• -*Produit à partir de cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées
• +*Produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées
• +Après reconstitution, le médicament contient 0.972 mg de sodium par ml.
• +
• -Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
• +Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
• -Patients non préalablement traités
• -La sécurité et l'efficacité de Refixia chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies. Les informations sont limitées à ce sujet pour l'instant.
• -La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX supérieurs à 15% ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• +La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX ≥15% ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• -Après un traitement répété par des facteurs IX de coagulation humains (ADNr), les patients doivent être surveillés afin de permettre la détection du développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être titrés en unités Bethesda (UB) par des analyses biologiques appropriées.
• +Après un traitement répété par des facteurs IX de coagulation humains, les patients doivent être surveillés afin de permettre la détection du développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être titrés en unités Bethesda (UB) par des analyses biologiques appropriées.
• +Excipients
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Saccharose
• +Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +
• -Patients préalablement traités:
• -Au total, 115 patients de sexe masculin préalablement traités pour une hémophilie B modérée ou sévère ont été exposés à Refixia pendant un total de 170 patient-années dans le cadre des essais cliniques terminés.
• +Au total, 115 patients préalablement traités (PTP = Previously Treated Patients) et 50 patients non préalablement traités (PUP = Previously Untreated Patients) pour une hémophilie B modérée ou sévère ont été exposés à Refixia pendant un total de 434 patient-années dans le cadre des essais cliniques terminés et en cours.
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence* (%) Effet indésirable
• -Affections du système immunitaire 0.9 (1/115, occasionnel) Hypersensibilité
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané 2.6 (3/115, fréquent) Prurit**
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration 3.5 (4/115, fréquent) Réactions au niveau du site d'injection***
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Affections hématologiques et du système lympathique Inhibition du facteur IX Fréquent*
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Réaction anaphylactique Fréquent Fréquent*
• +Affections cardiaques Palpitations Occasionnel
• +Affections gastro-intestinales Nausées Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurit** Éruption Fréquent Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Bouffées de chaleur Réactions au niveau du site d'injection*** Fréquent Occasionnel Fréquent
• -* Nombre de patients présentant une réaction divisé par la somme de tous les patients exposés dans toutes les études cliniques (115).
• +* Fréquence basée sur la survenue dans l'étude PUP (N = 50)
• -Patients non préalablement traités:
• -Dans un essai en cours portant sur des patients non préalablement traités, des cas d'anaphylaxie sont survenus en lien temporel étroit avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX après un traitement avec Refixia. La probabilité de développement d'inhibiteurs et d'une réaction anaphylactique est élevée au début du traitement de substitution, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Description d'effets indésirables spécifiques
• -Sans objet.
• -Enfants et adolescents
• -Patients préalablement traités: aucune différence du profil de sécurité de Refixia n'a été constatée entre les enfants et les adultes préalablement traités.
• -Patients non préalablement traités: voir effets indésirables sous «Tableau des effets indésirables» – «Effets indésirables chez les patients non préalablement traités».
• +Populations particulières
• +Patients non préalablement traités
• +Une inhibition du facteur IX et des réactions anaphylactiques n'ont pas été observées avec les PTP. En conséquence, les fréquences sont basées sur une étude PUP en cours chez 50 patients. Dans cette étude, une inhibition du facteur IX est survenue chez 4/50 (8%) et une réaction anaphylactique chez 1/50 (2%), ce qui fait que ces événements sont considérés comme fréquents. Le cas de réaction anaphylactique est survenu chez un patient qui a également développé une inhibition du facteur IX. La probabilité de développement d'inhibiteurs et d'une réaction anaphylactique est élevée au début du traitement de substitution, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Population pédiatrique
• +La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont, comme on pouvait s'y attendre, similaires chez les enfants préalablement traités et chez les adultes.
• +Chez les patients non préalablement traités, des événements liés à des réactions anaphylactiques et aux inhibiteurs du FIX sont survenus pendant l'initiation du traitement.
• -Classe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine.
• -Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et quatre essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2%) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8'801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35%) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
• -L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49% inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0,05).
• -La période de traitement dans l'étude pédiatrique était de 52 semaines. Vingt-cinq patients pédiatriques préalablement traités (de 0 à 12 ans), ayant reçu une dose prophylactique de 40 UI/kg une fois par semaine, ont été inclus dans les études.
• -Lors des études, les épisodes hémorragiques légers ou modérés ont été traités avec Refixia 40 UI/kg et les épisodes sévères avec 80 UI/kg.
• -Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques était de 93% (551 sur 591) après le regroupement de toutes les études. Sur 597 hémorragies traitées, survenues chez 79 (75%) patients sur 105, 521 (87%) ont été résolues par une injection et 60 supplémentaires (10%) par deux injections de Refixia.
• +Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients présentaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1%) ou modérée (taux de facteur IX ≤2%).
• +Il convient de noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différents essais cliniques.
• +Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2%) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35%) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
• +L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49% inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0.05).
