• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Tadalafil.
• -Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 10 mg
• -Hellgelb, kapselförmig, mit Prägung «T 10» auf einer Seite.
• -Filmtabletten zu 20 mg
• -Gelb, kapselförmig, mit Prägung «T 20» auf einer Seite.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erektile Dysfunktion.
• -Tadalafil Axapharm kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt.
• -Tadalafil Axapharm ist nicht für die Anwendung bei Frauen geeignet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Anwendung bei erwachsenen Männern
• -Tadalafil Axapharm darf nicht mehr als einmal pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Erektile Dysfunktion
• -Filmtabletten zu 10 und 20 mg
• -Tadalafil Axapharm 10 und 20 mg Filmtabletten sind zur bedarfsweisen Einnahme vor einer erwarteten sexuellen Aktivität vorgesehen.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg und soll nur vor einer erwarteten sexuellen Aktivität eingenommen werden. Tadalafil Axapharm kann zwischen 30 Minuten und bis zu 36 Stunden vor der sexuellen Aktivität eingenommen werden.
• -Bei Patienten, bei welchen Tadalafil Axapharm 10 mg keine entsprechende Wirkung zeigt, können 20 mg versucht werden. Das optimale Zeitfenster und die optimale Dosis müssen individuell ermittelt werden.
• -Die Maximaldosis ist 20 mg täglich. Die tägliche Einnahme von 10 und 20 mg über einen längeren Zeitraum wird nicht empfohlen.
• -Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Tadalafil Axapharm darf von Personen unter 18 Jahren nicht eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Eine Dosiserhöhung auf 20 mg sollte nur unter Vorsicht vorgenommen werden. Die Erfahrung mit Patienten über 75 Jahren ist sehr begrenzt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit milden Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Eine Dosiserhöhung auf 20 mg sollte nur unter Vorsicht vorgenommen werden. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist 10 mg die maximale Dosis (siehe «Pharmakokinetik» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die tägliche Anwendung von Tadalafil wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz darf Tadalafil Axapharm nicht angewendet werden (vgl. «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) beträgt die empfohlene Dosis bei bedarfsweiser Einnahme zur Therapie der erektilen Dysfunktion Tadalafil Axapharm 10 mg nach Bedarf.
• -Die tägliche Anwendung von Tadalafil Axapharm zur Therapie der erektilen Dysfunktion wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die tägliche Anwendung wird daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
• -Patienten mit Diabetes
• -Bei Diabetikern sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Tadalafil Axapharm darf bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Tadalafil oder einen der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
• -In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Dies wird auf eine gemeinsame Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren und Tadalafil auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechsel zurückgeführt. Folglich ist Tadalafil Axapharm bei Patienten, die organische Nitrate in irgendeiner Form anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Ebenso ist eine Komedikation mit Molsidomin kontraindiziert.
• -Die Patienten müssen auch klar und deutlich darüber informiert werden, dass sie auf keinen Fall illegal gekaufte Nitrate, sogenannte «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate während der Behandlung mit Tadalafil Axapharm anwenden dürfen.
• -Tadalafil Axapharm darf aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung nicht mit Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie z.B. Riociguat) kombiniert werden.
• -Tadalafil Axapharm ist bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert.
• -Sexuelle Aktivität birgt für Patienten mit einer vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankung ein potenzielles Risiko. Daher wird bei Männern, die an einer schweren Herzerkrankung leiden und denen daher von sexueller Aktivität abgeraten wird, eine Behandlung mit Tadalafil Axapharm nicht empfohlen.
• -Die folgenden Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-Erkrankung waren in klinische Studien nicht eingeschlossen:
• --Patienten mit Herzinfarkt während der vorangegangenen 90 Tage;
• --Patienten mit instabiler Angina pectoris oder einer Angina pectoris, die während einer sexuellen Aktivität auftrat;
• --Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II oder höher) während der letzten 6 Monate;
• --Patienten mit unkontrollierten Arrhythmien, Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierter Hypertonie;
• --Patienten mit einem Schlaganfall während der vorangegangenen 6 Monate.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Abklärung einer erektilen Dysfunktion sollte die Bestimmung möglicher zugrundeliegender Ursachen einschliessen. Nach einer entsprechenden ärztlichen Diagnose ist eine angemessene Behandlung festzulegen.
