• -Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• -La co-administration avec l'elbasvir/le grazoprévir est contre-indiquée en raison de la diminution significative de la concentration plasmatique de l'elbasvir et du grazoprévir attendue. Cet effet repose sur l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir/du grazoprévir (voir «Interactions»).
• +La co-administration avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée en raison de la diminution significative de la concentration plasmatique de l'elbasvir et du grazoprévir attendue. Cet effet repose sur l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir / du grazoprévir (voir «Interactions»).
• -Co administration d'autres médicaments
• -·Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Co-administration d'autres médicaments
• +·Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial lors de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.
• +Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• -Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation posologique pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de la posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association des médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
• +Chez tous les patients traités par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association des médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
• -Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• -La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Quelques événements de neurotoxicité tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Dans ces cas, il est possible qu'on soit en présence de taux d'éfavirenz accrus, bien que l'éfavirenz ait été dosé selon les recommandations habituelles.
• -Les patients qui présentent des signes et des symptômes d'effets indésirables neurologiques graves doivent être examinés sans délai afin de déterminer s'il est possible d'établir un lien entre ces événements et l'utilisation d'éfavirenz, et si l'arrêt d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est nécessaire.
• +Quelques évènements de neurotoxicité tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Dans ces cas, il est possible qu'on soit en présence de taux d'éfavirenz accrus, bien que l'éfavirenz ait été dosé selon les recommandations habituelles.
• +Les patients qui présentent des signes et des symptômes d'effets indésirables neurologiques graves doivent être examinés sans délai afin de déterminer s'il est possible d'établir un lien entre ces évènements et l'utilisation d'éfavirenz, et si l'arrêt d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est nécessaire.
• -Effet de la nourriture
• +Effets de la prise de nourriture
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• -Effets osseux
• -Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
• -Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
• +Effet sur les os
• +Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
• +Le ténofovir disoproxil peut en outre causer une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD)
• +Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la BMD osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la BMD osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la BMD osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
• +Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
• +En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
• -Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
• -Elbasvir/grazoprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir/le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir/au grazoprévir (voir «Contre-indications» et tableau 1).
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des évènements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
• +Elbasvir/grazoprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir / au grazoprévir (voir «Contre-indications» et tableau 1).
• -Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * doses inférieures aux doses recommandées; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées. Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (induction du CYP3A4) Éfavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (inhibition du CYP3A4) L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale est indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.
• +Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * doses inférieures aux doses recommandées; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées. Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (induction du CYP3A4) Éfavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (inhibition du CYP3A4) L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir. Une surveillance de la fonction rénale est indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.
• -Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le fosamprénavir/ ritonavir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous.
• +Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le fosamprénavir/ ritonavir peuvent être co-administrés sans ajustement de la posologie. Voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
• -Lopinavir/Ritonavir en capsules molles/Éfavirenz Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
• +Lopinavir/Ritonavir en capsules molles/Éfavirenz Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant un ajustement de la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
• -(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentrations du lopinavir: similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
• +(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentrations du lopinavir: similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Un ajustement de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
• -Tipranavir/Ritonavir/Éfavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Bien que l'éfavirenz interagisse avec le système d'enzymes CYP450, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est survenue. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Lors de l'association de tipranavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Tipranavir/Emtricitabine Puisque les analogues nucléosidiques n'ont aucun effet significatif sur le système d'enzymes P450, une adaptation posologique en cas de co-administration de tipranavir avec emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Tipranavir/Ritonavir/Éfavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Bien que l'éfavirenz interagisse avec le système d'enzymes CYP450, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est survenue. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Lors de l'association de tipranavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Tipranavir/Emtricitabine Puisque les analogues nucléosidiques n'ont aucun effet significatif sur le système d'enzymes P450, un ajustement de la posologie en cas de co-administration de tipranavir avec emtricitabine n'est pasrecommandé.
