• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tenofoviralafenamid.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Eisenoxid gelb
• -Jede Tablette enthält 95 mg Laktose (als Monohydrat).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 25 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 28 mg Tenofoviralafenamidfumarat).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vemlidy ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung chronischer Hepatitis B erfahren ist.
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Vemlidy beträgt eine Tablette einmal täglich zu einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Beendigung der Behandlung
• -Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden:
• -·Bei HBeAgpositiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Nach Beendigung der Behandlung ist eine regelmässige Ãœberprüfung empfehlenswert, um einen virologischen Rückfall zu erkennen.
• -·Bei HBeAgnegativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Ãœberprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
• -Ausgelassene Dosis
• -Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und weniger als 18 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergangen sind, sollte der Patient die Einnahme von Vemlidy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls mehr als 18 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Vemlidy erbricht, muss der Patient eine weitere Tablette einnehmen. Wenn sich der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Vemlidy erbricht, ist die Einnahme einer weiteren Tablette nicht erforderlich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥15 ml/min oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min ist nicht erforderlich. An den Tagen, an denen die Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Vemlidy nach deren Beendigung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Für nicht hämodialysepflichtige Patienten mit CrCl <15 ml/min kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Vemlidy wird nicht empfohlen bei Patienten mit dekompensierter Leberfunktionsstörung (Score B und C nach Child-Pugh-Turcotte) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -HBV-Ãœbertragung
• -Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Vemlidy das Risiko einer HBV-Ãœbertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Exazerbation der Hepatitis
• -Exazerbation während der Behandlung
• -Bei chronischer Hepatitis B ist eine spontane Exazerbation relativ häufig und charakterisiert durch einen vorübergehenden Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte im Serum. Bei einigen Patienten können nach Beginn einer antiviralen Therapie die ALT-Werte im Serum ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wird ein Anstieg der ALT-Werte im Serum in der Regel nicht durch eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Serum oder einer Dekompensation der Leber begleitet. Bei Patienten mit Leberzirrhose könnte nach einer Exazerbation der Hepatitis ein erhöhtes Risiko für eine Leberdekompensation bestehen. Diese Patienten sollten während der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Exazerbation nach Absetzen der Behandlung
• -Eine akute Exazerbation der Hepatitis (meistens assoziiert mit einer Erhöhung der HBV-DNA-Werte im Plasma) wurde bei Patienten nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie beschrieben. Die meisten Fälle waren selbst-limitierend, jedoch können nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie schwerwiegende und potenziell tödliche Exazerbationen auftreten. Die Leberfunktion muss noch mindestens 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Behandlung in regelmässigen Intervallen klinisch und mittels Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Exazerbationen der Leber sind besonders bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung schwerwiegend und haben in einigen Fällen einen tödlichen Verlauf.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Patienten mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
• -Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min aber <30 ml/min und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min stützt sich auf sehr begrenzte pharmakokinetische Daten und auf Modelle und Simulierungen. Es sind keine Sicherheitsdaten über die Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit HBV-Infektion und CrCl <30 ml/min verfügbar.
• -Die Behandlung mit Vemlidy bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl <15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierentoxizität
• -Ein potenzielles Risiko einer Nierentoxizität aufgrund chronischer Exposition gegenüber niedrigen Tenofovirdosen aufgrund einer Behandlung mit Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Koinfizierte Patienten mit HBV und Hepatitis-C- oder Hepatitis–D-Virus
• -Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit Koinfektion mit dem Hepatitis-C- oder Hepatitis-D-Virus vor.
• -Es sind die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von Hepatitis C zu befolgen (siehe «Interaktionen»).
• -Koinfektion mit Hepatitis B und HIV
• -Allen HBVinfizierten Patienten, deren HIV-1-Infektionsstatus vor Therapiebeginn mit Vemlidy unbekannt ist, sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen. Bei Patienten mit einer HBV- und HIV-Koinfektion sollte Vemlidy zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht werden, um eine angemessene HIV-Therapie sicherzustellen (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit bestimmten Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin), Antibiotika gegen Mykobakterien (z.B. Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin) oder Johanniskraut, die alle zu den P-Glykoprotein-Induktoren (Pgp) gehören und die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern können, wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit starken Pgp-Inhibitoren (z.B. Itraconazol und Ketoconazol) kann die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen und wird nicht empfohlen.
• -Laktose-Intoleranz
• -Vemlidy enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Vemlidy bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe nicht erwiesen sind.
• -Interaktionen
• -Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.
• -Arzneimittel, welche die Wirkung von Tenofoviralafenamid beeinflussen können
• -Tenofoviralafenamid wird durch Pgp und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Es ist zu erwarten, dass Pgp-induzierende Arzneimittel (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) eine Abnahme der Tenofoviralafenamid-Plasmakonzentrationen bewirken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Vemlidy führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit diesen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit Arzneimitteln, die Pgp und BCRP hemmen, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid führen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit starken Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
• -Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und/oder OATP1B3 beeinflusst werden.
• -Die klinische Relevanz der Hemmung von OATP1B1/1B3 ist unbekannt. Bei Patienten, die mit starken OATP1B1/1B3-Inhibitoren behandelt werden, wird eine Kontrolle der HBV-DNA-Werte 4-6 Wochen nach Behandlungsbeginn empfohlen.
• -Wirkung von Tenofoviralafenamid auf andere Arzneimittel
• -In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor von CYP3A. In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor der humanen UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid andere UGT-Enzyme hemmt.
• -Daten zu Interaktionen von Vemlidy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst (wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓»eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich, Einzeldosis «s.d.» und «i.v.» intravenös). Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen basieren auf Studien, die mit Tenofoviralafenamid durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Vemlidy auftreten können.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Vemlidy und anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration.a,b Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) für AUC, Cmax, Cmin Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
• -ANTIKONVULSIVA
• -Carbamazepin (300 mg oral, b.i.d.) Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamid ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Tenofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↓ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Midazolamd (2,5 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, q.d.) Midazolam ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) Eine Dosierungsanpassung von Midazolam (oral oder i.v. verabreicht) ist nicht erforderlich.
• -Midazolamd (1 mg i.v., s.d.) Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, q.d.) Midazolam ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
• -ANTIDEPRESSIVA
• -Sertralin (50 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamide (10 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Sertralin ist nicht erforderlich.
• -Sertralin (50 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamide (10 mg oral, q.d.) Sertralin ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
• -ANTIMYKOTIKA
• -Itraconazol Ketoconazol Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↑ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN
• -Rifabutin Rifampicin Rifapentin Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↓ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HEPATITIS C
• -Sofosbuvir (400 mg oral, q.d.) Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir ist wahrscheinlich nicht erforderlich.
