• -Mannitol (E 421), L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem par ml.
• +Mannitol (E 421), L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS) / déficit en mévalonate kinase (MKD)
• -ILARIS est indiqué dans le traitement des patients atteints du syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS) / déficit en mévalonate kinase (MKD).
• +Syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
• +ILARIS est indiqué dans le traitement des patients atteints du syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD).
• -Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS)
• -ILARIS est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS) active chez les patients à partir de 2 ans qui ont présenté une réponse insuffisante à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. ILARIS peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate.
• +Maladie de Still
• +ILARIS est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS) chez les patients à partir de 2 ans qui ont présenté une réponse insuffisante à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques.
• -Posologie lors de TRAPS, HIDS / MKD et FMF
• -La dose initiale recommandée d'ILARIS chez les adultes et les enfants ≥2 ans atteints de TRAPS, HIDS / MKD ou FMF est de:
• +Posologie lors de TRAPS, HIDS/MKD et FMF
• +La dose initiale recommandée d'ILARIS chez les adultes et les enfants ≥2 ans atteints de TRAPS, HIDS/MKD ou FMF est de:
• -On dispose de données de sécurité et d'efficacité sur une période de 40 semaines pour le TRAPS, le HIDS / MKD et la FMF.
• -Posologie en cas d'AJIS
• -La dose recommandée d'ILARIS chez les patients atteints d'AJIS de poids corporel ≥7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg) administrée toutes les 4 semaines en injection sous-cutanée. Des mesures possibles pour réduire la dose d'Ilaris dans le cas de l'AJIS ont été examinées dans l'étude G2306 (voir «Efficacité clinique»).
• +On dispose de données de sécurité et d'efficacité sur une période de 40 semaines pour le TRAPS, le HIDS/MKD et la FMF.
• +Posologie en cas de maladie de Still (AJIS et MSA)
• +La dose recommandée d'ILARIS chez les patients atteints de la maladie de Still de poids corporel ≥7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg) administrée toutes les 4 semaines en injection sous-cutanée. Un traitement concomitant et des mesures possibles pour réduire la dose d'ILARIS dans le cas de l'AJIS ont été examinés (voir «Efficacité clinique»).
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ILARIS n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 2 ans atteints de CAPS, TRAPS, HIDS / MKD, FMF et d'AJIS.
• +La sécurité et l'efficacité d'ILARIS pour les patients de moins de 2 ans atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d'AJIS ne sont pas établies.
• -Des réactions d'hypersensibilité liées au traitement par ILARIS ont été rapportées. Au cours du développement clinique d'ILARIS incluant 464 patients (dont environ 377 enfants âgés de 2 à 17 ans) atteints de CAPS, TRAPS, HIDS / MKD, FMF ou d'AJIS, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée. La majorité de ces cas a eu une évolution bénigne. Toutefois, le risque de réactions d'hypersensibilité sévères ne peut pas être exclu (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Des réactions d'hypersensibilité liées au traitement par ILARIS ont été rapportées. La majorité de ces cas a eu une évolution bénigne. Au cours du développement clinique d'ILARIS, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique due au traitement par Ilaris n'a été rapportée. Toutefois, le risque de réactions d'hypersensibilité sévères ne peut pas être exclu (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Il ne faut administrer aucun vaccin à germes vivants en même temps qu'ILARIS (cf. «Interactions»).
• +Il ne faut administrer aucun vaccin à germes vivants en même temps qu'ILARIS (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Syndrome d'activation macrophagique (chez les patients atteints d'AJIS)
• -Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez des patients atteints de maladies rhumatismales, notamment l'AJIS et qui doit être traitée de manière offensive. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou d'aggravation de l'AJIS, car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base de l'expérience issue des études cliniques, ILARIS ne semble pas augmenter l'incidence du SAM chez les patients atteints d'AJIS, mais aucune conclusion définitive n'a pu être tirée.
• +Syndrome d'activation macrophagique (chez les patients atteints d'AJIS et de MSA)
• +Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez des patients atteints de maladies rhumatismales, notamment la maladie de Still, et qui doit être traitée de manière offensive. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou d'aggravation de la maladie de Still, car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base de l'expérience issue des études cliniques, ILARIS ne semble pas augmenter l'incidence du SAM chez les patients atteints de la maladie de Still, mais aucune conclusion définitive n'a pu être tirée.