• -Kardiovaskuläre Effekte
• -Vor Beginn jeder Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte der Arzt den kardiovaskulären Status des Patienten erheben, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko verbunden ist.
• -Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Brustschmerz, Tachykardie oder Palpitationen wurden aus klinischen Studien und/oder spontan nach Markteinführung berichtet. Bei den meisten Patienten, von denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt. Allerdings ist es nicht möglich, mit Gewissheit festzustellen, ob diese Ereignisse im ursächlichen Zusammenhang mit diesen Risikofaktoren, mit Tadalafil, mit der sexuellen Aktivität oder einer Kombination dieser oder anderer Faktoren stehen.
• -Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass er von weiterer sexueller Aktivität absehen und seinen Arzt informieren soll, falls während sexueller Aktivität Thoraxschmerzen auftreten.
• -Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil Axapharm darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten, die Alpha-1-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es existieren begrenzte klinische Daten zur Unbedenklichkeit von Tadalafil bei Verabreichung einer Einzeldosis bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C).
• -Niereninsuffizienz
• -Es existieren nur begrenzte klinische Daten zur Verträglichkeit von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/Min.).
• -Aufgrund einer erhöhten Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil, begrenzter klinischer Erfahrung und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu steigern, wird die tägliche Gabe von Tadalafil Axapharm bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
• -Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• -In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit casecrossover-Design) wurde das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos. Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle eines NAION gemeldet.
• -Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Männern ≥50 Jahre auf 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer pro Jahr geschätzt. Die o.g. Studie schätzte, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss.
• -Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Die Möglichkeit eines NAION ist daher bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für ein NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Auftreten entsprechender Sehstörungen sollte ein NAION in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
• -Der Patient ist darauf hinzuweisen, bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Tadalafil Axapharm, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte sollten ihre Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.
• -Hörminderung
• -Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit die Einnahme von Tadalafil zu beenden und umgehend medizinischen Rat zu suchen.
• -Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren
• -Wenn Tadalafil Axapharm an Patienten verschrieben wird, die potente CYP3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin) einnehmen, ist Vorsicht geboten, da eine erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) bei Kombination mit diesen Arzneimitteln beobachtet wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Priapismus
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
• -Tadalafil Axapharm soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Kombination von Tadalafil Axapharm mit anderen PDE5-Inhibitoren oder Behandlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tadalafil Axapharm bei Patienten mit Rückenmarkverletzungen oder anderen neurologischen Erkrankungen wirksam ist.
• -Tadalafil Axapharm enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Wie im Folgenden erläutert, wurden Interaktionsstudien mit 10 mg und/oder 20 mg Tadalafil durchgeführt. Bezüglich solcher Interaktionsstudien, bei denen nur die 10 mg Tadalafil Dosierung verwendet wurde, können klinisch relevante Wechselwirkungen bei höheren Dosierungen nicht völlig ausgeschlossen werden.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
• -Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Der selektive CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte in einer Dosierung von 200 mg die AUC von Tadalafil um das 2-Fache und die Cmax um 15%. Bei einer Dosierung von 400 mg Ketoconazol stieg die AUC von Tadalafil um das 4-Fache und die Cmax um 22%.
• -Ritonavir erhöhte die Tadalafil-AUC um das 2-Fache, während die Cmax unverändert blieb.
• -Andere Proteasehemmer (z.B. Saquinavir) sowie sonstige mässige bis starke CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol oder Grapefruitsaft sollten nur mit Vorsicht gleichzeitig eingenommen werden, da zu erwarten ist, dass sie die Plasmakonzentrationen von Tadalafil ebenfalls erhöhen.