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, q.d.) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Tenofoviralafenamid ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Ledipasvir/Sofosbuvir ist nicht erforderlich.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg oral, q.d.) Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofoviralafenamid Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir ist nicht erforderlich.
• -ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – PROTEASEINHIBITOREN
• -Atazanavir/Cobicistat (300 mg/150 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Darunavir/Cobicistat (800 mg/150 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Darunavir/Ritonavir (800 mg/100 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Tenofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Tipranavir/Ritonavir Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↓ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – INTEGRASEINHIBITOREN
• -Dolutegravir (50 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, s.d.) Tenofoviralafenamid ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Dolutegravir ist nicht erforderlich.
• -Raltegravir Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↔ Tenofoviralafenamid ↔ Raltegravir Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Raltegravir ist wahrscheinlich nicht erforderlich.
• -ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – NICHTNUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN
• -Efavirenz (600 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidh (40 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Erwartung: ↔ Efavirenz Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Efavirenz ist wahrscheinlich nicht erforderlich. Es ist auf Zeichen einer eventuellen mangelnden Wirksamkeit von Vemlidy zu achten.
• -Nevirapin Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↔ Tenofoviralafenamid ↔ Nevirapin Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Nevirapin ist wahrscheinlich nicht erforderlich.
• -Rilpivirin (25 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid (25 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamid ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Rilpivirin ist nicht erforderlich.
• -ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – CCR5-REZEPTOR-ANTAGONIST
• -Maraviroc Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↔ Tenofoviralafenamid ↔ Maraviroc Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Maraviroc ist wahrscheinlich nicht erforderlich.
• -PFLANZLICHE PRÄPARATE
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktionen wurden nicht untersucht. Erwartung: ↓ Tenofoviralafenamid Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -ORALE KONTRAZEPTIVA
• -Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg oral, q.d.) Ethinylestradiol (0,025 mg oral, q.d.) Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, q.d.) Norelgestromin ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Ethinylestradiol ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12) Eine Dosierungsanpassung von Vemlidy oder Norgestimat/Ethinylestradiol ist nicht erforderlich.
• +Composition
• +Principe actif: ténofovir alafénamide.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune.
• +Chaque comprimé contient 95 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de ténofovir alafénamide (ce qui correspond à 28 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vemlidy est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B chronique.
• +Adultes
• +La dose recommandée de Vemlidy est d'un comprimé une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Arrêt du traitement
• +Un arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:
• +·Chez les patients Ag HBe-positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation Ag HBe et indétectabilité de l'ADN de VHB avec détection par anticorps anti-HBe) ou bien jusqu'à une séroconversion HBs ou jusqu'à une perte de l'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Après l'arrêt du traitement, un contrôle régulier est recommandé, afin de déceler une récidive virologique.
• +·Chez les patients Ag HBe-négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte de l'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma thérapeutique est recommandée, afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
• +Dose oubliée
• +Si le patient a oublié une dose et si moins de 18 heures se sont écoulées depuis le moment habituel de la prise, le patient doit rattraper la prise de Vemlidy dès que possible, puis poursuivre avec le schéma posologique habituel. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis le moment habituel de la prise, le patient ne doit plus rattraper la dose oubliée, mais simplement poursuivre avec le schéma posologique habituel.
• +Si le patient vomit moins d'une heure après la prise de Vemlidy, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Vemlidy, la prise d'un nouveau comprimé n'est pas nécessaire.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vemlidy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique de Vemlidy n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation posologique de Vemlidy n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) ≥15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr <15 ml/min sous hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Vemlidy doit être administré à la fin de celle-ci (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients ayant une ClCr <15 ml/min qui ne sont pas sous hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Vemlidy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (scores de Child-Pugh-Turcotte B et C) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Transmission du VHB
• +Les patients devront être informés que Vemlidy ne supprime pas le risque d'une transmission du VHB à d'autres personnes par contact sexuel ou contamination par le sang. Des précautions appropriées doivent continuer à être prises.
• +Exacerbation de l'hépatite
• +Exacerbation au cours du traitement
• +Dans l'hépatite B chronique, une exacerbation spontanée est relativement fréquente et se manifeste par une élévation transitoire des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT). Une fois le traitement antiviral instauré, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, une élévation des taux sériques d'ALAT ne s'accompagne généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Après une exacerbation de l'hépatite, les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés au cours du traitement.
• +Exacerbation après l'arrêt du traitement
• +Après l'arrêt du traitement de l'hépatite B, une exacerbation aiguë de l'hépatite (le plus souvent associée à une élévation des taux plasmatiques d'ADN de VHB) a été rapportée chez des patients. Dans la plupart des cas cette exacerbation s'est avérée être spontanément résolutive, mais des exacerbations sévères, potentiellement létales, peuvent survenir après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. La fonction hépatique doit être surveillée cliniquement et par des analyses de laboratoire à intervalles réguliers pendant encore au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Une reprise du traitement de l'hépatite B peut être nécessaire. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, un arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut conduire à une décompensation hépatique.
• +Notamment chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, les exacerbations du foie sont particulièrement graves et dans certains cas ont une issue fatale.
• +Insuffisance rénale
• +Patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min
• +Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min mais <30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse et présentant une ClCr <15 ml/min est fondé sur des données pharmacocinétiques très limitées ainsi que sur des modèles et des simulations. On ne dispose pas de données de sécurité relatives au traitement par Vemlidy chez des patients infectés par le VHB et présentant une ClCr <30 ml/min.
• +Chez les patients présentant une ClCr <15 ml/min et qui ne sont pas sous hémodialyse, le traitement par Vemlidy n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Néphrotoxicité
• +Un risque potentiel de néphrotoxicité due à une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir en raison d'un traitement par ténofovir alafénamide ne peut pas être exclu (voir «Données précliniques»).
• +Patients co-infectés par le VHB et le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite D
• +Aucune donnée relative à la sécurité et l'efficacité du traitement par Vemlidy chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou le virus de l'hépatite D n'est disponible.
• +Il faut suivre les recommandations relatives aux coadministrations pour le traitement de l'hépatite C (voir «Interactions»).
• +Co-infection par le virus de l'hépatite B et le VIH
• +La détection d'anticorps anti-VIH doit être proposée à tous les patients infectés par le VHB et dont le statut d'infection par le VIH-1 est inconnu avant l'initiation du traitement par Vemlidy. Chez les patients qui sont co-infectés par le VHB et le VIH, Vemlidy doit être administré conjointement avec d'autres principes actifs antirétroviraux, pour garantir un traitement approprié contre le VIH (voir «Interactions»).
