• -Poudre:
• -Principe actif: nonacog bêta pégol (facteur IX de coagulation humain [ADNr], pégylé).
• -Excipients:
• -Poudre: chlorure de sodium, histidine, saccharose, polysorbate 80, mannitol, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
• -Solvant: histidine, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• -Le nonacog bêta pégol (facteur IX humain recombinant) est produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO). Aucun additif d'origine humaine ou animale n'est utilisé lors de la culture cellulaire, de la purification, de la conjugaison ou de la formulation de Refixia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -Chaque flacon contient, selon la déclaration, 500 UI, 1'000 UI ou 2'000 UI de nonacog bêta pégol.
• -Après reconstitution à l'aide du solvant à base d'histidine fourni, 1 ml de Refixia contient approximativement 125 UI, 250 UI ou 500 UI de nonacog bêta pégol, respectivement.
• -Poudre blanche à légèrement jaunâtre.
• -Solvant limpide et incolore.
• -La teneur en principe actif (UI) est déterminée à l'aide d'un test chronométrique en une étape conformément à la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de Refixia est d'environ 152 UI/mg de protéine.
• +Principe actif
• +nonacog bêta pégol* (facteur IX de coagulation humain (ADNr), pégylé)
• +*Produit à partir de cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées
• +Excipients
• +Poudre: natrii chloridum, histidinum, saccharum, polysorbatum 80, mannitolum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH).
• +Solvant: histidinum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), aqua ad iniectabile.
• +Aucun additif d'origine humaine ou animale n'est utilisé lors de la culture cellulaire, de la purification, de la conjugaison ou de la formulation de Refixia.
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par des procédés biotechnologiques, il est conseillé de documenter la dénomination commerciale et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• -La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX supérieurs à 15% ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez la rubrique «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• +La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX supérieurs à 15% ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• -Pour assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par des procédés biotechnologiques, il est conseillé de documenter la dénomination commerciale et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la composition.
• -Dans les études cliniques, quelques cas d'hémorragie spontanée ont été observés malgré un taux résiduel de FIX de ~15% (voir sous «Propriétés/Effets»). Pour plus d'informations sur le traitement d'un épisode hémorragique survenant pendant le traitement par Refixia, voir tableau 1 (rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les études cliniques, quelques cas d'hémorragie spontanée ont été observés malgré un taux résiduel de FIX de ~15% (voir sous «Propriétés/Effets»). Pour plus d'informations sur le traitement d'un épisode hémorragique survenant pendant le traitement par Refixia, voir tableau 1 (sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Événements cardiovasculaires
• +Chez les patients présentant déjà des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par le facteur IX peut augmenter le risque cardiovasculaire.
• +
• -Des cas de syndrome néphrotique ont été rapportés après une tentative d'induction de la tolérance immune avec le facteur IX chez des patients atteints d'une hémophilie B et présentant des antécédents de réaction allergique.
• +L'apparition d'un syndrome néphrotique a été rapportée après une tentative d'induction de tolérance immunologique chez des patients hémophiles B recevant des inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réaction allergique.
• -Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angioœdème, brûlure et picotement au niveau du site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire localisée, hypotension artérielle, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec des facteurs IX recombinants et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions ont évolué en anaphylaxie sévère et sont survenues en lien temporel étroit avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas de syndrome néphrotique ont été signalés après une tentative d'induction de la tolérance immune chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et présentant des antécédents de réaction allergique.
• +Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angioœdème, brûlure et picotement au niveau du site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire localisée, hypotension artérielle, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec des facteurs IX recombinants et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions ont évolué en anaphylaxie sévère et sont survenues en lien temporel étroit avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir également «Mises en garde et précautions»). L'apparition d'un syndrome néphrotique a été rapportée après une tentative d'induction de tolérance immunologique chez des patients hémophiles B recevant des inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réaction allergique.
• -Tableau des effets indésirables
• -Le tableau ci-dessous respecte la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférentiels).
• -Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
• +«rare» (≥1/10'000 à <1/1000)
• +«très rare» (<1/10'000)
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Affections du système immunitaire 0,9 (1/115, peu fréquent) Hypersensibilité
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané 2,6 (3/115, fréquent) Prurit**
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration 3,5 (4/115, fréquent) Réactions au niveau du site d'injection***
• +Affections du système immunitaire 0.9 (1/115, occasionnel) Hypersensibilité
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané 2.6 (3/115, fréquent) Prurit**
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration 3.5 (4/115, fréquent) Réactions au niveau du site d'injection***
• -Description de certains effets indésirables
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Code ATC: B02BD04
• +Code ATC
• +B02BD04
• -Cinquante-quatre (47%) des patients ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 23 (43%) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4.
