• -L'association avec des DMARDs biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des JAK n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• -L'initiation du traitement doit être évitée ou le traitement doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl. Le traitement peut être instauré ou repris une fois que ces valeurs se sont améliorées au-delà de ces limites (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'association avec des DMARDs biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des Janus kinases (JAK) n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl. Le traitement peut être instauré ou repris une fois que ces valeurs se sont améliorées au-delà de ces limites (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l et un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. L'initiation du traitement doit être évitée ou le traitement doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l et un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5× 109 cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1× 109 cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par Olumiant, conformément aux recommandations cliniques. Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (p.ex. herpes zoster, herpes simplex), ont été rapportés dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un herpes zoster, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'épisode.
• -Les patients présentant des signes d'hépatite B ou C active ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l'hépatite C, mais pas d'ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l'hépatite B, sans présence d'antigène de surface du virus de l'hépatite B, ont également été autorisés à participer; une surveillance étroite par mesure de l'expression de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l'ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté.
• +Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (p.ex. herpes zoster, herpes simplex), ont été rapportés dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un herpes zoster, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'épisode.
• +Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par Olumiant, conformément aux recommandations cliniques. Les patients présentant des signes d'hépatite B ou C active ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l'hépatite C, mais pas d'ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l'hépatite B, sans présence d'antigène de surface du virus de l'hépatite B, ont également été autorisés à participer; une surveillance étroite par mesure de l'expression de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l'ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté.
• +Thromboembolies veineuses
• +Des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ont été rapportées chez des patients recevant du baricitinib. Olumiant doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque pour une TVP/EP. Si des signes cliniques de TVP/EP apparaissent, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu, les symptômes du patient doivent être immédiatement évalués et un traitement approprié doit être initié.
• +
• -In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d'anions organiques de type 3 (OAT3), la glycoprotéine-P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l'administration de probénécide (un inhibiteur de l'OAT3) a donné lieu à une augmentation d'environ 2 fois de l'AUC(0-∞), sans changement du Cmax du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant l'inhibiteur de l'OAT3 probénécide, la dose de 2 mg une fois par jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le diclofenac et l'ibuprofène, également des inhibiteurs de l'OAT3, n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du baricitinib dans une analyse pharmacocinétique de population. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au baricitinib.
• +In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d'anions organiques de type 3 (OAT3), la glycoprotéine-P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l'administration de probénécide (un inhibiteur de l'OAT3) a donné lieu à une augmentation d'environ 2 fois de l'AUC(0-∞), sans influence sur le Cmax ou le Tmax du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant l'inhibiteur de l'OAT3 probénécide, la dose de 2 mg une fois par jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le diclofenac et l'ibuprofène, également des inhibiteurs de l'OAT3, ont eu une influence minimale sur l'exposition au baricitinib dans une analyse pharmacocinétique de population. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au baricitinib.
• -In vitro, ni les transporteurs Pgp, ni les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 n'ont été inhibés par le baricitnib. In vitro, le baricitinib a inhibé l'OAT1, l'OAT3, les transporteurs de cations organiques (OCT)1, OCT2, OATP1B3, les protéines BCRP, MATE1 et MATE2-K. Des changements cliniquement significatifs sur des médicaments qui sont substrats de ces transporteurs sont cependant improbables. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lorsque le baricitinib a été co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, voir ci-dessus).
• +In vitro, ni les transporteurs Pgp, ni les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 n'ont été inhibés par le baricitnib. In vitro, le baricitinib a inhibé l'OAT1, l'OAT2, l'OAT3, les transporteurs de cations organiques (OCT)1, OCT2, OATP1B3, les protéines BCRP, MATE1 et MATE2-K. Des changements cliniquement significatifs de la pharmacocinétique des médicaments qui sont substrats de ces transporteurs sont cependant improbables. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lorsque le baricitinib a été co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, voir ci-dessus).
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter une grossesse pendant le traitement avec Olumiant et jusqu'à au-moins une semaine après la dernière prise du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter une grossesse pendant le traitement avec Olumiant et jusqu'à au-moins une semaine après la fin du traitement.
• -Un risque pour le nouveauné ou l'enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement avec Olumiant.
• +Un risque pour le nouveau-né ou l'enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement avec Olumiant.
• -Fréquent: élévation des ALAT ≥3× LSN (limite supérieure de la nome)*.
• +Fréquent: élévation des ALAT ≥3× LSN*.
• -* Sur la base des résultats de laboratoire de routine.
• +* Sur la base des résultats de laboratoire de routine. LSN = limite supérieure de la nome.