• +Coadministration d'autres médicaments
• +Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'adéfovir dipivoxil.
• +La coadministration de Vemlidy avec certains anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), certains antimycobactériens (p.ex. rifampicine, rifabutine et rifapentine) ou le millepertuis, qui font tous partie des inducteurs de la Pglycoprotéine (Pgp) et qui peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, n'est pas recommandée.
• +La coadministration de Vemlidy avec de puissants inhibiteurs de Pgp (p.ex. itraconazole et kétoconazole) peut augmenter la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide et n'est pas recommandée.
• +Intolérance au lactose
• +Vemlidy contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Vemlidy n'est pas recommandée pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies pour ce groupe de patients.
• +Interactions
• +Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du fumarate de ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil.
• +Médicaments pouvant affecter l'effet de ténofovir alafénamide
• +Le ténofovir alafénamide est transporté par la Pgp et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments inducteurs de la Pgp (p.ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) devraient causer un abaissement des concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Vemlidy. La coadministration de Vemlidy avec ces médicaments n'est pas recommandée.
• +La coadministration de Vemlidy avec des médicaments qui inhibent la Pgp et la BCRP peut conduire à une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
• +La coadministration de Vemlidy avec de puissants inhibiteurs de Pgp n'est pas recommandée.
• +Le ténofovir alafénamide est in vitro un substrat d'OATP1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l'organisme peut être affectée par l'activité d'OATP1B1 et/ou OATP1B3.
• +La pertinence clinique de l'inhibition d'OATP1B1/1B3 est inconnue. Chez les patients qui sont traités par de puissants inhibiteurs d'OATP1B1/1B3, il est recommandé d'effectuer un contrôle des taux d'ADN de VHB 4 à 6 semaines après le début du traitement.
• +Effet du ténofovir alafénamide sur d'autres médicaments
• +In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo ce n'est pas un inhibiteur de CYP3A. In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ignore si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d'autres enzymes UGT.
• +Les données relatives aux interactions de Vemlidy et de médicaments susceptibles d'être pris simultanément sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous (où «↑» signifie une augmentation, «↓» une diminution, «↔» aucun changement», «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour, «s.d.» dose unique et «i.v.» voie intraveineuse). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études qui ont été menées avec le ténofovir alafénamide, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent survenir avec Vemlidy.
• +Tableau 1: Interactions entre Vemlidy et d'autres médicaments
• +Médicament par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de principe actif.a,b Rapport moyen (intervalle de confiance à 90%) pour l'ASC, la Cmax, la Cmin Recommandation concernant l'association avec Vemlidy
• +ANTICONVULSIVANTS
• +Carbamazépine (300 mg voie orale, b.i.d.) Ténofovir alafénamidec (25 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamide ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ ASC 0,45 (0,40; 0,51) Ténofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ ASC 0,77 (0,74; 0,81) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↓ Ténofovir alafénamide La coadministration n'est pas recommandée.
• +Midazolamd (2,5 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamidec (25 mg voie orale, q.d.) Midazolam ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ ASC 1,13 (1,04; 1,23) Aucune adaptation posologique de midazolam (administré par voie orale ou i.v.) n'est nécessaire.
• +Midazolamd (1 mg i.v., s.d.) Ténofovir alafénamidec (25 mg voie orale, q.d.) Midazolam ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ ASC 1,08 (1,04; 1,14)
• +ANTIDÉPRESSEURS
• +Sertraline (50 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamidee (10 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ ASC 0,96 (0,89; 1,03) Ténofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ ASC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou sertraline n'est nécessaire.
• +Sertraline (50 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamidee (10 mg voie orale, q.d.) Sertraline ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ ASC 0,93 (0,77; 1,13)
• +ANTIFONGIQUES
• +Itraconazole Kétoconazole Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↑ Ténofovir alafénamide La coadministration n'est pas recommandée.
• +ANTIMYCOBACTÉRIENS
• +Rifabutine Rifampicine Rifapentine Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↓ Ténofovir alafénamide La coadministration n'est pas recommandée.
• +AGENTS ANTIVIRAUX CONTRE L'HÉPATITE C
• +Sofosbuvir (400 mg voie orale, q.d.) Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Probablement aucune adaptation posologique de Vemlidy ou sofosbuvir n'est nécessaire.
• +Lédipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidef (25 mg voie orale, q.d.) Lédipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ ASC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ ASC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Ténofovir alafénamide ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ ASC 1,32 (1,25; 1,40) Ténofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ ASC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou lédipasvir/sofosbuvir n'est nécessaire.
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg voie orale, q.d.) Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Ténofovir alafénamide Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou sofosbuvir/velpatasvir n'est nécessaire.
• +AGENTS ANTIRÉTROVIRAUX CONTRE LE VIH – INHIBITEURS DE PROTÉASE
• +Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (10 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ ASC 1,75 (1,55; 1,98) Ténofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ ASC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ ASC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ ASC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (10 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ ASC 1,91 (1,55; 2,35) Ténofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ ASC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ ASC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (25 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ ASC 0,98 (0,80; 1,19) Ténofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ ASC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ ASC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ ASC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (10 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ ASC 1,06 (0,84; 1,35) Ténofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ ASC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ ASC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (10 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ ASC 1,47 (1,17; 1,85) Ténofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ ASC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ ASC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12) La coadministration n'est pas recommandée.
• +Tipranavir/ritonavir Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↓ Ténofovir alafénamide La coadministration n'est pas recommandée.
• +AGENTS ANTIRÉTROVIRAUX CONTRE LE VIH – INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
• +Dolutégravir (50 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (10 mg voie orale, s.d.) Ténofovir alafénamide ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ ASC 1,19 (0,96; 1,48) Ténofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ ASC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutégravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ ASC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou dolutégravir n'est nécessaire.
• +Raltégravir Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Ténofovir alafénamide ↔ Raltégravir Probablement aucune adaptation posologique de Vemlidy ou raltégravir n'est nécessaire.
• +AGENTS ANTIRÉTROVIRAUX CONTRE LE VIH – INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
• +Éfavirenz (600 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamideh (40 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ ASC 0,86 (0,72; 1,02) Ténofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ ASC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Prévision: ↔ Éfavirenz Probablement aucune adaptation posologique de Vemlidy ou d'éfavirenz n'est nécessaire. Il convient de surveiller les signes d'un manque éventuel d'efficacité de Vemlidy.
• +Névirapine Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Ténofovir alafénamide ↔ Névirapine Probablement aucune adaptation posologique de Vemlidy ou névirapine n'est nécessaire.