• -Les interactions entre ILARIS et d'autres produits médicamenteux n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques.
• -L'expression de l'enzyme hépatique CYP450 peut être réprimée par les cytokines stimulant une inflammation chronique, telles que l'IL-1 bêta. L'expression du CYP450 est par conséquent normalisée par un traitement par des inhibiteurs des cytokines (tels que le canakinumab). Ce fait a une pertinence clinique avec les substrats du CYP450 ayant une étroite marge thérapeutique, pour lesquels la dose nécessaire est déterminée individuellement. L'efficacité ou la concentration de principe actif doivent être surveillées au début du traitement par le canakinumab chez les patients ayant été traités par le type de médicaments mentionné ci-dessus. La dose individuelle du patient peut ensuite être adaptée si nécessaire.
• +Les interactions entre ILARIS et d'autres produits médicaux n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques.
• +L'expression de l'enzyme hépatique CYP450 peut être réprimée par les cytokines stimulant une inflammation chronique, telles que l'IL-1 bêta. L'expression du CYP450 est par conséquent normalisée par un traitement par des inhibiteurs des cytokines (tels que le canakinumab). Cela a une pertinence clinique avec les substrats du CYP450 ayant une étroite marge thérapeutique, pour lesquels la dose nécessaire est déterminée individuellement. L'efficacité ou la concentration de principe actif doivent être surveillées au début du traitement par le canakinumab chez les patients ayant été traités par le type de médicaments mentionné ci-dessus. La dose individuelle du patient peut ensuite être adaptée si nécessaire.
• -Il n'existe pas de données d'études cliniques contrôlées sous canakinumab chez les femmes enceintes ou en âge de procréer. Les études sur l'animal n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect en termes de toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme les risques encourus par le fœtus/la mère ne sont pas connus, un traitement chez les femmes enceintes et chez les femmes désirant une grossesse ne doit être instauré que si cela s'avère absolument nécessaire.
• +Il n'existe pas de données d'études cliniques contrôlées sous canakinumab chez les femmes enceintes ou en âge de procréer. Les études sur l'animal n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Comme les risques encourus par le fœtus/la mère ne sont pas connus, un traitement chez les femmes enceintes et chez les femmes désirant une grossesse ne doit être instauré que si cela s'avère absolument nécessaire.
• +Considérations cliniques
• +Les anticorps monoclonaux tels que le canakinumab traversent la barrière placentaire et sont décelables chez le fœtus, principalement au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des taux de canakinumab ont été relevés dans le cordon ombilical et dans le sang néonatal sur la base des données limitées recueillies chez l'homme. Les répercussions cliniques de la présence de canakinumab chez le fœtus sont encore inconnues. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer, dans la mesure du possible, de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés in utero au canakinumab, pendant au moins 16 semaines après l'administration de la dernière dose de canakinumab à la mère avant la naissance.
• +
• -On ne sait pas si le canakinumab passe dans le lait maternel. Les études sur l'animal ont montré qu'un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris n'entraînait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux à l'allaitement, et n'ont pas mis en évidence une transmission de l'anticorps aux souriceaux (voir «Données précliniques»).
• +On ne sait pas si le canakinumab passe dans le lait maternel. Aucune donnée concernant l'effet d'ILARIS sur l'enfant allaité ou sur la production de lait n'est disponible. Les études sur l'animal ont montré qu'un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris n'entraînait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux à l'allaitement (voir «Données précliniques»).
• -Dans le cadre d'études interventionnelles, 464 patients dont environ 377 enfants (âgés de 2 à 17 ans) atteints de CAPS, TRAPS, HIDS / MKD, FMF ou d'AJIS ont été traités par ILARIS. Dans l'ensemble des études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient principalement des infections des voies aériennes supérieures. La majorité de ces cas était de sévérité légère à moyenne, bien que des cas sévères aient été observés. Le traitement de longue durée n'a eu aucune influence sur la nature ou la fréquence des effets indésirables.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ILARIS dans le cadre d'études interventionnelles portant sur CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou la maladie de Still étaient principalement des infections des voies aériennes supérieures. La majorité de ces cas était de sévérité légère à moyenne, bien que des cas sévères aient été observés. Le traitement de plus longue durée n'a eu aucune influence sur la nature ou la fréquence des effets indésirables.
