluant adéfovir [n=42], entécavir [n=117], lamivudine [n=84], telbivudine [n=25], fumarate de ténofovir disoproxil [n=70] ou autres principes actifs [n=17]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 7,6 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• -Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la proportion de patients ayant à la semaine 48 des taux plasmatiques d'ADN de VHB inférieurs à 29 UI/ml. Vemlidy satisfaisait aux critères de non-infériorité en comparaison du fumarate de ténofovir disoproxil, en atteignant un taux d'ADN de VHB inférieur à 29 UI/ml.
• -Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 5 et le tableau 6. Jusqu'à la semaine 96 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues.
• -Tableau 5: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 96a
• +La mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique est fondée sur des données de 48 ainsi que de 96 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110. La mise en évidence de la sécurité de Vemlidy repose en outre sur des données groupées de patients dans les études 108 et 110, qui avaient continué à recevoir le traitement en aveugle de la semaine 96 à la semaine 144, ainsi qu'en outre sur des données des patients provenant de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 144 (n=360 avaient continué à recevoir Vemlidy; n=180 étaient passés dans la semaine 96 du ténofovir disoproxil à Vemlidy).
• +Dans l'étude 108, des patients Ag HBe-négatifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=285), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=140). L'âge moyen était de 46 ans; 61% étaient de sexe masculin, 72% étaient d'origine asiatique, 25% étaient blancs et 2% (8 patients) étaient noirs. Vingt-quatre pour cent, 38% et 31% des patients présentaient le génotype de VHB B, C et D, respectivement. Vingt-et-un pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par voie orale par virostatiques, incluant entécavir [n=41], lamivudine [n=42], ténofovir disoproxil [n=21] ou autres principes actifs [n=18]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 5,8 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Dans l'étude 110, des patients Ag HBe-positifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=581), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=292). L'âge moyen des patients était de 38 ans; 64% étaient de sexe masculin, 82% étaient d'origine asiatique, 17% étaient blancs et < 1% (5 patients) étaient noirs. Dix-sept pour cent, 52% et respectivement 23% des patients présentaient le génotype B, C et D de VHB. Vingt-six pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par virostatiques par voie orale, incluant adéfovir [n=42], entécavir [n=117], lamivudine [n=84], telbivudine [n=25], ténofovir disoproxil [n=70] ou autres principes actifs [n=17]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 7,6 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la proportion de patients ayant à la semaine 48 des taux plasmatiques d'ADN de VHB inférieurs à 29 UI/ml. Vemlidy satisfaisait aux critères de non-infériorité en comparaison du ténofovir disoproxil, en atteignant un taux d'ADN de VHB inférieur à 29 UI/ml.
• +Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 6 et le tableau 7. Jusqu'à la semaine 96 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues.
• +Tableau 6: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 96a
• +96a
• +
• -TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• +TDF = ténofovir disoproxil
• -c. Les patients naïfs de tout traitement avaient reçu pendant moins de 12 semaines par voie orale un traitement antiviral par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris fumarate de ténofovir disoproxil ou ténofovir alafénamide.
• +c. Les patients naïfs de tout traitement avaient reçu pendant moins de 12 semaines par voie orale un traitement antiviral par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris ténofovir disoproxil ou ténofovir alafénamide.
• -Tableau 6: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 96a
• +Tableau 7: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 96a
• +96a
• +
• -Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 83% 75% 72% 67%
• +Taux normalisés d'ALAT(laboratoire centralisé)b 83% 75% 72% 67%
• -Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 81% 71% 75% 68%
• +Taux normalisés d'ALAT(laboratoire centralisé)b 81% 71% 75% 68%
• -TDF = fumarate de ténofovir disoproxil.
• +TDF = ténofovir disoproxil.
• +Patients adultes virologiquement contrôlés dans l'étude 4018
• +L'efficacité et la sécurité de Vemlidy chez les adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique s'appuient sur les données à 48 semaines provenant d'une étude en cours, randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, étude 4018.