• +Rilpivirine (25 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide (25 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamide ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,09) Ténofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ ASC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirine ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ ASC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou rilpivirine n'est nécessaire.
• +AGENTS ANTIRÉTROVIRAUX CONTRE LE VIH – ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR CCR5
• +Maraviroc Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↔ Ténofovir alafénamide ↔ Maraviroc Probablement aucune adaptation posologique de Vemlidy ou maraviroc n'est nécessaire.
• +PRÉPARATIONS À BASE DE PLANTES
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Les interactions n'ont pas été étudiées. Prévision: ↓ Ténofovir alafénamide La coadministration n'est pas recommandée.
• +CONTRACEPTIFS ORAUX
• +Norgestimate (0,180 mg/ 0,215 mg/0,250 mg voie orale, q.d.) Éthinylestradiol (0,025 mg voie orale, q.d.) Ténofovir alafénamidec (25 mg voie orale, q.d.) Norelgestromine ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ ASC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ ASC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ ASC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12) Aucune adaptation posologique de Vemlidy ou norgestimate/éthinylestradiol n'est nécessaire.
• -a. Alle Interaktionsstudien sind an gesunden Probanden durchgeführt worden
• -b. Alle «no-effect»-Grenzen sind 70%-143%
• -c. Studie mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
• -d. Ein empfindliches CYP3A4-Substrat
• -e. Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
• -f. Studie mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
• -g. Der wichtigste zirkulierende Nukleosid-Metabolit von Sofosbuvir
• -h. Studie mit Tenofoviralafenamid 40 mg und Emtricitabin 200 mg durchgeführt
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Während der Behandlung mit Vemlidy muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tenofoviralafenamid bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität, Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tenofovir plazentagängig ist. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passiert.
• -Tenofoviralafenamid soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.
• -Es sind ungenügend Informationen über die Auswirkung von Tenofovir bei Neugeborenen oder Säuglingen vorhanden. Daher soll Tenofoviralafenamid während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über Fertilität bei Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität bei weiblichen und männlichen Ratten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vemlidy hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Vemlidy Müdigkeit, Ãœbelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel berichtet wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten der bis zur Woche 72 durchgeführten Analyse (mediane Expositionsdauer von 88 Wochen), von 2 Phase-3-Studien, in denen 866 mit HBV infizierte Patienten Tenofoviralafenamid 25 mg einmal täglich erhielten.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (11%), Ãœbelkeit (6%) und Müdigkeit (6%).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Bei der Behandlung mit Tenofoviralafenamid festgestellte unerwünschte Wirkungen aus Analysen bis Woche 72 (klinische Studien GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110)
• -Häufigkeit Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Diarrhö Diarrhö
• -Erbrechen Erbrechen
• -Ãœbelkeit Ãœbelkeit
• -Bauchschmerzen Bauchschmerzen
• -Völlegefühl Völlegefühl
• -Blähungen Blähungen
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig Müdigkeit Müdigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11,2%)
• -Häufig Kopfschmerzen
• -Schwindel Schwindel
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig Hautausschlag Hautausschlag
• -Pruritus Pruritus
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig Erhöhter ALT-Wert Erhöhter ALT-Wert
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Arthralgie Arthralgie
• +a. Toutes les études d'interactions ont été effectuées sur des sujets sains
• +b. Toutes les limites «sans effet» sont de 70%-143%
• +c. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe emtricitabine/ténofovir alafénamide
• +d. Un substrat de CYP3A4 sensible
• +e. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
• +f. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide
• +g. Principal métabolite nucléosidique circulant du sofosbuvir
• +h. Étude effectuée avec 40 mg de ténofovir alafénamide et 200 mg d'emtricitabine
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par Vemlidy (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données suffisantes en ce qui concerne l'utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une toxicité directe ou indirecte du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fÅ“tal et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• +Des études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir passait dans le placenta. On ignore si le ténofovir alafénamide passe également dans le placenta de la femme enceinte.
• +Il ne faut utiliser le ténofovir alafénamide pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le ténofovir alafénamide passe dans le lait maternel. Des expérimentations animales ont montré que le ténofovir passait dans le lait.
• +On ne dispose que d'informations insuffisantes sur l'effet du ténofovir chez les nouveau-nés ou les nourrissons. Il ne faut donc pas utiliser le ténofovir alafénamide pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Aucune donnée relative à la fertilité chez l'être humain n'est disponible. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir alafénamide sur la fertilité chez des rates et des rats (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vemlidy n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il faut informer les patients que fatigue, nausées, céphalées et vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Vemlidy.
• +Effets indésirables
• +Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité de l'analyse effectuée jusqu'à la semaine 72 (durée médiane d'exposition de 88 semaines), de 2 études de phase 3, dans lesquelles 866 patients infectés par le VHB ont reçu 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient céphalées (11%), nausées (6%) et fatigue (6%).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Dans le traitement par le ténofovir alafénamide, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
• +Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par le ténofovir alafénamide, d'après des analyses effectuées jusqu'à la semaine 72 (études cliniques GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110)
• +Fréquence Vemlidy (n=866) TDF (n=432)
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents diarrhée diarrhée
• +vomissements vomissements
• +nausées nausées
• +douleurs abdominales douleurs abdominales
• +sensation de lourdeur sensation de lourdeur
• +flatulences flatulences
• +Troubles généraux
• +Fréquents fatigue fatigue
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents céphalées (11,2%)
• +Fréquents céphalées
• +vertiges vertiges
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents éruptions cutanées éruptions cutanées
• +prurit prurit
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents augmentation de l'ALAT augmentation de l'ALAT
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents arthralgie arthralgie
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -Laborwerte der Nierenfunktion
• -In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-320-0108 («Studie 108») und GS-US-320-0110 («Studie 110») bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen an Woche 48. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -5,4 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht bekannt.
• -Abnahme der Knochenmineraldichte
• -In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,6% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,4% in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,2% verglichen mit -1,9% an der Hüfte. Bei 6% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 20% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 3% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 6% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten trat eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• -Laborwertveränderungen
• -Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von mindestens 2% der mit Vemlidy behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von ≥2% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwertveränderunga Vemlidy (n=866) Tenofovirdisoproxilfumarat (n=432)
• -ALT (>5× ULN) 8% 9%
• -Glykosurie (≥3+) 5% 1%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 4% <1%
• -AST (>5× ULN) 3% 5%
• -Kreatinkinase (≥10× ULN) 3% 3%
• -Serumamylase (>2,0× ULN) 3% 2%
• +TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• +Paramètres biologiques de la fonction rénale
• +Dans une analyse combinée des études GS-US-320-0108 («Étude 108») et GS-US-320-0110 («Étude 110») chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe fumarate de ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement à la semaine 48. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -5,4 ml/min chez les patients qui avaient reçu le fumarate de ténofovir disoproxil. La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas connue.