• +54 (47%) des patients ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 23 (43%) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4.
• -Taux annualisé d'hémorragies spontanées 0,00 (0,00; 0,00) 0,00 (0,00; 0,68) 0,00 (0,00; 0,00) 0,00 (0,00; 1,51) 0,00 (0,00; 0,80)
• -Taux annualisé d'hémorragies traumatiques 0,00 (0,00; 1,48) 0,00 (0,00; 1,93) 1,93 (0,00; 3,87) 0,00 (0,00; 1,01) 0,00 (0,00; 1,96)
• -Taux annualisé d'hémorragies articulaires 0,00 (0,00; 0,00) 0,68 (0,00; 1,63) 0,97 (0,00; 2,17) 0,51 (0,00; 2,04) 0,00 (0,00; 1,97)
• -Taux annualisé d'hémorragies générales 0,00 (0,00; 1,78) 2,00 (0,68; 2,89) 1,93 (0,00; 4,01) 1,03 (0,00; 4,01) 1,03 (0,00; 2,89)
• +Taux annualisé d'hémorragies spontanées 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 0.68) 0.00 (0.00; 0.00) 0.00 (0.00; 1.51) 0,00 (0,00; 0,80)
• +Taux annualisé d'hémorragies traumatiques 0.00 (0.00; 1.48) 0.00 (0.00; 1.93) 1.93 (0.00; 3.87) 0.00 (0.00; 1.01) 0,00 (0,00; 1,96)
• +Taux annualisé d'hémorragies articulaires 0.00 (0.00; 0.00) 0.68 (0.00; 1.63) 0.97 (0.00; 2.17) 0.51 (0.00; 2.04) 0,00 (0,00; 1,97)
• +Taux annualisé d'hémorragies générales 0.00 (0.00; 1.78) 2.00 (0.68; 2.89) 1.93 (0.00; 4.01) 1.03 (0.00; 4.01) 1,03 (0,00; 2,89)
• -La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13, le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2,0 et 1,5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
• -Enfants et adolescents
• -L'Agence européenne des médicaments a différé l'exécution de l'étude sur Refixia chez des patients non préalablement traités (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation dans la population pédiatrique).
• +La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13, le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2.0 et 1.5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
• +Population pédiatrique
• +L'Agence européenne des médicaments a différé l'exécution de l'étude sur Refixia chez des patients non préalablement traités (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation dans la population pédiatrique).
• -Récupération incrémentale (RI) (UI/ml par UI/kg) 0,018 (28) 0,019 (20)
• +Récupération incrémentale (RI) (UI/ml par UI/kg) 0.018 (28) 0.019 (20)
• -Clairance (CL) (ml/heure/kg) 0,4 (17) 0,4 (11)
• +Clairance (CL) (ml/heure/kg) 0.4 (17) 0.4 (11)
• -Activité du facteur IX 168 h après l'administration d'une dose (UI/ml) 0,29 (19) 0,32 (17)
• +Activité du facteur IX 168 h après l'administration d'une dose (UI/ml) 0.29 (19) 0.32 (17)
• -Tous les patients évalués en pharmacocinétique à l'état d'équilibre présentaient des taux d'activité du facteur IX supérieurs à 0,24 UI/ml à 168 heures après l'administration d'une dose hebdomadaire de 40 UI/kg.
• +Tous les patients évalués en pharmacocinétique à l'état d'équilibre présentaient des taux d'activité du facteur IX supérieurs à 0.24 UI/ml à 168 heures après l'administration d'une dose hebdomadaire de 40 UI/kg.