• -L'administration du baricitinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 dans le sang total de sujets sains, avec une inhibition maximale qui a été observée 2 heures après l'administration de la dose et est revenue à une valeur proche de celle observée à l'inclusion dans les 24 heures. Des niveaux similaires d'inhibition ont été observés en utilisant l'IL-6 ou la TPO comme stimulus.
• +L'administration du baricitinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 dans le sang total de sujets sains, avec une inhibition maximale qui a été observée 2 heures après l'administration de la dose et est revenue à une valeur proche de celle observée à l'inclusion dans les 24 heures. Des niveaux similaires d'inhibition ont été observés en utilisant l'IL-6 ou la thrombopoïétine (TPO) comme stimulus.
• -Les valeurs moyennes d'IgG, d'IgM et d'IgA sériques ont diminué dans les 12 semaines suivant le début du traitement par Olumiant et sont restées stables pendant au moins 52 semaines. Chez la plupart des patients, les modifications des immunoglobulines sont restées dans l'intervalle normal de référence.
• +Les valeurs moyennes d'IgG, d'IgM et d'IgA sériques ont diminué dans les 12 semaines suivant le début du traitement par Olumiant et sont restées stables pendant au moins 104 semaines. Chez la plupart des patients, les modifications des immunoglobulines sont restées dans l'intervalle normal de référence.
• -Sur le plan clinique, les thrombocytoses ont été plus fréquemment observées sous baricitinib que sous placebo. Voir la rubrique «Effets indésirables, paragraphe Description d'effets indésirables sélectionnés, sous-paragraphe Thrombocytose».
• +Sur le plan clinique, les thrombocytoses ont été plus fréquemment observées sous baricitinib que sous placebo (voir «Effets indésirables, Description d'effets indésirables sélectionnés, Thrombocytose»).
• -RA-BEGIN (52 semaines) Naïfs de MTX1 (584) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 4 mg 1×/j + MTX MTX Critère principal: ACR20 à la semaine 24 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Progression radiographique (mTSS) Rémission (SDAI)
• +RA-BEGIN (52 semaines) Naïfs de MTX1 (584) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 4 mg 1×/j + MTX MTX Critère principal: ACR20 à la semaine 24 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Progression radiographique (mTSS) Faible activité de la maladie et rémission (SDAI)
• -RA-BUILD (24 semaines) cDMARD-RI3 (684) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 2 mg 1×/j Placebo Sous DMARDs conventionnels (cDMARDs) en traitement de fond, si l'administration du cDMARD était stable à l'entrée dans l'étude. Critère principal: ACR20 à la semaine 12 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Faible activité de la maladie et rémission (SDAI) Progression radiographique (mTSS) Raideur articulaire matinale
• -RA-BEACON (24 semaines) TNF-RI4 (527) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 2 mg 1×/j Placebo Sous cDMARDs en traitement de fond Critère principal: ACR20 à la semaine 12 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Faible activité de la maladie et rémission (SDAI)
• +RA-BUILD (24 semaines) cDMARD-RI3 (684) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 2 mg 1×/j Placebo Sous DMARDs conventionnels (cDMARDs) en traitement de fond5, si l'administration du cDMARD était stable à l'entrée dans l'étude. Critère principal: ACR20 à la semaine 12 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Faible activité de la maladie et rémission (SDAI) Progression radiographique (mTSS) Raideur articulaire matinale
• +RA-BEACON (24 semaines) TNF-RI4 (527) Olumiant 4 mg 1×/j Olumiant 2 mg 1×/j Placebo Sous cDMARDs en traitement de fond5 Critère principal: ACR20 à la semaine 12 Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Faible activité de la maladie et rémission (SDAI)
• -1 Patients ayant reçu moins de 3 administrations de méthotrexate (MTX); naïfs de traitement par d'autres DMARDs conventionnels (cDMARD) ou biologiques (bDMARD)
• -2 Patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX (+/- d'autres cDMARDs); naïfs de traitement biologique
• -3 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 cDMARD; naïfs de traitement biologique
• -4 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 bDMARD; incluant au moins un inhibiteur du TNF
• +1 Patients ayant reçu moins de 3 administrations de méthotrexate (MTX); naïfs de traitement par d'autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels (cDMARDs) ou biologiques (bDMARDs).
• +2 Patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX (+/- d'autres cDMARDs); naïfs de traitement biologique.
• +3 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 cDMARD; naïfs de traitement biologique.
• +4 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 bDMARD; incluant au moins un inhibiteur du TNF.
• -Tableau 5. Modifications radiographiques
• +Tableau 3. Modifications radiographiques
• -Semaine 24 68% 76% 81%** 70% 81%*** 83%*** 74% 72%* 80%**
• +Semaine 24 68% 76% 81%** 70% 81%*** 83%*** 74% 72% 80%
• -Mai 2017.
• +Décembre 2017.