• -La sécurité d'emploi du canakinumab a été comparée à celle d'un placebo lors d'une étude pivot de phase III, comprenant une période ouverte de 8 semaines (1re partie), suivie d'une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie) et d'une période de 16 semaines ouverte sous canakinumab (3e partie). Tous les patients ont été traités par 150 mg, ou par 2 mg/kg en cas de poids corporel ≥15 kg et ≤40 kg d'ILARIS administrés par voie sous-cutanée (voir «Efficacité clinique»).
• +La sécurité du canakinumab a été comparée à celle d'un placebo lors d'une étude pivot de phase III, comprenant une période ouverte de 8 semaines (1re partie), suivie d'une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie) et d'une période de 16 semaines ouverte sous canakinumab (3e partie). Tous les patients ont été traités par 150 mg, ou par 2 mg/kg en cas de poids corporel ≥15 kg et ≤40 kg d'ILARIS administrés par voie sous-cutanée (voir «Efficacité clinique»).
• -Infections
• +Infections
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Système nerveux
• +Système nerveux
• -TRAPS, HIDS / MKD et FMF
• -En tout, 169 patients pédiatriques ou adultes atteints de TRAPS, HIDS / MKD et FMF ont reçu ILARIS au cours d'une étude clinique pivot de phase III, constituée d'une période préalable de 12 semaines (1re partie) et d'une phase de traitement randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 16 semaines (2e partie). Les patients sous ILARIS ont reçu le médicament par voie sous-cutanée à raison de 150 mg ou 2 mg/kg en cas de poids corporel ≤40 kg. Le tableau 2 présente les données de la sécurité chez les patients sous ILARIS versus placebo durant la phase de traitement de 16 semaines (2e partie). Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Tableau 2 Tableau récapitulatif des effets indésirables observés dans l'étude clinique pivot sur les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS / MKD, FMF)
• -Effets indésirables (SOC) TRAPS, HIDS / MKD, FMF combinés Fréquence
• +TRAPS, HIDS/MKD et FMF
• +En tout, 169 patients pédiatriques ou adultes atteints de TRAPS, HIDS/MKD et FMF ont reçu ILARIS au cours d'une étude clinique pivot de phase III, constituée d'une période préalable de 12 semaines (1re partie) et d'une phase de traitement randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 16 semaines (2e partie). Les patients sous ILARIS ont reçu le médicament par voie sous-cutanée à raison de 150 mg ou 2 mg/kg en cas de poids corporel ≤40 kg. Le tableau 2 présente les données de la sécurité chez les patients sous ILARIS versus placebo durant la phase de traitement de 16 semaines (2e partie). Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• +Tableau 2 Tableau récapitulatif des effets indésirables observés dans l'étude clinique pivot sur les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF)
• +Effets indésirables (SOC) TRAPS, HIDS/MKD, FMF combinés Fréquence
• +Maladie de Still (AJIS et MSA)
• +
• -Au total, 201 patients atteints d'AJIS âgés de 2 à < 20 ans ont reçu ILARIS dans le cadre d'études cliniques. La sécurité d'emploi d'ILARIS a été examinée dans le cadre de deux études pivot de stade III (voir «Efficacité clinique»).
• +La sécurité d'ILARIS chez les patients atteints d'AJIS a été examinée dans le cadre de deux études pivot de phase III (voir «Efficacité clinique»).
• -Réactions au site d'injection*
• +Réactions au site d'injection*
• +Analyse poolée des patients atteints d'AJIS et MSA
• +Au total, 445 patients atteints d'AJIS âgés de 2 à < 20 ans ont reçu du canakinumab dans le cadre d'études cliniques, dont 321 patients âgés de 2 à < 12 ans, 88 patients âgés de 12 à < 16 ans et 36 patients âgés de 16 à < 20 ans. Une analyse de sécurité poolée de tous les patients atteints d'AJIS n'a pas montré de différences pertinentes d'un point de vue clinique dans le profil de sécurité du canakinumab entre les jeunes adultes âgés de 16 à < 20 ans atteints d'AJIS et les patients atteints d'AJIS âgés de moins de 16 ans. Dans le cadre d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo (GDE01T) menée auprès de 36 patients (âgés de 22 à 70 ans), le profil de sécurité du canakinumab chez les patients atteints de MSA n'a pas montré de différences pertinentes d'un point de vue clinique par rapport aux patients atteints d'AJIS.