• -Récupération incrémentale (RI) (UI/ml par UI/kg) 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11)
• +Récupération incrémentale (RI) (UI/ml par UI/kg) 0.015 (7) 0.016 (16) 0.020 (15) 0.023 (11)
• -Clairance (CL) (ml/heure/kg) 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15)
• +Clairance (CL) (ml/heure/kg) 0.8 (13) 0.6 (22) 0.5 (30) 0.4 (15)
• -Volume de distribution (Vd) (ml/kg) 72,3 (15) 68,3 (22,7) 58,6 (8) 47,0 (16)
• -Activité du facteur IX 168 h après l'administration d'une dose (UI/ml) 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31)
• +Volume de distribution (Vd) (ml/kg) 72.3 (15) 68.3 (22,7) 58.6 (8) 47.0 (16)
• +Activité du facteur IX 168 h après l'administration d'une dose (UI/ml) 0.08 (16) 0.11 (19) 0.15 (60) 0.17 (31)
• -Taux résiduels moyens estimés de facteur IX en UI/ml (IC à 95%) 0,15 (0,13; 0,18) 0,19 (0,16; 0,22) 0,24 (0,20; 0,28) 0,29 (0,26; 0,33)
• +Taux résiduels moyens estimés de facteur IX en UI/ml (IC à 95%) 0.15 (0.13; 0.18) 0.19 (0.16; 0.22) 0.24 (0.20; 0.28) 0.29 (0.26; 0.33)
• -Le profil d'activité du facteur IX à l'état d'équilibre a été simulé à l'aide d'un modèle de distribution à un compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre. Les patients atteints d'hémophilie B (de plus de 13 ans) traités par 40 UI/kg de Refixia une fois par semaine présentent une activité du facteur IX prévue supérieure à 0,40 UI/ml pendant 130 heures sur 168, soit 80% de la semaine.
• -Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 16 patients adultes et adolescents dont 6 avaient un poids normal (IMC 18,5-24,9 kg/m2) et 10 étaient en surpoids (IMC 25-<29,9 kg/m2). Aucune différence manifeste du profil pharmacocinétique n'a été observée entre les patients avec un poids normal et ceux en surpoids. Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas influencés par l'IMC.
• +Le profil d'activité du facteur IX à l'état d'équilibre a été simulé à l'aide d'un modèle de distribution à un compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre. Les patients atteints d'hémophilie B (de plus de 13 ans) traités par 40 UI/kg de Refixia une fois par semaine présentent une activité du facteur IX prévue supérieure à 0.40 UI/ml pendant 130 heures sur 168, soit 80% de la semaine.
• +Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 16 patients adultes et adolescents dont 6 avaient un poids normal (IMC 18.5-24.9 kg/m2) et 10 étaient en surpoids (IMC 25-<29.9 kg/m2). Aucune différence manifeste du profil pharmacocinétique n'a été observée entre les patients avec un poids normal et ceux en surpoids. Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas influencés par l'IMC.
• +Absorption
• +Aucune donnée.
• +Distribution
• +Aucune donnée.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée.
• +Élimination
• +Aucune donnée.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +
• -24 mois entre 2 °C et 8 °C, pendant lesquels Refixia peut être conservé à une température ambiante ne dépassant pas 30 °C pendant une période unique de 6 mois maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur.
• +24 mois entre 2-8°C, pendant lesquels Refixia peut être conservé à une température ambiante (inférieure à 30°C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur.
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.
• -La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤30 °C). Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité des utilisateurs. La conservation ne devrait normalement pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤30 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +La stabilité physique et chimique « in use » a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8°C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤30°C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤30°C) ou 24 heures au réfrigérateur (2-8°C), sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Refixia ne peut être utilisé que jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -À conserver hors de la vue et de la portée des enfants.
• -À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• -Pour les conditions de conservation de Refixia après reconstitution et à température ambiante, voir la rubrique «Remarques particulières: Stabilité».
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation de Refixia après reconstitution et à température ambiante, voir «Remarques particulières: Stabilité» et «Remarques particulières: Stabilité après ouverture».
• -66216 (Swissmedic).
• +66216 (Swissmedic)
• -Refixia est disponible en emballages de 1 flacon contenant 500 UI (125 UI/ml), 1'000 UI (250 UI/ml) et 2'000 UI (500 UI/ml). (B)
• -Chaque emballage de Refixia 500 UI, 1'000 UI ou 2'000 UI Poudre et solvant pour solution injectable contient:
• +Refixia est disponible en emballages de 1 flacon contenant 500 UI (125 UI/ml), 1000 UI (250 UI/ml), 2000 UI (500 UI/ml) et 3000 UI (750 UI/ml). [B]
• +Chaque emballage contient:
• -Août 2017.
• +Janvier 2024