• +Diminution de la densité minérale osseuse
• +Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 48, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,6% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,4% dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,2% comparée à -1,9% au niveau de la hanche. Chez 6% des patients traités par Vemlidy et 20% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 3% des patients traités par Vemlidy et 6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, il est apparu une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur. La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue.
• +Modifications des paramètres biologiques
• +Les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) d'au moins 2% des patients traités par Vemlidy, qui ont été signalées dans les études 108 et 110, sont indiquées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) de ≥2% des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, qui ont été signalées dans les études 108 et 110 (analyse après 48 semaines)
• +Modification de paramètre biologiquea Vemlidy (n=866) Fumarate de ténofovir disoproxil (n=432)
• +ALAT (>5× LSN) 8% 9%
• +Glycosurie (≥3+) 5% 1%
• +Cholestérol-LDL (à jeun) (>190 mg/dl) 4% <1%
• +ASAT (>5× LSN) 3% 5%
• +Créatine kinase (≥10× LSN) 3% 3%
• +Amylase sérique (>2,0× LSN) 3% 2%
• -ULN = Upper limit of normal
• -a. Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
• -Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte und Pankreatitis
• -Begleiterscheinungen wie Ãœbelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit des Bauchs, biliäre Pankreatitis und Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
• -Serumlipide
• -Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeriden sowie des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin gegenüber Studienbeginn bei Patienten, die mit Vemlidy und Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Lipidwertveränderungen – mittlere Veränderung der Lipidwerte gegenüber Studienbeginn bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung in den Studien 108 und 110 (Analyse nach 48 Wochen)
• +LSN = limite supérieure à la normale
• +a. Les fréquences sont basées sur les modifications des paramètres biologiques apparues au cours du traitement.
• +Augmentations des taux d'amylase et de lipase et pancréatite
• +Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, distension abdominale, pancréatite biliaire et pancréatite sont apparus chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
• +Lipides sériques
• +Les modifications du cholestérol total, du cholestérol-HDL, du cholestérol-LDL, des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL, par rapport au début de l'étude, chez des patients qui avaient été traités par Vemlidy et le fumarate de ténofovir disoproxil sont indiquées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Modifications des taux de lipides - modification moyenne des taux de lipides, par rapport au début de l'étude, chez des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, dans les études 108 et 110 (analyse après 48 semaines)
• -Studienbeginn Woche 48 Studienbeginn Woche 48
• -mg/dl Veränderunga mg/dl Veränderunga
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 188 (n=835) 0 (n=772) 193 (n=423) -25 (n=394)
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 60 (n=835) -4 (n=771) 61 (n=423) -10 (n=394)
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 116 (n=835) +6 (n=772) 120 (n=423) -11 (n=394)
• -Triglyzeride (nüchtern) 102 (n=836) +11 (n=773) 102 (n=423) -10 (n=394)
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL-Cholesterin 3 (n=835) 0 (n=771) 3 (n=423) 0 (n=394)
• +Début de l'étude Semaine 48 Début de l'étude Semaine 48
• +mg/dl Modificationa mg/dl Modificationa
• +Cholestérol total (à jeun) 188 (n=835) 0 (n=772) 193 (n=423) -25 (n=394)
• +Cholestérol-HDL (à jeun) 60 (n=835) -4 (n=771) 61 (n=423) -10 (n=394)
• +Cholestérol-LDL (à jeun) 116 (n=835) +6 (n=772) 120 (n=423) -11 (n=394)
• +Triglycérides (à jeun) 102 (n=836) +11 (n=773) 102 (n=423) -10 (n=394)
• +Rapport cholestérol total sur cholestérol-HDL 3 (n=835) 0 (n=771) 3 (n=423) 0 (n=394)
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a. Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Behandlung einer Ãœberdosierung mit Vemlidy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Ãœberwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
• -Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir mittels Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J05AF13
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkungsmechanismus
• -Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt mittels passiver Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in die primären Hepatozyten ein. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch Carboxylesterase 1 in den primären Hepatozyten als Tenofovir hydrolysiert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HBV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
• -Tenofovir wirkt spezifisch gegen das Hepatitis-B-Virus und das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und ausgehend von mehreren Tests einschliesslich Analysen der mitochondrialen DNA liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
• -Antivirale Aktivität
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen ein Panel von klinischen HBV-Isolaten, welche die Genotypen A-H repräsentierten, untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, der mittlere Gesamtwert der EC50 betrug 86,6 nM. Die 50%-Werte der zytotoxischen Konzentration (CC50) in HepG2-Zellen betrug >44'400 nM. In Studien der antiviralen Aktivität an Zellkulturen von Tenofovir in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Emtricitabin, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin wurde keine antagonistische Aktivität beobachtet.
• -Resistenz
• -In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen bis einschliesslich Woche 48 ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten <69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder die bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In 20 gepaarten Isolaten wurden keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren.
• -Kreuzresistenz
• -Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde gegen ein Panel von Isolaten beurteilt, die Mutationen von nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in HepG2-Zellen enthielten. HBV-Isolate, die die mit Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtV173L, rtL180M und rtM204V/I exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich (<2fache Änderung der EC50). HBV-Isolate, die die mit Entecavir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G oder rtM250V exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich. HBV-Isolate, die die einzelnen mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtA181T, rtA181V oder rtN236T exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich; die HBV-Isolate, die rtA181V plus rtN236T exprimieren, wiesen jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid auf (3,7fache Änderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie an 48 gesunden Probanden zeigte Tenofoviralafenamid sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die dem 5-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B beruht auf 48-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110.
• -In Studie 108 wurden HBeAgnegative therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=285) oder Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg; n=140) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, 61% waren männlich, 72% waren asiatischer Herkunft, 25% waren weiss und 2% (8 Patienten) waren schwarz. Vierundzwanzig Prozent bzw. 38% und 31% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Einundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Entecavir [n=41], Lamivudin [n=42], Tenofovirdisoproxilfumarat [n=21] oder anderer Wirkstoffe [n=18]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 5,8 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 94 E/l, und 9% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• -In Studie 110 wurden HBeAgpositive therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=581) oder Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg; n=292) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, 64% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 17% waren weiss und <1% (5 Patienten) waren schwarz. Siebzehn Prozent bzw. 52% und 23% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Sechsundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Adefovir [n=42], Entecavir [n=117], Lamivudin [n=84], Telbivudin [n=25],Tenofovirdisoproxilfumarat [n=70] oder anderer Wirkstoffe [n=17]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 7,6 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 120 E/l, und 7% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
• -Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten im Plasma unter 29 I.E./ml an Woche 48. Vemlidy erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxilfumarat im Erreichen eines HBV-DNA-Werts unter 29 I.E./ml.