• -Raltégravir/Éfavirenz (400 mg en dose unique/-) Raltégravir: ASC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (induction de l'UGT1A1) Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le raltégravir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
• +Raltégravir/Éfavirenz (400 mg en dose unique/-) Raltégravir: ASC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (induction de l'UGT1A1) Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le raltégravir peuvent être co-administrés sansajustement de la posologie.
• -INNTIs/Éfavirenz Interaction non étudiée. Etant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.
• +INNTIs/Éfavirenz Interaction non étudiée. Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.
• -Elbasvir/Éfavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24h: ↓ 59% (induction du CYP3A4 ou de la P-gp – effet sur l'elbasvir) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir/le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir/au grazoprévir.
• +Elbasvir/Éfavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24h: ↓ 59% (induction du CYP3A4 ou de la P-gp – effet sur l'elbasvir) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir / au grazoprévir.
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143) Il convient de prendre en compte le fait que les concentrations plasmatiques de velpatasvir et de voxilaprévir diminuent par la coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197) L'ajustement de la posologie n'est pasrecommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143) Il convient de prendre en compte le fait que les concentrations plasmatiques de velpatasvir et de voxilaprévir diminuent par la coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Efavirenz/Emtricitabine/ ténofovir disoproxil et le sofosbuvir peuvent être combinés sans adaptation de la dose.
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16) Efavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔ Efavirenz/Emtricitabine/ ténofovir disoproxil et le sofosbuvir peuvent être combinés sans adaptation de la dose.
• -Rifabutine/Éfavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutine: ASC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors d'une coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de rifabutine il faut surveiller la tolérance et la réponse virologique individuelles.
• +Rifabutine/Éfavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutine: ASC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'effet clinique de cet ajustement de la posologie n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors d'une coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de rifabutine il faut surveiller la tolérance et la réponse virologique individuelles.
• -Rifampicine/Éfavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Éfavirenz: ASC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) En cas de prise concomitante d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. Aucune adaptation posologique de rifampicine n'est recommandée lors de l'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Rifampicine/Éfavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Éfavirenz: ASC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) En cas de prise concomitante d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement de la posologie n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement de la posologie il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. Aucun ajustement de la posologie de rifampicine n'est recommandée lors de l'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• -Vigabatrine/Éfavirenz Gabapentine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être associés sans adaptation posologique.
• -Vigabatrine/Emtricitabine Gabapentine/Emtricitabin Interaction non étudiée.
• +Vigabatrine/Éfavirenz Gabapentine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.
• +Vigabatrine/Emtricitabine Gabapentine/Emtricitabine Interaction non étudiée.
• -Warfarine/Éfavirenz Acénocoumarol/Éfavirenz Interaction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol. Une adaptation posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Warfarine/Éfavirenz Acénocoumarol/Éfavirenz Interaction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol. Un ajustement de la posologie de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• -Paroxétine/Éfavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxétine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la paroxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.
• +Paroxétine/Éfavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxétine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la paroxétine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.
• -Fluoxétine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la fluoxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.
• +Fluoxétine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la fluoxétine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.
• -Bupropion/Éfavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg q.d.] Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47) Hydroxybupropion: ASC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6) Une augmentation de la posologie du bupropion doit être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
• +Bupropion/Éfavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg q.d.] Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47) Hydroxybupropion: ASC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6) Une augmentation de la posologie du bupropion doit être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
• -Diltiazem/Éfavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem: ASC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75) Desacetyl diltiazem: ASC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75) Nmonodesmethyl diltiazem: ASC: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Éfavirenz: ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative. Une adaptation posologique du diltiazem en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle du diltiazem).
• +Diltiazem/Éfavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem: ASC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75) Desacetyl diltiazem: ASC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75) Nmonodesmethyl diltiazem: ASC: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52) Éfavirenz: ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative. Un ajustement de la posologie du diltiazem en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidé par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle du diltiazem).
• -Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est associé à un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques. Une adaptation posologique des inhibiteurs des canaux calciques en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle de l'inhibiteur des canaux calciques).