• -Wird Tadalafil Axapharm zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren eingenommen, darf die Dosis bei Anwendung nach Bedarf max. 10 mg betragen.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Die AUC von Tadalafil wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe anderer CYP3A4-Induktoren die Tadalafil-Plasmaspiegel ebenfalls erniedrigt.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
• -Die gleichzeitige Gabe eines Antacidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil nicht.
• -Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin induzierter Anstieg des Magen-pH-Werts hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tadalafil.
• -Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Tadalafil ist weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 und CYP2C9. Eine Beeinflussung der Clearance von Arzneimitteln, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, ist deshalb nicht zu erwarten.
• -Tadalafil zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
• -Antikoagulantien
• -Tadalafil hat weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf die mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit. Zu Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Daten vor.
• -Alkohol
• -Die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0.08%) wurden durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst. Des Weiteren wurden 3 Stunden nach der Verabreichung zusammen mit Alkohol keine Veränderungen der Tadalafil-Konzentrationen beobachtet.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil Axapharm bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis 0.4 mg Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil Axapharm verschrieben wurde, die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil Axapharm-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte eine Nitrat-Verabreichung nur unter engmaschiger ärztlicher Ãœberwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Tadalafil Axapharm darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antihypertensiva
• -In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken. Die wichtigsten Substanzklassen antihypertensiver Arzneimittel wurden untersucht, einschliesslich Calciumkanalblockern (Amlodipin), Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmern (Enalapril), Betablockern (Metoprolol), Thiazid-Diuretika (Bendrofluazid) und Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern. Tadalafil in Dosen bis 10 mg zeigte keine klinisch relevante Wechselwirkung mit einer dieser Substanzklassen. Tadalafil (20 mg) wurde in Kombination mit bis zu vier Antihypertensiva-Klassen untersucht. Trotzdem sollten Patienten, welche mit Antihypertensiva behandelt werden, darauf hingewiesen werden, dass Tadalafil Axapharm deren blutdrucksenkende Wirkung verstärken könnte.
• -Alpha-Blocker
• -In einer weiteren Studie wurde darüber hinaus der Einfluss von Tadalafil auf die blutdrucksenkende Wirkung des Alpha-Rezeptorenblockers Doxazosin (4 bzw. 8 mg täglich) untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin. Dieser Effekt hält mindestens 12 Stunden an und kann mit klinischen Symptomen (wie z.B. Synkopen) einhergehen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -An einer jeweils begrenzten Anzahl gesunder Probanden wurde auch die Interaktion von Tadalafil mit den selektiven α1-Rezeptorenblockern Alfuzosin und Tamsulosin untersucht. Dort fand sich kein klinisch relevanter Effekt von Tadalafil auf die durch Alfuzosin oder Tamsulosin verursachten Blutdruckveränderungen.
• -Dennoch sollte bei Patienten, die mit Alpha-Rezeptorblockern behandelt werden, besondere Vorsicht gelten, wenn Tadalafil eingesetzt wird, insbesondere bei älteren Patienten. Die Behandlung sollte mit der minimalen Dosis begonnen und stufenweise angepasst werden.
• -Sonstige
• -Tadalafil hat keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Tadalafil Axapharm ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert.
• -Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Obwohl in klinischen Studien Schwindel unter Placebo und Tadalafil ähnlich häufig auftrat, sollten Patienten wissen, wie sie auf Tadalafil Axapharm reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen genannt, welche in placebokontrollierten klinischen Studien (insgesamt rund 8000 Patienten unter Tadalafil versus rund 4000 Patienten unter Placebo) oder nach der Markteinführung unter Tadalafil beobachtet wurden.