• -Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 72 Wochen sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 aufgeführt. Bis Woche 72 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten. Serologische Daten wurden zum Zeitpunkt Woche 72 nicht gesammelt.
• -Tabelle 5: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 72a
• - Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• +TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• +a. La modification par rapport au début de l'étude est exprimée en moyenne des modifications par rapport au début de l'étude chez chaque individu, pour les patients pour lesquelles des valeurs sont obtenues au début de l'étude et à la semaine 48.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé à la recherche de signes d'une toxicité (voir «Effets indésirables»).
• +Le traitement d'un surdosage de Vemlidy comprend des mesures générales de prise en charge, incluant une surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
• +Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.
• +On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J05AF13
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +Le ténofovir alafénamide est un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les hépatocytes primaires par diffusion passive et via les transporteurs hépatocytaires d'influx OATP1B1 et OATP1B3. Dans les hépatocytes primaires le ténofovir alafénamide est hydrolysé, principalement par la carboxylestérase 1, en ténofovir. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VHB en étant incorporé dans l'ADN viral par la transcriptase inverse du VHB, ce qui entraîne l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
• +Le ténofovir agit spécifiquement contre le virus de l'hépatite B et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, y compris l'ADN polymérase γ mitochondriale, et d'après plusieurs essais incluant des analyses de l'ADN mitochondrial, il n'y a aucune indication d'une toxicité mitochondriale in vitro.
• +Activité antivirale
• +L'activité antivirale du ténofovir alafénamide a été examinée dans des cellules HepG2 contre un panel d'isolats cliniques du VHB qui représentaient les génotypes A-H. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) du ténofovir alafénamide étaient dans la plage de 34,7 à 134,4 nM, la valeur globale moyenne de la CE50 était de 86,6 nM. Les valeurs de la concentration cytotoxique à 50% (CC50) dans des cellules HepG2 étaient >44'400 nM. Dans des études de l'activité antivirale du ténofovir en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse emtricitabine, entécavir, lamivudine et telbivudine sur des cultures de cellules, aucune activité antagoniste n'a été mise en évidence.
• +Résistance
• +Dans une analyse combinée chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé jusqu'à la semaine 48 incluse (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes <69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans 20 isolats appariés.
• +Résistance croisée
• +On a évalué l'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre un panel d'isolats qui comportaient des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans des cellules HepG2. Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V/I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (modification <2× de la CE50). Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associées à la résistance à l'entécavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; toutefois, les isolats de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (modification de 3,7 fois de la CE50). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.
• +Effets sur l'électrocardiogramme
• +Dans une étude approfondie de QT/QTc sur 48 sujets sains, le ténofovir alafénamide n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun intervalle PR prolongé, aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose supra-thérapeutique, qui correspondait au quintuple de la dose thérapeutique recommandée.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +L'efficacité et la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique sont fondées sur des données de 48 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110.
• +Dans l'étude 108, des patients Ag HBe-négatifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=285), soit fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; n=140). L'âge moyen était de 46 ans; 61% étaient de sexe masculin, 72% étaient d'origine asiatique, 25% étaient blancs et 2% (8 patients) étaient noirs. Vingt-quatre pour cent, 38% et 31% des patients présentaient le génotype de VHB B, C et D, respectivement. Vingt-et-un pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par voie orale par virostatiques, incluant entécavir [n=41], lamivudine [n=42], fumarate de ténofovir disoproxil [n=21] ou autres principes actifs [n=18]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 5,8 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Dans l'étude 110, des patients Ag HBe-positifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=581), soit fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; n=292). L'âge moyen des patients était de 38 ans; 64% étaient de sexe masculin, 82% étaient d'origine asiatique, 17% étaient blancs et <1% (5 patients) étaient noirs. Dix-sept pour cent, 52% et respectivement 23% des patients présentaient le génotype B, C et D de VHB. Vingt-six pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par virostatiques par voie orale, incluant adéfovir [n=42], entécavir [n=117], lamivudine [n=84], telbivudine [n=25], fumarate de ténofovir disoproxil [n=70] ou autres principes actifs [n=17]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 7,6 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la proportion de patients ayant à la semaine 48 des taux plasmatiques d'ADN de VHB inférieurs à 29 UI/ml. Vemlidy satisfaisait aux critères de non-infériorité en comparaison du fumarate de ténofovir disoproxil, en atteignant un taux d'ADN de VHB inférieur à 29 UI/ml.
• +Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 72 semaines sont indiqués dans le tableau 5 et le tableau 6. Jusqu'à la semaine 72 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues. Les données sérologiques à la semaine 72 n'ont pas été collectées.