• +Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités était de 92% (626 sur 683) après le regroupement de toutes les études. Sur 677 hémorragies traitées, survenues chez 84 (80%) patients sur 105, 590 (86%) ont été résolues par une injection et 70 supplémentaires (10%) par deux injections de Refixia.
• -54 (47%) des patients ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 23 (43%) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Taux annualisé d'hémorragies chez des patients (de 0 à 65 ans) traités avec une dose prophylactique de 40 UI/kg une fois par semaine (médian (IQR))
• - Patients préalablement traités (facteur IX<2%)
• -0 à 6 ans N=12 7 à 12 ans N=13 13 à 17 ans N=9 18 à 65 ans N=20 0 à 65 ans N=54
• -Taux annualisé d'hémorragies spontanées 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 0.68) 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 1.51) 0,00 (0,00; 0,80)
• -Taux annualisé d'hémorragies traumatiques 0.00 (0.00; 1.48) 0.00 (0.00; 1.93) 1.93 (0.00; 3.87) 0.00 (0.00; 1.01) 0,00 (0,00; 1,96)
• -Taux annualisé d'hémorragies articulaires 0.00 (0.00; 0.00) 0.68 (0.00; 1.63) 0.97 (0.00; 2.17) 0.51 (0.00; 2.04) 0,00 (0,00; 1,97)
• -Taux annualisé d'hémorragies générales 0.00 (0.00; 1.78) 2.00 (0.68; 2.89) 1.93 (0.00; 4.01) 1.03 (0.00; 4.01) 1,03 (0,00; 2,89)
• -
• +101 des patients préalablement traités et non préalablement traités de tous les groupes d'âge ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 40 (40%) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4. Pour des informations détaillées, voir «Pédiatrie» ci-dessous.
• -La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13, le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2.0 et 1.5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
• -Population pédiatrique
• -L'Agence européenne des médicaments a différé l'exécution de l'étude sur Refixia chez des patients non préalablement traités (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation dans la population pédiatrique).
• +La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13. le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2.0 et 1.5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
• +Pédiatrie
• +Patients préalablement traités (PTP)
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évaluées dans une étude de phase 3 en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PTP pédiatrique, 25 patients âgés de 0 à 12 ans, initialement admis, ont reçu une administration prophylactique de routine de Refixia à la dose de 40 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont été répartis dans deux groupes d'âge: 12 patients étaient âgés de 0 à 6 ans au moment de la signature du formulaire de consentement et 13 patients étaient âgés de 7 à 12 ans, soit au moins 10 patients par groupe. 22 patients ont été inclus dans la phase d'extension, dont 12 patients qui ont reçu un traitement prophylactique de routine pendant une période allant jusqu'à 8 ans. En raison de la longue durée de l'étude, plusieurs patients ont changé de groupe d'âge et 10 patients initialement inclus à un âge ≤6 ans ont également été inclus dans la catégorie d'âge 7-12 ans. Les principaux résultats concernant l'efficacité chez les patients ≤12 ans, séparés en phase principale et en phase d'extension sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PTP pédiatrique – Phases principale et d'extension
• + Phase principale Phase d'extension
• +Âge des patients* ≤6 ans N=12 7 à 12 ans N=14 ≤6 ans N=10 7 à 12 ans N=20
• +Durée Moyenne de traitement (ans) 0.86 0.92 2.39 3.09
• +TSA total
• +Valeur moyenne estimée de Poisson (IC à 95%) 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• +Médiane (IIQ) 0.00 (0.00; 1.99) 2.00 (0.00; 3.02) 0.00 (0.00; 1.65) 0.15 (0.00; 1.29)
• +
• +* Certains patients appartenaient aux deux groupes d'âge; IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
• +Le TSA médian/estimé par Poisson était globalement de 0.55/1.02 (IC à 95%: 0.68; 1.54) chez les patients ≤6 ans et de 0.52/0.84 (IC à 95%: 0.41; 1.75) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. Le TSA médian/estimé par Poisson était de 0/0.2 (IC à 95%: 0.09; 0.47) et 0/0.23 (IC à 95 %: 0.05; 0.96) pour les hémorragies spontanées et de 0.53/0.82 (IC à 95%: 0.55; 1.23) et 0.33/0.56 (IC à 95%: 0.25; 1.27) pour les hémorragies traumatiques chez les patients âgés de ≤6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Un succès thérapeutique (défini comme une excellente ou bonne réponse) a été observé dans 88.6% et 93.7% des épisodes hémorragiques survenus pendant la prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients de 7 à 12 ans, respectivement. Cinq patients sur 25 (20%) n'ont pas présenté d'hémorragies pendant toute la durée de l'étude. 2208.6 (ET: 78,8) UI/kg et 2324.8 (ET: 83.3) UI/kg représentaient la consommation annuelle moyenne en prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients âgés de de 7à 12 ans, respectivement. Deux patients présentaient des articulations cibles au début du traitement, qui ont été considérées comme guéries pendant la phase principale. Aucun patient n'a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l'étude.