• -In klinischen Studien, in denen Tadalafil nach Bedarf zur Therapie der erektilen Dysfunktion eingesetzt wurde, wurde eine Diarrhoe bei Patienten ≥65 Jahre häufiger beobachtet als bei jüngeren Patienten. Darüber hinaus unterschied sich das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten nicht in relevanter Weise von jenem bei jüngeren Anwendern. Für Patienten >75 Jahre liegen allerdings nur limitierte Daten vor.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100-<1/10), Gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), Selten (≥1/10'000-<1/1'000), Sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Selten: transiente Amnesie.
• -Nicht bekannt: Migräne, Krampfanfälle.
• -Augen
• -Gelegentlich: Augenschmerzen, Verschwommensehen.
• -Selten: Schwellung der Augenlider, Bindehauthyperämie, Gesichtsfeldausfall.
• -Nicht bekannt: Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), retinaler Venenverschluss (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ohr und Innenohr
• -Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Tadalafil wurde über Fälle von ein- oder beidseitiger plötzlicher akuter Schwerhörigkeit bis hin zu (irreversibler) Taubheit berichtet, manchmal verbunden mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob dies in kausalem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren steht, ist unklar.
• -Herz
• -Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
• -Selten: Myokardinfarkt.
• -Nicht bekannt: instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Herztod.
• -Gefässe
• -Häufig: Flushing.
• -Gelegentlich: Hypotonie (häufiger berichtet, wenn Tadalafil an Patienten verabreicht wird, die mit Antihypertensiva behandelt werden), Hypertonie.
• -Selten: Synkopen, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall (bei den meisten Patienten, bei denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt).
• -Respirationstrakt
• -Häufig: verstopfte Nase.
• -Gelegentlich: Epistaxis, Dyspnoe.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Häufig: Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Erbrechen, gastroösophagealer Reflux.
• -Haut
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Selten: Urtikaria, Hyperhidrosis.
• -Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Myalgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Gelegentlich: lang andauernde Erektionen.
• -Selten: Priapismus.
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerz, periphere Ödeme.
• -Nicht bekannt: Gesichtsödem.
• -Bei Patienten, die einmal täglich mit Tadalafil behandelt wurden, fand sich gegenüber Placebo eine etwas höhere Inzidenz von EKG Abnormalitäten, in erster Linie Sinusbradykardie. Die meisten dieser EKG-Unregelmässigkeiten standen nicht im Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen.
• -Ãœberdosierung
• -Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht. Patienten erhielten über mehrere Tage hinweg bis zu 100 mg täglich. Die unerwünschten Ereignisse waren mit jenen vergleichbar, die bei niedrigeren Dosen gesehen werden.
• -Im Fall einer Ãœberdosierung sollten bei Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen ergriffen werden. Eine Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BE08
• -Tadalafil ist ein selektiver, reversibler Hemmer der zyklischen Guanosinmonophosphat-(cGMP)spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5). Die PDE5 befindet sich in der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum, der Prostata und der Blase und auch in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, sowie in Skelettmuskeln, Lunge, Nieren, Cerebellum, Thrombozyten und Pankreas. Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE’s:
• -->10’000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• -->10’000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• -->9’000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10.
• -ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• --14fach potenter als auf PDE11.
• -Tadalafil führt zusammen mit dem bei sexueller Stimulation lokal gebildeten Stickstoffmonoxid (NO) durch Hemmung der PDE5 zu erhöhten cGMP-Spiegeln im Corpus cavernosum. Dies führt zur Entspannung der glatten Muskulatur, zum Einstrom von Blut in die Corpora cavernosa und zur Erektion. Bei erektiler Dysfunktion zeigt Tadalafil ohne sexuelle Stimulation keine Wirkung.
• -Die Effekte der PDE5-Hemmung auf die cGMP Konzentration sind auch in der glatten Muskulatur der Prostata, der Blase und deren blutzuführenden Gefässen zu beobachten. Durch die resultierende vaskuläre Relaxation wird der Blutfluss verstärkt.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -In einer verblindeten Crossover-Studie wurde an n = 23 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung und nachgewiesener Belastungs-Ischämie die Zeit bis zum Auftreten einer Ischämie bei Laufbandbelastung bestimmt. Der mittlere Unterschied zwischen Tadalafil (10 mg) und Placebo betrug 3 Sekunden und war nicht signifikant.