• +Tableau 5: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 72a
• + Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• - Woche 48
• -HBV-DNA <29 I.E./ml 94% 93% 64% 67%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppenb 1,8% (95%-KI = -3,6% bis 7,2%) -3,6% (95%-KI = -9,8% bis 2,6%)
• -HBV-DNA ≥29 I.E./ml 2% 3% 31% 30%
• -Baseline HBV-DNA
• -<7 log10 I.E./ml 96% (221/230) 92% (107/116) N/A N/A
• -≥7 log10 I.E./ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• -Baseline HBV-DNA
• -<8 log10 I.E./ml N/A N/A 82% (254/309) 82% (123/150
• -≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• -Nukleosid-naive Patientenc 94% (212/225 93% (102/110) 68% (302/444) 70% (156/223)
• -Nukleosid-erfahrene Patienten 93% (56/60) 93% (28/30) 50% (69/137) 57% (39/69)
• -Keine virologischen Daten an Woche 48d 4% 4% 5% 3%
• - Woche 72
• -HBV-DNA <29 I.E./ml 93% 92% 72% 72%
• -Baseline HBV-DNA
• -<7 log10 I.E./ml 93% (215/230) 91% (106/116) N/A N/A
• -≥7 log10 I.E./ml 89% (49/55) 96% (23/24) N/A N/A
• -Baseline HBV-DNA
• -<8 log10 I.E./ml N/A N/A 86% (265/309) 83% (124/150)
• -≥8 log10 I.E./ml N/A N/A 56% (151/272) 61% (86/142)
• -Nukleosid-naive Patientenc 93% (210/225 93% (102/110 75% (332/444) 73% (163/223)
• -Nukleosid-erfahrene Patienten 90% (54/60) 90% (27/30) 61% (84/137) 68% (47/69)
• -Keine virologischen Daten an Woche 72d 5% 6% 6% 8%
• + Semaine 48
• +ADN de VHB <29 UI/ml 94% 93% 64% 67%
• +Différences entre les groupes de traitementb 1,8% (IC à 95% = -3,6% à 7,2%) -3,6% (IC à 95% = -9,8% à 2,6%)
• +ADN de VHB ≥29 UI/ml 2% 3% 31% 30%
• +ADN de VHB initial
• +<7 log10 UI/ml 96% (221/230) 92% (107/116) N/A N/A
• +≥7 log10 UI/ml 85% (47/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +ADN de VHB initial
• +<8 log10 UI/ml N/A N/A 82% (254/309) 82% (123/150)
• +≥8 log10 UI/ml N/A N/A 43% (117/272) 51% (72/142)
• +Patients naïfs pour les nucléosidesc 94% (212/225) 93% (102/110) 68% (302/444) 70% (156/223)
• +Patients ayant déjà été traités par des nucléosides 93% (56/60) 93% (28/30) 50% (69/137) 57% (39/69)
• +Aucune donnée virologique à la semaine 48d 4% 4% 5% 3%
• + Semaine 72
• +ADN de VHB <29 UI/ml 93% 92% 72% 72%
• +ADN de VHB initial
• +<7 log10 UI/ml 93% (215/230) 91% (106/116) N/A N/A
• +≥7 log10 UI/ml 89% (49/55) 96% (23/24) N/A N/A
• +ADN de VHB initial
• +<8 log10 UI/ml N/A N/A 86% (265/309) 83% (124/150)
• +≥8 log10 UI/ml N/A N/A 56% (151/272) 61% (86/142)
• +Patients naïfs pour les nucléosidesc 93% (210/225) 93% (102/110) 75% (332/444) 73% (163/223)
• +Patients ayant déjà été traités par nucléosides 90% (54/60) 90% (27/30) 61% (84/137) 68% (47/69)
• +Aucune donnée virologique à la semaine 72d 5% 6% 6% 8%
• -N/A = not applicable (nicht zutreffend)
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
• -b. Angepasst an die Kategorien HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn und die Stratifizierung nach Status der oralen antiviralen Therapie
• -c. Therapienaive Patienten erhielten <12 Wochen orale antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon einschliesslich Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid.
• -d. Einschliesslich Patienten, die wegen fehlender Wirksamkeit, aufgrund von einem unerwünschten Ereignis (UE) oder Tod, aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw., oder fehlende Daten an Woche 48 oder Woche 72 bei andauernder Einnahme der Studienmedikation.
• -Tabelle 6: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 72a
• - Studie 108 (HBeAgnegativ) Studie 110 (HBeAgpositiv)
• +N/A = not applicable (non pertinent)
• +TDF = fumarate de ténofovir disoproxil
• +a. Absence de données = failure analysis
• +b. Adapté aux catégories de taux plasmatique d'ADN de VHB au début de l'étude et à la stratification en fonction de l'état du traitement antiviral par voie orale
• +c. Les patients naïfs de tout traitement avaient reçu pendant moins de 12 semaines par voie orale un traitement antiviral par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris fumarate de ténofovir disoproxil ou ténofovir alafénamide.
• +d. Y compris patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'absence d'efficacité, à cause d'un événement indésirable (ÉI) ou de décès, pour d'autres raisons qu'un ÉI, que décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; p.ex. retrait de consentement, Loss to Follow-Up (perdu de vue), etc. ou données manquantes à la semaine 48 ou la semaine 72 avec prise constante du médicament à l'étude.
• +Tableau 6: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 72a
• + Étude 108 (Ag HBe-négatifs) Étude 110 (Ag HBe-positifs)
• - Woche 48
• -ALT
• -Normalisierte ALT-Werte (Zentrallabor)b 83% 75% 72% 67%
• -Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c 50% 32% 45% 36%
• -Serologie
• -HBeAg-Verlust/Serokonversiond N/A N/A 14%/10% 12%/8%
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 0/0 1%/1% <1%/0
• - Woche 72
• -ALT
• -Normalisierte ALT-Werte (Zentrallabor)b 83% 77% 73% 65%
• -Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c 50% 40% 49% 39%
• + Semaine 48
• +ALAT
• +Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 83% 75% 72% 67%
• +Taux normalisés d'ALAT (AASLD)c 50% 32% 45% 36%
• +Sérologie
• +Négativation Ag HBe/séroconversion HBed N/A N/A 14%/10% 12%/8%
• +Négativation Ag HBs/séroconversion HBs 0/0 0/0 1%/1% <1%/0
• + Semaine 72
• +ALAT
• +Taux normalisés d'ALAT (laboratoire centralisé)b 83% 77% 73% 65%
• +Taux normalisés d'ALAT (AASLD)c 50% 40% 49% 39%
• -N/A = not applicable (nicht zutreffend)
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
• -b. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) der Spanne des Zentrallabors lagen. Die ULN des Zentrallabors für ALT beträgt: ≤43 U/l für Männer von 18 bis <69 Jahre und ≤35 U/l für Männer ≥69 Jahre; ≤34 U/l für Frauen von 18 bis <69 Jahre und ≤32 U/l für Frauen ≥69 Jahre.
• -c. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über ULN der Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) lagen. Die ULN der ALT-Kriterien gemäss AASLD beträgt: ≤30 U/l für Männer und ≤19 U/l für Frauen.
• -d. Die Population, die zur Analyse der Serologie herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit Ag (HBeAg)positivem, Antikörper (HBeAb)negativem oder fehlendem Befund zu Beginn der Studie ein.
• -Pharmakokinetik
• +N/A = not applicable (non pertinent)
• +TDF = fumarate de ténofovir disoproxil.
• +a. Absence de données = failure analysis
• +b. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la valeur normale supérieure (limite supérieure à la normale, LSN) de la plage du laboratoire centralisé. La LSN du laboratoire centralisé pour ALAT est: ≤43 U/l pour les hommes âgés de 18 à moins de 69 ans et ≤35 U/l pour les hommes âgés de 69 ans ou plus; ≤34 U/l pour les femmes âgées de 18 à moins de 69 ans et ≤32 U/l pour les femmes âgées de 69 ans ou plus.
• +c. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la LSN selon les critères de l'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD). La LSN des critères d'ALAT selon l'AASLD est: ≤30 U/l pour les hommes et ≤19 U/l pour les femmes.