• +Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est associé à un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques. Un ajustement de la posologie des inhibiteurs des canaux calciques en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle de l'inhibiteur des canaux calciques).
• -Atorvastatine/Éfavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatine: ASC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) 2hydroxy atorvastatine: ASC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4hydroxy atorvastatine: ASC: ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51) Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active totale: ASC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de l'atorvastatine).
• +Atorvastatine/Éfavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatine: ASC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) 2hydroxy atorvastatine: ASC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4hydroxy atorvastatine: ASC: ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51) Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active totale: ASC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de l'atorvastatine).
• -Pravastatine/Éfavirenz (40 q.d./600 q.d.) Pravastatine: ASC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la pravastatine).
• +Pravastatine/Éfavirenz (40 q.d./600 q.d.) Pravastatine: ASC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la pravastatine).
• -Simvastatine/Éfavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatine: ASC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide: ASC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active: ASC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) L'association de l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz. Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la simvastatine).
• +Simvastatine/Éfavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatine: ASC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide: ASC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active: ASC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) L'association de l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz. Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la simvastatine).
• -Rosuvastatine/Éfavirenz Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
• +Rosuvastatine/Éfavirenz Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sansajustement de la posologie.
• -En prise orale: Ethinylestradiol+Norgestimate/ Éfavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.) Ethinylestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif): ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif): ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz: aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n'est pas connue. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/ Allaitement»).
• -Ethinylestradiol/Ténofovir disoproxil (-/300 mg q.d.) Ethinylestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔
• -Norgestimate/Ethinylestradiol/Emtricitabine Interaction non étudiée.
• +En prise orale: Ethinyloestradiol+Norgestimate/ Éfavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.) Ethinyloestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif): ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif): ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz: aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n'est pas connue. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Ethinyloestradiol/Ténofovir disoproxil (-/300 mg q.d.) Ethinyloestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔
• +Norgestimate/Ethinyloestradiol/Emtricitabine Interaction non étudiée.
• -Implant: Étonogestrel/Éfavirenz Interaction non étudiée. Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés post-commercialisation. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Implant: Étonogestrel/Éfavirenz Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés post-commercialisation. Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz Interaction non étudiée. ↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4). On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz. Une adaptation posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• +Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz Interaction non étudiée. ↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4). On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz. Un ajustement de la posologie de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
• -Études conduites avec d'autres médicaments:
• +Études conduites avec d'autres médicaments
• -Médicaments éliminés par voie rénale: Etant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
• +Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
• - Médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (n = 203)
• + Médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (n = 203)
• -Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, sont présentés dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
• +Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
• -Fréquents Élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux de gamma-glutamyltransférase (GGT) Élévation des taux sériques d'ASAT et/ou élévation des taux sériques d'ALAT, hyperbilirubinémie
• +Fréquents Élevation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux de gamma-glutamyltransférase (GGT) Élévation des taux sériques d'ASAT et/ou élévation des taux sériques d'ALAT, hyperbilirubinémie
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Anomalies des valeurs de laboratoire:
• +Anomalies des valeurs de laboratoire
• -* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine+zidovudine.
• +* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine+/zidovudine.
• -Effet de la nourriture: des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été évalués lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
• +Effets de la prise de nourriture:
• +Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
• -La métabolisation de l'emtricitabine est limitée. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médié par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• +Le métabolisme de l'emtricitabine est limitée. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
• -Age, sexe et origine ethnique
• +Âge, sexe et origine ethnique
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• +Génotoxicité et cancérogénicité
• -Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• -L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
• +Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
• +L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel cancérogène lors des études de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction et le développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Conserver dans l'emballage d'origine au sec et ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• -Conserver hors de la portée des enfants. Veuillez consulter la notice d'emballage.
• -Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Conserver dans l'emballage d'origine au sec.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Tenir hors de portée des enfants..
• +Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.
• -Janvier 2021.
• -Numéro de version interne: 7.1
• +Avril 2021
• +Numéro de version interne: 8.1