• +Dans l'étude 4018, ont été inclus des adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique (N = 488) qui avaient reçu auparavant 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour pendant au moins 12 mois, avec un ADN du VHB < limite inférieure de quantification (LIQ) selon évaluation du laboratoire local pendant au moins 12 semaines avant la sélection et un ADN du VHB < 20 UI/ml à la sélection. Les patients ont été stratifiés par statut Ag Hbe (Ag Hbe positif ou Ag Hbe négatif) et par âge (≥50 ou < 50 ans) et randomisés selon un ratio de 1/1 pour passer à 25 mg de Vemlidy (N = 243) ou rester sous 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour (N = 245). L'âge moyen des patients était de 51 ans (22 % avaient 60 ans ou plus), 71 % étaient des hommes, 82 % étaient d'origine asiatique, 14 % étaient blancs et 68 % étaient Ag Hbe négatifs. À l'inclusion, la durée médiane du traitement antérieur par ténofovir disoproxil était de 220 et 224 semaines dans les groupes Vemlidy et ténofovir disoproxil, respectivement. Les traitements antérieurs par antiviraux incluaient également l'interféron (N = 63), la lamivudine (N = 191), l'adéfovir dipivoxil (N = 185), l'entécavir (N = 99), la telbivudine (N = 48), ou d'autres (N = 23). À l'inclusion, le taux sérique moyen d'ALAT était de 27 U/l, le DFGe médian estimé par la formule de Cockcroft-Gault était de 90,5 ml/min; 16 % des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48 (comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA). Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB < 20 UI/ml, des taux normaux d'ALAT et une normalisation des ALAT, une perte d'Ag HBs et une séroconversion, ainsi qu'une perte d'Ag HBe et une séroconversion. Le Vemlidy était non-inférieur au ténofovir disoproxil pour le groupe de patients présentant un ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48, selon l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA. Les résultats des traitements (les données manquantes de l'ADN du VHB < 20 UI/ml ont été considérées comme un échec) à la semaine 48 entre les groupes de traitement étaient similaires dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut Ag Hbe à l'inclusion, et les taux d'ALAT.
• +Les résultats du traitement de l'étude 4018 à la semaine 48 sont présentés dans les tableaux 8 et 9.
• +Tableau 8: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB à la semaine 48a,b
• + Vemlidy (N = 243) TDF (N = 245)
• +ADN du VHB ≥20 UI/mlb,c 1 (0,4%) 1 (0,4%)
• +Différence entre traitementsd 0,0% (IC à 95 % = -1,9% à 2,0%)
• +ADN du VHB < 20 UI/ml 234 (96,3%) 236 (96,3%)
• +Différence entre traitementsd 0,0% (IC à 95 % = -3,7% à 3,7%)
• +Aucune donnée virologique jusqu'à la semaine 48 8 (3,3%) 8 (3,3%)
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison d'un EI ou décès et dernier ADN du VHB disponible < 20 UI/ml 2 (0,8%) 0
• +Arrêt du médicament pour d'autres raisons et dernier ADN du VHB disponible < 20 UI/ml 6 (2,5%) 8 (3,3%)
• +Aucune donnée manquante pendant la fenêtre mais patient continuant sous le médicament de l'étude 0 0
• +
• +TDF = ténofovir disoproxil
• +a. La fenêtre à 48 semaines était entre les jours 295 et 378 (inclus).
• +b. Comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA
• +c. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité.
• +d. Ajusté selon les groupes d'âge (< 50, ≥50 ans) et le statut Ag Hbe à la stratification à l'inclusion.
• +e. Inclut des patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), le décès ou une absence d'efficacité: p. ex., retrait de consentement, patient perdu de vue, etc.
• +Tableau 9: Paramètres d'efficacité additionnels à la semaine 48a
• + Vemlidy (N = 243) TDF (N = 245)
• +ALAT
• +ALAT normales (laboratoire centralisé) 89% 85%
• +ALAT normales (AASLD) 79% 75%
• +Normalisation des ALAT (laboratoire centralisé)b,c 50% 37%
• +Normalisation des ALAT (AASLD)d,e 50% 26%
• +Sérologie
• +Perte Ag HBe/séroconversionf 8% / 3% 6% / 0
• +Perte Ag HBs/séroconversion 0 / 0 2% / 0
• +
• +TDF = ténofovir disoproxil
• +a. Les données manquantes ont été considérées comme un échec.
• +b. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire central (> 43 U/l pour les hommes de 18 à < 69 ans et > 35 U/l pour les hommes ≥69 ans; > 34 U/l pour les femmes de 18 à < 69 ans et > 32 U/l pour les femmes ≥69 ans) à l'inclusion.
• +c. Proportion des patients à la semaine 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
• +d. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la LSN selon les critères 2018 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, association américaine d'étude des maladies hépatiques) (35 U/l pour les hommes et 25 U/l pour les femmes) à l'inclusion.
• +e. Proportion de patients à la semaine 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
• +f. La population utilisée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données manquaient à l'inclusion.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min mais <30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des sujets à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min mais < 30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des sujets à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
• -Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au fumarate de ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionnelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
• +Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionnelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
• -Des études visant à établir la toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement ni sur les paramètres de fertilité, de gravidité ou fœtaux. Cependant, dans une étude péri-/postnatale avec le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses maternotoxiques, on a constaté une diminution de la viabilité et du poids des jeunes.
• +Des études visant à établir la toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement ni sur les paramètres de fertilité, de gravidité ou fœtaux. Cependant, dans une étude péri-/postnatale avec le ténofovir disoproxil à des doses maternotoxiques, on a constaté une diminution de la viabilité et du poids des jeunes.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• -Janvier 2020.
• +Janvier 2021.