• +d. La population qui a été utilisée pour l'analyse sérologique incluait seulement les patients Ag (Ag HBe)positifs, anticorps (HBeAb)négatifs ou à données manquantes au début de l'étude.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von Vemlidy im Nüchternzustand wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunde nach Einnahme gemessen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten mit chronischer Hepatitis B in einer Phase-3-Studie, lagen die mittleren Werte von AUC0-24 im Steadystate für Tenofoviralafenamid (n=698) und Tenofovir (n=856) bei 22 µg•h/ml bzw. 32 µg•h/ml.
• -Der Steadystate Cmax-Wert lag für Tenofoviralafenamid und für Tenofovir bei 0,18 bzw. bei 0,02 µg•h/ml.
• -Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Vemlidy mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer Erhöhung der Tenofoviralafenamid-Exposition um 65%.
• +Après administration de Vemlidy par voie orale à jeun à des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, on a déterminé les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide environ 0,48 heure après la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de patients atteints d'hépatite B chronique dans une étude de phase 3, les valeurs moyennes de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide (n=698) et le ténofovir (n=856) étaient de 22 µg•h/ml et 32 µg•h/ml, respectivement.
• +La concentration Cmax à l'état d'équilibre se situait pour le ténofovir alafénamide et pour le ténofovir, respectivement, à 0,18 et à 0,02 µg•h/ml.
• +En comparaison de la prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Vemlidy avec un repas riche en graisses entraînait une augmentation de 65% de l'exposition au ténofovir alafénamide.
• -Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen von klinischen Studien gesammelt wurden, lag bei ungefähr 80%. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
• -Metabolismus
• +La liaison du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons qui avaient été collectés dans le cadre d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7% et se situe dans la plage de 0,01 à 25 µg/ml en fonction de la concentration.
• +Métabolisme
• -Die Metabolisierung ist beim Menschen ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten sowie durch Cathepsin A in PBMCs und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Vemlidy zu 89% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Elimination
• -Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von geringer Bedeutung, da weniger als 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten <65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen versus nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
• -Leberfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% bzw. 3% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich der Bindung an die Plasmaproteine sind die Plasmakonzentrationen des nicht gebundenen (freien) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich. Die klinische Relevanz der Unterschiede in der Pharmakokinetik ist derzeit unbekannt. Die Anwendung von Vemlidy bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird derzeit nicht empfohlen (siehe Dosierungsanleitung).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 aber <30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Tenofoviralafenamid hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
• -Allgemeine Toxizität
• -Nichtklinische Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
• -Karzinogenität
• -Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxilfumarat, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxilfumarat. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Vemlidy wahrgenommen wurde.
• -Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
• -Zulassungsnummer
• +Chez l'être humain, la métabolisation est une importante voie d'élimination du ténofovir alafénamide et s'opère sur plus de 80% d'une dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide était métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes ainsi que par la cathepsine A dans les CMSP et les macrophages. In vivo le ténofovir alafénamide est hydrolysé à l'intérieur des cellules en ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en le métabolite actif ténofovir diphosphate. Dans des études cliniques sur des patients atteints d'hépatite B chronique, une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide contenu dans Vemlidy a conduit à des concentrations plasmatiques de ténofovir inférieures de 89% par rapport à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
• +In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolise par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4.
• +Élimination
• +L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est de peu d'importance, car moins de 1% de la dose est éliminé par l'urine. Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement après sa métabolisation en ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont des demi-vies plasmatiques médianes de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg, l'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +L'ASC et la Cmax du ténofovir étaient supérieures respectivement de 39% et 35% chez des patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Chez les femmes, l'ASC et la Cmax du ténofovir alafénamide étaient supérieures respectivement de 40% et 44% par rapport aux hommes. Les différences de pharmacocinétique eu égard à l'âge ou au sexe ont été considérées comme probablement cliniquement non pertinentes. Aucune différence de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir en rapport avec l'origine ethnique n'a été identifiée dans un modèle de cinétique de population. La comparaison directe entre des volontaires japonais et des volontaires non japonais dans le cadre d'une étude a montré une exposition au ténofovir supérieure respectivement d'environ 30% (ASC) et 40% (Cmax) chez les sujets sains d'origine japonaise.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 13% et 3% par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
• +Chez les patients présentant une insuffisance sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures respectivement de 46% et 37% par rapport aux sujets à fonction hépatique normale. Après correction quant à la liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre) sont similaires pour l'insuffisance hépatique sévère et pour la fonction hépatique normale. La pertinence clinique des différences de la pharmacocinétique n'est actuellement pas connue. L'utilisation de Vemlidy chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est actuellement pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min mais <30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des sujets à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été suffisamment évaluée.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Le ténofovir alafénamide ne s'est pas révélé génotoxique in vitro sur des bactéries et des cultures de cellules mammaliennes ainsi qu'in vivo dans le test du micronoyau chez des rongeurs.
• +Toxicité générale
• +Des études non cliniques chez le rat et le chien ont montré que les os et les reins sont les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse a été constatée sous forme d'une diminution de la DMO chez des rats et des chiens; les expositions au ténofovir étaient en ce cas au moins quatre fois plus élevées qu'il était à attendre après la prise de ténofovir alafénamide. Avec une exposition au ténofovir alafénamide ou au ténofovir correspondant à environ 4 à 17 fois les expositions attendues après une administration de ténofovir alafénamide, une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux des chiens.
• +Carcinogénicité
• +Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au fumarate de ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
• +Le mécanisme de l'apparition de tumeurs chez des souris et sa potentielle pertinence pour l'être humain ne sont pas connus.
• +Toxicité de reproduction
• +Des études visant à établir la toxicité de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement ni sur les paramètres de fertilité, de gravidité ou fÅ“taux. Cependant, dans une étude péri-/postnatale avec le fumarate de ténofovir disoproxil à des doses maternotoxiques, on a constaté une diminution de la viabilité et du poids des jeunes.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vemlidy, Filmtabletten: 1× 30 [A]
• -Gelbe, runde Filmtabletten, mit einem Durchmesser von 8 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist «GSI» aufgeprägt, auf der anderen Seite «25».
• -Die Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Schraubverschluss aus Polypropylen mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung verpackt. Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel und Polyester-Füllmaterial.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Vemlidy, comprimés pelliculés: 1x 30[A]
• +Comprimés pelliculés jaunes, ronds, de 8 mm de diamètre, portant sur une face l'inscription «GSI» et sur l'autre face «25».
• +Les comprimés sont emballés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène, recouverte d'un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un agent déshydratant (Silicagel) et un tampon de polyester.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.