• -Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) humaine de l'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l'IL-1 bêta humaine, dont il neutralise l'activité biologique par l'inhibition de son interaction avec les récepteurs IL-1. Il empêche ainsi l'activation de gènes induite par l'IL-1 bêta et la production de médiateurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ou la cyclo-oxygénase-2.
• +Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta ) humaine de l'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l'IL-1 bêta humaine, dont il neutralise l'activité biologique par l'inhibition de son interaction avec les récepteurs IL-1. Il empêche ainsi l'activation de gènes induite par l'IL-1 bêta et la production de médiateurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ou la cyclo-oxygénase-2.
• +La production excessive d'IL-1 bêta lors de maladies inflammatoires provoque une inflammation locale ou systémique, une augmentation de la production de marqueurs de l'inflammation, à savoir la protéine C-réactive (CRP) ou l'amyloïde sérique A (SAA), ainsi que de la fièvre.
• +
• -La production excessive d'IL-1 bêta lors de maladies inflammatoires provoque une inflammation locale ou systémique, une augmentation de la production de marqueurs de l'inflammation, à savoir la protéine C-réactive (CRP) ou l'amyloïde sérique A (SAA), ainsi que de la fièvre. Les patients atteints de CAPS, chez qui la surproduction incontrôlée d'IL-1 bêta se traduit par de la fièvre, de la fatigue, des éruptions cutanées, de l'arthrite, une hyperleucocytose prononcée, principalement due à une augmentation des neutrophiles ainsi qu'une augmentation des plaquettes et des protéines de la phase aiguë, présentent une réponse rapide au traitement par le canakinumab. Après un traitement par le canakinumab, les taux de CRP et de SAA se sont rapidement normalisés, de même que l'hyperleucocytose et l'hyperplaquettose.
• -AJIS
• -L'arthrite juvénile idiopathique systémique est une affection auto-inflammatoire sévère médiée par le système immunitaire inné via des cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'interleukine 1 bêta (IL-1 bêta).
• -Les manifestations habituelles de l'AJIS comprennent notamment de la fièvre, des éruptions cutanées, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab a induit une amélioration rapide et prolongée aussi bien articulaire que systémique de l'AJIS et une diminution significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des protéines de la phase aiguë chez la plupart des patients (voir «Efficacité clinique»).
• +Les patients atteints de CAPS, chez qui la surproduction incontrôlée d'IL-1 bêta se traduit par de la fièvre, de la fatigue, des éruptions cutanées, de l'arthrite, une leucocytose prononcée, principalement due à une augmentation des neutrophiles ainsi qu'une augmentation des plaquettes et des protéines de la phase aiguë, présentent une réponse rapide au traitement par le canakinumab. Après un traitement par le canakinumab, les taux de CRP et de SAA se sont rapidement normalisés, de même que la leucocytose et l'hyperplaquettose.
• +Maladie de Still (AJIS et MSA)
• +La maladie de Still est une affection auto-inflammatoire sévère médiée par le système immunitaire inné via des cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'interleukine 1 bêta (IL-1 bêta).
• +Les manifestations habituelles de l'AJIS et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des éruptions cutanées, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab a induit une amélioration rapide et prolongée aussi bien articulaire que systémique de l'AJIS et une diminution significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des protéines de la phase aiguë chez la plupart des patients (voir «Efficacité clinique»).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakinumab ont été démontrées chez des patients présentant des CAPS de différents degrés de sévérité et de phénotypes différents (y compris FCAS/UFF, SMW, et NOMID/CINCA).
• +L'efficacité et la sécurité du canakinumab ont été démontrées chez des patients présentant des CAPS de différents degrés de sévérité et de phénotypes différents (y compris FCAS/UFF, SMW, et NOMID/CINCA).
