• -La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX ≥15% ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• +La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX ≥15 % ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
• -Une inhibition du facteur IX et des réactions anaphylactiques n'ont pas été observées avec les PTP. En conséquence, les fréquences sont basées sur une étude PUP en cours chez 50 patients. Dans cette étude, une inhibition du facteur IX est survenue chez 4/50 (8%) et une réaction anaphylactique chez 1/50 (2%), ce qui fait que ces événements sont considérés comme fréquents. Le cas de réaction anaphylactique est survenu chez un patient qui a également développé une inhibition du facteur IX. La probabilité de développement d'inhibiteurs et d'une réaction anaphylactique est élevée au début du traitement de substitution, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Une inhibition du facteur IX et des réactions anaphylactiques n'ont pas été observées avec les PTP. En conséquence, les fréquences sont basées sur une étude PUP en cours chez 50 patients. Dans cette étude, une inhibition du facteur IX est survenue chez 4/50 (8 %) et une réaction anaphylactique chez 1/50 (2 %), ce qui fait que ces événements sont considérés comme fréquents. Le cas de réaction anaphylactique est survenu chez un patient qui a également développé une inhibition du facteur IX. La probabilité de développement d'inhibiteurs et d'une réaction anaphylactique est élevée au début du traitement de substitution, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients présentaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1%) ou modérée (taux de facteur IX ≤2%).
• +Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients présentaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérée (taux de facteur IX ≤2 %).
• -Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2%) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35%) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
• -L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49% inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0.05).
• -Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités était de 92% (626 sur 683) après le regroupement de toutes les études. Sur 677 hémorragies traitées, survenues chez 84 (80%) patients sur 105, 590 (86%) ont été résolues par une injection et 70 supplémentaires (10%) par deux injections de Refixia.
• +Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2 %) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35 %) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
• +L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49 % inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0.05).
• +Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités était de 92 % (626 sur 683) après le regroupement de toutes les études. Sur 677 hémorragies traitées, survenues chez 84 (80 %) patients sur 105, 590 (86 %) ont été résolues par une injection et 70 supplémentaires (10 %) par deux injections de Refixia.
• -101 des patients préalablement traités et non préalablement traités de tous les groupes d'âge ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 40 (40%) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4. Pour des informations détaillées, voir «Pédiatrie» ci-dessous.
• +101 des patients préalablement traités et non préalablement traités de tous les groupes d'âge ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 40 (40 %) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4. Pour des informations détaillées, voir «Pédiatrie» ci-dessous.
• -Sur 29 adultes et adolescents traités, 13 patients avec 20 articulations cibles ont été traités pendant un an en prophylaxie hebdomadaire à 40 UI/kg. Dix-huit de ces 20 articulations (90%) n'étaient plus considérées comme des articulations cibles à la fin de l'essai.
• +Sur 29 adultes et adolescents traités, 13 patients avec 20 articulations cibles ont été traités pendant un an en prophylaxie hebdomadaire à 40 UI/kg. Dix-huit de ces 20 articulations (90 %) n'étaient plus considérées comme des articulations cibles à la fin de l'essai.
• -Dans l'essai pivot, un bras de traitement non randomisé était composé de 15 patients traités selon le besoin avec 40 UI/kg pour des hémorragies légères et modérées et 80 UI/kg pour des hémorragies sévères. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des hémorragies était de 95%, avec 98% des hémorragies traitées par une ou deux injections.
• +Dans l'essai pivot, un bras de traitement non randomisé était composé de 15 patients traités selon le besoin avec 40 UI/kg pour des hémorragies légères et modérées et 80 UI/kg pour des hémorragies sévères. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des hémorragies était de 95 %, avec 98 % des hémorragies traitées par une ou deux injections.
• -Trois essais, dont l'un mené spécifiquement en chirurgie, ont inclus 15 interventions chirurgicales majeures et 26 interventions chirurgicales mineures (patients de 13 à 56 ans). L'effet hémostatique de Refixia pendant la chirurgie a été confirmé par un taux de succès de 100% lors des 15 interventions majeures au cours des essais. Toutes les interventions mineures évaluées se sont déroulées avec succès.
• +Trois essais, dont l'un mené spécifiquement en chirurgie, ont inclus 15 interventions chirurgicales majeures et 26 interventions chirurgicales mineures (patients de 13 à 56 ans). L'effet hémostatique de Refixia pendant la chirurgie a été confirmé par un taux de succès de 100 % lors des 15 interventions majeures au cours des essais. Toutes les interventions mineures évaluées se sont déroulées avec succès.
• -TSA total
• +TSA total
• -Le TSA médian/estimé par Poisson était globalement de 0.55/1.02 (IC à 95%: 0.68; 1.54) chez les patients ≤6 ans et de 0.52/0.84 (IC à 95%: 0.41; 1.75) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. Le TSA médian/estimé par Poisson était de 0/0.2 (IC à 95%: 0.09; 0.47) et 0/0.23 (IC à 95 %: 0.05; 0.96) pour les hémorragies spontanées et de 0.53/0.82 (IC à 95%: 0.55; 1.23) et 0.33/0.56 (IC à 95%: 0.25; 1.27) pour les hémorragies traumatiques chez les patients âgés de ≤6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Un succès thérapeutique (défini comme une excellente ou bonne réponse) a été observé dans 88.6% et 93.7% des épisodes hémorragiques survenus pendant la prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients de 7 à 12 ans, respectivement. Cinq patients sur 25 (20%) n'ont pas présenté d'hémorragies pendant toute la durée de l'étude. 2208.6 (ET: 78,8) UI/kg et 2324.8 (ET: 83.3) UI/kg représentaient la consommation annuelle moyenne en prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients âgés de de 7à 12 ans, respectivement. Deux patients présentaient des articulations cibles au début du traitement, qui ont été considérées comme guéries pendant la phase principale. Aucun patient n'a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l'étude.