• +Patients non préalablement traités (PUP)
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évalués dans une étude de phase 3 multicentrique, en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PUP pédiatrique, 47 des 50 patients âgés de moins de 6 ans ont reçu 40 UI/kg une fois par semaine et 38 patients ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension. La durée moyenne du traitement prophylactique était de 0.75 an pour la phase principale et de 2.23 ans pour la phase d'extension. Les résultats principaux concernant l'efficacité, séparés pour la phase principale et la phase d'extension, sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PUP pédiatrique – Phases principale et d'extension
• + Phase principale N=47 Phase d'extension N=38
• +Durée moyenne du traitement (ans) 0.75 2.23
• +TSA total
• +Valeur moyenne estimée de Poisson (IC à 95%) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• +Médiane (IIQ) 0.00 (0.00; 1.02) 0.00 (0.00; 0.88)
• +
• +IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
• +La médiane globale des TSA était de 0 pour les hémorragies spontanées, traumatiques et articulaires. Pendant la phase principale et la phase d'extension de l'étude, le TSA médian/estimé par Poisson était de 0.25/0.65 (IC à 95%: 0.34; 1.25) pour les PUP sous prophylaxie. Le TSA estimé par Poisson pour les hémorragies spontanées et traumatiques était respectivement de 0.14 (IC à 95%: 0.05; 0.43) et 0.2 (IC à 95%: 0.05; 0.81) pendant toute la période de l'étude (le TSA médian était de 0 pour les deux). 46.8% des PUP n'ont pas subi d'hémorragie. Aucun des patients pédiatriques n'a présenté d'articulation cible pendant l'étude. Le taux de réussite global (défini comme excellent ou bon) pour le traitement des hémorragies chez les patients précédemment non traités était de 96% (135 sur 140). Sur les 140 hémorragies traitées, observées chez 34 (68%) des 50 patients, 124 (89%) des hémorragies ont été résolues avec une injection et 13 (9%) des hémorragies ont été résolues avec deux injections de Refixia.
• -Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez l'adolescent et l'adulte sont indiqués dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de Refixia (40 UI/kg) chez l'adolescent et l'adulte (moyenne géométrique [CV])
• +Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez l'adolescent et l'adulte sont indiqués dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de Refixia (40 UI/kg) chez l'adolescent et l'adulte préalablement traité (moyenne géométrique [CV])
• -Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de Refixia (40 UI/kg) chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte par tranche d'âge (moyenne géométrique [CV])
• +Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de Refixia (40 UI/kg) chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte préalablement traité, par tranche d'âge (moyenne géométrique [CV])
• -Volume de distribution (Vd) (ml/kg) 72.3 (15) 68.3 (22,7) 58.6 (8) 47.0 (16)
• +Volume de distribution (Vd) (ml/kg) 72.3 (15) 68.3 (22.7) 58.6 (8) 47.0 (16)
• -Les taux résiduels moyens estimés à l'état d'équilibre obtenus pendant les études avec une administration de 40 UI/kg une fois par semaine sont présentés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Taux résiduels* de facteur IX de Refixia (40 UI/kg) à l'état d'équilibre, par tranche d'âge
• +Les taux résiduels moyens estimés à l'état d'équilibre obtenus pendant les études avec une administration de 40 UI/kg une fois par semaine sont présentés dans le tableau 8.
• +Tableau 8: Taux résiduels* de facteur IX de Refixia (40 UI/kg) à l'état d'équilibre, par tranche d'âge
• +Dans l'étude pédiatrique PTP, les taux moyens de facteur IX à l'état d'équilibre se situaient dans la plage de l'hémophilie légère (c'est-à-dire 0.05 à 0.4 UI/ml), quel que soit l'âge.
• +Dans l'étude pédiatrique PUP, le taux moyen estimé de facteur IX à l'état d'équilibre chez les patients âgés de moins de 6 ans était de 0.15 UI/ml, c'est-à-dire dans la plage d'hémophilie légère.
• +Dans une étude de neurotoxicité chez des jeunes animaux, la neurotoxicité potentielle de Refixia a été évaluée en administrant par voie intraveineuse 120 à 1200 UI/kg du médicament deux fois par semaine à des rats mâles non matures âgés de 3 à 13 semaines (l'équivalent de l'âge de 2 à 16 ans chez l'homme), suivi d'une période de 13 semaines sans traitement. Les doses étaient de 6 à 60 fois supérieures à la dose clinique hebdomadaire de 40 UI/kg, ce qui correspond à un facteur de multiplication de l'exposition de 1 à 9. Le PEG a été détecté par coloration immunohistochimique dans le plexus choroïde, l'hypophyse, les organes circumventriculaires et les motoneurones crâniens. L'administration de Refixia à de jeunes rats n'a entraîné aucun effet fonctionnel ou pathologique.
• +
• -La stabilité physique et chimique « in use » a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8°C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤30°C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤30°C) ou 24 heures au réfrigérateur (2-8°C), sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité physique et chimique «in use» a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8°C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤30°C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤30°C) ou 24 heures au réfrigérateur (2-8°C), sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.