• -L'étude pivot a consisté en un essai multicentrique de 48 semaines en trois parties chez des patients âgés de 9 à 74 ans avec SMW, se caractérisant par des mutations NLRP3/CIAS1: une période ouverte de 8 semaines (1re partie), une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie), suivie d'une période ouverte de 16 semaines (3e partie). L'étude avait pour objectif d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
• +L'étude pivot a consisté en un essai multicentrique de 48 semaines en trois parties chez des patients âgés de 9 à 74 ans avec SMW, se caractérisant par des mutations NLRP3/CIAS1: une période ouverte de 8 semaines (1re partie), une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie), suivie d'une période ouverte de 16 semaines (3e partie). L'étude avait pour objectif d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
• -Chez la majorité des patients, les marqueurs de l'inflammation CRP et SAA se sont normalisés dans un délai de huit jours de traitement. Des valeurs normales moyennes de CRP et de SAA ont été constatées pendant toute la durée de l'étude pivot chez les patients ayant été traités de manière continue par canakinumab. Après interruption du canakinumab en 2e partie, les valeurs de CRP et de SAA sont revenues à des valeurs anormales et ont pu à nouveau être normalisées par la reprise du traitement par canakinumab dans la 3e partie. Les courbes de normalisation de CRP et de SAA étaient similaires. Chez les patients avec réponse clinique complète et infection systémique synchrone, une élévation des valeurs de CRP a été observée (voir «Mises en garde et précautions»). C'est la raison pour laquelle les décisions thérapeutiques devraient comporter une évaluation clinique et pas seulement se baser sur les valeurs de CRP. La détermination de SAA ne sera pas considérée comme test de routine vu la disponibilité limitée.
• +Chez la majorité des patients, les marqueurs de l'inflammation CRP et SAA se sont normalisés dans un délai de huit jours de traitement. Des valeurs normales moyennes de CRP et de SAA ont été constatées pendant toute la durée de l'étude pivot chez les patients ayant été traités de manière continue par canakinumab. Après interruption du canakinumab en 2e partie, les valeurs de CRP et de SAA sont revenues à des valeurs anormales et ont pu à nouveau être normalisées par la reprise du traitement par canakinumab dans la 3e partie. Les courbes de normalisation de CRP et de SAA étaient similaires. Chez les patients avec réponse clinique complète et infection systémique synchrone, une élévation des valeurs de CRP a été observée (voir «Mises en garde et précautions»). C'est la raison pour laquelle les décisions thérapeutiques doivent comporter une évaluation clinique et pas seulement se baser sur les valeurs de CRP. La détermination de SAA ne sera pas considérée comme test de routine vu la disponibilité limitée.
• -En tout, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont participé aux études sur le canakinumab dans le traitement des CAPS (sept adolescents, traités par 150 mg, et huit enfants ≥15 kg et ≤40 kg traités par 2 mg/kg). Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et la population totale de patients atteints de CAPS (comprenant des patients adultes et pédiatriques, N = 194) en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance du canakinumab. Chez la majorité des patients pédiatriques, une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs de l'inflammation (protéine amyloïde A sérique et CRP par ex.) a été obtenue.
• -TRAPS, HIDS / MKD et FMF
• -La sécurité et l'efficacité d'ILARIS dans le traitement du TRAPS, du HIDS / MKD et de la FMF ont été documentées par une seule étude pivot en quatre parties (N2301), constituée de trois cohortes de maladies distinctes avec inclusion de 185 patients âgés de > 28 jours.
• +En tout, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont participé aux études sur le canakinumab dans le traitement des CAPS (sept adolescents, traités par 150 mg, et huit enfants ≥15 kg et ≤40 kg traités par 2 mg/kg). Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et la population totale de patients atteints de CAPS (comprenant des patients adultes et pédiatriques, N = 194) en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab. Chez la majorité des patients pédiatriques, une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs de l'inflammation (protéine amyloïde A sérique et CRP par ex.) a été obtenue.
• +TRAPS, HIDS/MKD et FMF
• +La sécurité et l'efficacité d'ILARIS dans le traitement du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF ont été documentées par une seule étude pivot en quatre parties (N2301), constituée de trois cohortes de maladies distinctes avec inclusion de 185 patients âgés de > 28 jours.