• +Le TSA médian/estimé par Poisson était globalement de 0.55/1.02 (IC à 95 %: 0.68; 1.54) chez les patients ≤6 ans et de 0.52/0.84 (IC à 95 %: 0.41; 1.75) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. Le TSA médian/estimé par Poisson était de 0/0.2 (IC à 95 %: 0.09; 0.47) et 0/0.23 (IC à 95 %: 0.05; 0.96) pour les hémorragies spontanées et de 0.53/0.82 (IC à 95 %: 0.55; 1.23) et 0.33/0.56 (IC à 95 %: 0.25; 1.27) pour les hémorragies traumatiques chez les patients âgés de ≤6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Un succès thérapeutique (défini comme une excellente ou bonne réponse) a été observé dans 88.6 % et 93.7 % des épisodes hémorragiques survenus pendant la prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients de 7 à 12 ans, respectivement. Cinq patients sur 25 (20 %) n'ont pas présenté d'hémorragies pendant toute la durée de l'étude. 2208.6 (ET: 78.8) UI/kg et 2324.8 (ET: 83.3) UI/kg représentaient la consommation annuelle moyenne en prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients âgés de de 7à 12 ans, respectivement. Deux patients présentaient des articulations cibles au début du traitement, qui ont été considérées comme guéries pendant la phase principale. Aucun patient n'a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l'étude.
• -TSA total
• -Valeur moyenne estimée de Poisson (IC à 95%) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• +TSA total
• +Valeur moyenne estimée de Poisson (IC à 95 %) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• -La médiane globale des TSA était de 0 pour les hémorragies spontanées, traumatiques et articulaires. Pendant la phase principale et la phase d'extension de l'étude, le TSA médian/estimé par Poisson était de 0.25/0.65 (IC à 95%: 0.34; 1.25) pour les PUP sous prophylaxie. Le TSA estimé par Poisson pour les hémorragies spontanées et traumatiques était respectivement de 0.14 (IC à 95%: 0.05; 0.43) et 0.2 (IC à 95%: 0.05; 0.81) pendant toute la période de l'étude (le TSA médian était de 0 pour les deux). 46.8% des PUP n'ont pas subi d'hémorragie. Aucun des patients pédiatriques n'a présenté d'articulation cible pendant l'étude. Le taux de réussite global (défini comme excellent ou bon) pour le traitement des hémorragies chez les patients précédemment non traités était de 96% (135 sur 140). Sur les 140 hémorragies traitées, observées chez 34 (68%) des 50 patients, 124 (89%) des hémorragies ont été résolues avec une injection et 13 (9%) des hémorragies ont été résolues avec deux injections de Refixia.
• +La médiane globale des TSA était de 0 pour les hémorragies spontanées, traumatiques et articulaires. Pendant la phase principale et la phase d'extension de l'étude, le TSA médian/estimé par Poisson était de 0.25/0.65 (IC à 95 %: 0.34; 1.25) pour les PUP sous prophylaxie. Le TSA estimé par Poisson pour les hémorragies spontanées et traumatiques était respectivement de 0.14 (IC à 95 %: 0.05; 0.43) et 0.2 (IC à 95 %: 0.05; 0.81) pendant toute la période de l'étude (le TSA médian était de 0 pour les deux). 46.8 % des PUP n'ont pas subi d'hémorragie. Aucun des patients pédiatriques n'a présenté d'articulation cible pendant l'étude. Le taux de réussite global (défini comme excellent ou bon) pour le traitement des hémorragies chez les patients précédemment non traités était de 96 % (135 sur 140). Sur les 140 hémorragies traitées, observées chez 34 (68 %) des 50 patients, 124 (89 %) des hémorragies ont été résolues avec une injection et 13 (9 %) des hémorragies ont été résolues avec deux injections de Refixia.
• -Refixia possède une demi-vie prolongée par rapport au facteur IX non modifié. Toutes les études pharmacocinétiques de Refixia ont été menées avec des patients hémophiles B (facteur IX ≤2%) préalablement traités. L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test de coagulations en une étape.
• +Refixia possède une demi-vie prolongée par rapport au facteur IX non modifié. Toutes les études pharmacocinétiques de Refixia ont été menées avec des patients hémophiles B (facteur IX ≤2 %) préalablement traités. L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test de coagulations en une étape.
• -24 mois entre 2-8°C, pendant lesquels Refixia peut être conservé à une température ambiante (inférieure à 30°C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur.
• +30 mois entre 2-8°C, pendant lesquels Refixia peut être conservé à une température ambiante (inférieure à 30°C) pendant une période unique de 12 mois maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur.
• -Janvier 2024
• +Octobre 2024