• -L'indice AIDAI est déterminé quotidiennement à partir du journal du patient et est constitué des 12 composantes suivantes: fièvre ≥38 °C, symptômes généraux, douleurs abdominales, nausées / vomissements, diarrhées, céphalées, douleurs thoraciques, ganglions lymphatiques douloureux, arthralgies ou myalgies, gonflements articulaires, symptômes oculaires et éruption cutanée. Dans l'ensemble, on a observé une amélioration des résultats de l'AIDAI dans les 3 cohortes. À la semaine 2, on a constaté une diminution de la valeur moyenne de l'AIDAI par rapport à la valeur initiale chez les patients randomisés dans le groupe de traitement ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines et cette réduction s'est maintenue jusqu'à la semaine 16.
• +L'indice AIDAI est déterminé quotidiennement à partir du journal du patient et est constitué des 12 composantes suivantes: fièvre ≥38 °C, symptômes généraux, douleurs abdominales, nausées/vomissements, diarrhées, céphalées, douleurs thoraciques, ganglions lymphatiques douloureux, arthralgies ou myalgies, gonflements articulaires, symptômes oculaires et éruption cutanée. Dans l'ensemble, on a observé une amélioration des résultats de l'AIDAI dans les 3 cohortes. À la semaine 2, on a constaté une diminution de la valeur moyenne de l'AIDAI par rapport à la valeur initiale chez les patients randomisés dans le groupe de traitement ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines et cette réduction s'est maintenue jusqu'à la semaine 16.
• -Le CHQ-PF50, formé de 2 scores globaux des composantes physiques et psychiques, a été utilisé pour évaluer l'influence du TRAPS, du HIDS / MKD et de la FMF sur la qualité de vie des enfants vue par les parents. Une augmentation des deux scores a été observée globalement dans les 3 cohortes à la semaine 16.
• +Le CHQ-PF50, formé de 2 scores globaux des composantes physiques et psychiques, a été utilisé pour évaluer l'influence du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF sur la qualité de vie des enfants vue par les parents. Une augmentation des deux scores a été observée globalement dans les 3 cohortes à la semaine 16.
• -Deux patients avec HIDS / MKD non randomisés âgés de > 28 jours et < 2 ans sont parvenus au jour 15 à une résolution de l'indice des poussées fébriles. L'un des patients non randomisés n'a par ailleurs pas subi de nouvelle poussée fébrile jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude. Ce patient a également atteint tous les critères d'évaluation secondaires à la fin de la 2e partie de l'étude. L'autre patient non randomisé a interrompu son traitement par ILARIS à la suite d'un événement indésirable survenu durant la 2e partie.
• +Deux patients avec HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours et < 2 ans sont parvenus au jour 15 à une résolution de l'indice des poussées fébriles. L'un des patients non randomisés n'a par ailleurs pas subi de nouvelle poussée fébrile jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude. Ce patient a également atteint tous les critères d'évaluation secondaires à la fin de la 2e partie de l'étude. L'autre patient non randomisé a interrompu son traitement par ILARIS à la suite d'un événement indésirable survenu durant la 2e partie.
• -Patients en protocole ouvert: (1) patients classés comme non répondeurs au cours de la 2e partie, (2) patients japonais atteints de FMF avec mutations non exon 10 de la 2e partie, (3) patients âgés de > 28 jours à < 2 ans de la 2e partie et (4) patients avec TRAPS ayant participé précédemment à d'autres essais cliniques et entrés directement dans la 3e partie de l'étude. Tous les patients en protocole ouvert ont reçu 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou 300 mg d'ILARIS s.c. (4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
• +Patients en protocole ouvert: (1) patients classés comme non-répondeurs au cours de la 2e partie, (2) patients japonais atteints de FMF avec mutations non exon 10 de la 2e partie, (3) patients âgés de > 28 jours à < 2 ans de la 2e partie et (4) patients avec TRAPS ayant participé précédemment à d'autres essais cliniques et entrés directement dans la 3e partie de l'étude. Tous les patients en protocole ouvert ont reçu 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou 300 mg d'ILARIS s.c. (4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
• -Jusqu'à la fin de la 3e partie (semaine 40), la proportion des patients répondeurs (autrement dit la proportion des patients sans poussée [PGA ≥2 et CRP ≥30 mg/l] n'ayant pas interrompu le traitement pendant toute la durée de la 3e partie de l'étude) du groupe re-randomisé des 3 cohortes des patients sous canakinumab 150 mg avec un intervalle posologique allongé (toutes les 8 semaines) était numériquement supérieure à celle des patients sous placebo [FMF: 7 patients sur 9 (77,8%) sous ILARIS versus 3 patients sur 10 (30,0%) sous placebo, TRAPS: 3 patients sur 4 (75,0%) sous ILARIS versus 2 patients sur 5 (40,0%) sous placebo, HIDS / MKD: 3 patients sur 6 (50,0%) sous ILARIS versus 1 patient sur 7 (14,0%) sous placebo].
• +Jusqu'à la fin de la 3e partie (semaine 40), la proportion des patients répondeurs (autrement dit la proportion des patients sans poussée [PGA ≥2 et CRP ≥30 mg/l] n'ayant pas interrompu le traitement pendant toute la durée de la 3e partie de l'étude) du groupe re-randomisé des 3 cohortes des patients sous canakinumab 150 mg avec un intervalle posologique allongé (toutes les 8 semaines) était numériquement supérieure à celle des patients sous placebo [FMF: 7 patients sur 9 (77,8%) sous ILARIS versus 3 patients sur 10 (30,0%) sous placebo, TRAPS: 3 patients sur 4 (75,0%) sous ILARIS versus 2 patients sur 5 (40,0%) sous placebo, HIDS/MKD: 3 patients sur 6 (50,0%) sous ILARIS versus 1 patient sur 7 (14,0%) sous placebo].
• +Maladie de Still (AJIS et MSA)
• +
• -L'efficacité d'ILARIS dans le traitement de l'AJIS active a été examinée dans le cadre de deux études pivot (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à < 20 ans (âge moyen 8,5 ans et durée moyenne de la maladie 3,5 ans à l'inclusion) et avaient une maladie active (définie par ≥2 articulations avec arthrite active, fièvre et un taux de CRP élevé).
• +L'efficacité d'ILARIS dans le traitement de l'AJIS active a été examinée dans le cadre de deux études pivot de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à < 20 ans (âge moyen 8,5 ans et durée moyenne de la maladie 3,5 ans à l'inclusion) et avaient une maladie active (définie par ≥2 articulations avec arthrite active, fièvre et un taux de CRP élevé). Les patients ont pu poursuivre le traitement en cours par le méthotrexate, des corticostéroïdes et/ou des AINS à une posologie constante (à l'exception d'une réduction de la dose de corticoïdes dans l'étude G2301)
• -L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue au cours de l'étude d'extension à long terme en ouvert (données provenant d'un suivi médian de 49 semaines). Dans cette étude, 25 patients qui avaient une forte réponse ACR pendant au moins 5 mois ont réduit leur dose d'ILARIS à 2 mg/kg toutes les 4 semaines et ont maintenu une réponse ACR100 pédiatrique pendant toute la période d'administration de la dose réduite (durée médiane de 32 semaines, 8–124 semaines).
• -Bien que limitées, les études cliniques suggèrent que les patients qui ne répondent pas au tocilizumab ou à l'anakinra peuvent répondre au canakinumab.
• +Étude G2301E1
• +L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert G2301E1.
• +MSA
• +La preuve de l'efficacité repose principalement sur l'extrapolation des données qui ont été recueillies chez les patients atteints d'AJIS. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo (GDE01T) menée auprès de 36 patients (âgés de 22 à 70 ans), des différences numériques concernant les critères d'efficacité similaires à celles observées chez les patients atteints d'AJIS ont été observées entre les patients atteints de MSA sous un traitement supplémentaire par canakinumab et les patients ayant reçu un traitement supplémentaire par placebo. Dans l'étude GDE01T, une proportion plus élevée de patients atteints de MSA traités par du canakinumab 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg maximum) toutes les 4 semaines (12/18, 66,7%) a obtenu une amélioration cliniquement pertinente de l'activité de la maladie à la semaine 12 par rapport aux patients traités par placebo (7/17, 41,2%), une amélioration du score d'activité de la maladie (Disease Activity Score, DAS-28) supérieure à 1,2 ayant été mesurée.
• -Aucun cas d'anticorps anti-ILARIS n'a été rapporté sur 16 semaines de traitement chez les patients atteints de TRAPS, HIS / MKD ou FMF à des doses de 150 mg ou 300 mg.
• +Aucun cas d'anticorps anti-ILARIS n'a été rapporté sur 16 semaines de traitement chez les patients atteints de TRAPS, HIS/MKD ou FMF à des doses de 150 mg et 300 mg.
• -Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 0,3 et 10,0 mg/kg en perfusion intraveineuse ou de 150 à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs de l'exposition prédite à l'état d'équilibre (Cmin,ee, Cmax,ee, ASCee,8s) après la prise sous-cutanée de 150 mg (respectivement 2 mg/kg) toutes les 8 semaines étaient légèrement plus élevées dans la catégorie de poids 40-70 kg (6,6 μg/ml, 24,3 μg/ml, 767 μg*j/ml) que dans la catégorie de poids < 40 kg (4,0 μg/ml, 19,9 μg/ml, 566 μg*j/ml) et > 70 kg (4,6 μg/ml, 17,8 μg/ml, 545 μg*j/ml). Le rapport d'accumulation attendu s'élevait à 1,3 fois après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.
• +Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 0,3 et 10,0 mg/kg en perfusion intraveineuse ou de 150 à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs de l'exposition prédite à l'état d'équilibre (Cmin,ee, Cmax,ee, ASCee,8s) après la prise sous-cutanée de 150 mg (respectivement 2 mg/kg) toutes les 8 semaines étaient légèrement plus élevées dans la catégorie de poids 40–70 kg (6,6 μg/ml, 24,3 μg/ml, 767 μg*j/ml) que dans la catégorie de poids < 40 kg (4,0 μg/ml, 19,9 μg/ml, 566 μg*j/ml) et > 70 kg (4,6 μg/ml, 17,8 μg/ml, 545 μg*j/ml). Le rapport d'accumulation attendu s'élevait à 1,3 fois après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.
• -Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vee) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 l pour un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 5,0 l chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS / MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg.
• +Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vee) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 l pour un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 5,0 l chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg.
• -La clairance (CL) du canakinumab dépendait du poids corporel et a été estimée à 0,17 l/jour pour un patient de 70 kg atteint de CAPS sévère, à 0,14 l/jour chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS / MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg et à 0,11 l/jour pour un patient de 33 kg atteint d'AJIS sévère. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et ceux atteints d'AJIS.
• +La clairance (CL) du canakinumab dépendait du poids corporel et a été estimée à 0,17 l/jour pour un patient de 70 kg atteint de CAPS sévère, à 0,14 l/jour chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg et à 0,11 l/jour pour un patient de 33 kg atteint d'AJIS sévère. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et ceux atteints d'AJIS.
• -Dans les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS / MKD, FMF), les concentrations minimales (trough) des paramètres d'exposition étaient comparables à travers les groupes d'âge de 2 à < 20 ans après l'administration sous-cutanée de canakinumab à raison de 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
• -AJIS
• -La biodisponibilité chez les patients atteints d'AJIS n'a pas été estimée de manière indépendante. La clairance par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable entre la population atteinte d'AJIS et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d'AJIS.
• +Dans les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), les concentrations minimales (trough) des paramètres d'exposition étaient comparables à travers les groupes d'âge de 2 à < 20 ans après l'administration sous-cutanée de canakinumab à raison de 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +Maladie de Still (AJIS et MSA)
• +La biodisponibilité chez les patients atteints d'AJIS n'a pas été estimée de manière indépendante. La clairance par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable entre la population atteinte d'AJIS et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d'AJIS. Les rares données pharmacocinétiques (PK) recueillies chez des patients atteints de MSA suggèrent une pharmacocinétique semblable à celle de l'AJIS et des autres populations de patients.
• -La pharmacocinétique des populations pédiatriques atteintes de CAPS, de syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS / MKD, FMF) et d'AJIS est similaire.
• +La pharmacocinétique des populations pédiatriques atteintes de CAPS, de syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'AJIS est similaire.
• -Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -66191 (Swissmedic)
• +66 191 (Swissmedic)
• -Août 2020
• +Février 2021