• -In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde an n = 7 Patienten mit koronarer Herzerkrankung der Einfluss von Tadalafil (20 mg) auf die Myokarddurchblutung mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowohl in Ruhe als auch unter pharmakologischem Stress mit Dobutamin untersucht. Tadalafil hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Myokardperfusion.
• -Es wurden keine Auswirkungen auf Sehschärfe, Pupillenreaktion, intraokulären Druck oder Elektroretinogramm festgestellt. In allen klinischen Studien waren Berichte über Veränderungen des Farbensehens selten (<0.1%). Mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test wurde keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) festgestellt.
• -Nach 6-monatiger täglicher Einnahme von 10 oder 20 mg Tadalafil fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen von Spermienkonzentration, -zahl, -morphologie oder -motilität.
• -Es wurden drei klinische Studien zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Tadalafil 10 mg (eine 6monatige Studie) und 20 mg (je eine 6- bzw. 9monatige Studie) auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme durchgeführt. In zwei dieser Studien wurde unter Tadalafil eine Abnahme von Spermienzahl und -konzentration beobachtet, die klinisch wahrscheinlich nicht relevant ist. Es fanden sich keine Veränderungen von Spermien-Morphologie oder -Motilität und kein Einfluss auf die FSH-Konzentration (follikelstimulierendes Hormon).
• -Klinische Studien
• -Erektile Dysfunktion
• -Tadalafil wurde in 16 klinischen Studien in Dosierungen von 2-100 mg an insgesamt n = 3250 Patienten mit erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlichen Schweregrades untersucht. Eingeschlossen waren Patienten unterschiedlicher Ethnizität im Alter von 21-86 Jahren. Bei den meisten Patienten bestand die erektile Dysfunktion bereits seit mindestens einem Jahr.
• -In den primären Wirksamkeitsstudien in der Gesamtpopulation berichteten 81% der Patienten unter Tadalafil über eine verbesserte Erektion gegenüber 35% unter Placebo. Eine Ãœberlegenheit gegenüber Placebo fand sich unabhängig vom Schweregrad der erektilen Dysfunktion (leichtgradig: 86% vs. 45%; mässiggradig: 83% vs. 42%; schwergradig: 72% vs. 19%). Versuche, Geschlechtsverkehr auszuüben, waren in den primären Wirksamkeitsstudien bei 75% der mit Tadalafil behandelten Patienten erfolgreich, verglichen mit 32% unter Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: tadalafil.
• +Excipients: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la dysfonction érectile.
• +Une stimulation sexuelle est requise pour que Tadalafil Axapharm soit efficace.
• +Tadalafil Axapharm n’est pas indiqué chez la femme.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Utilisation chez l’homme adulte
• +La fréquence d’administration maximale est d’une prise par jour. La prise peut se faire indépendamment des repas.
• +Dysfonction érectile
• +Comprimés pelliculés de 10 et 20 mg:
• +Les comprimés pelliculés Tadalafil Axapharm 10 mg et 20 mg sont indiqués pour une prise à la demande en prévision d’un rapport sexuel.
• +La dose recommandée est de 10 mg et ne doit être prise qu’en prévision d’un rapport sexuel. Tadalafil Axapharm peut être pris entre 30 minutes et 36 heures avant l’activité sexuelle.
• +Chez les patients qui ne présentent pas un effet suffisant avec Tadalafil Axapharm 10 mg, la dose de 20 mg peut être essayée. La fenêtre temporelle optimale et la dose optimale doivent être déterminées individuellement.
• +La dose maximale est de 20 mg par jour. La prise quotidienne de 10 et 20 mg sur une période prolongée n’est pas recommandée.
• +Le comprimé peut être pris pendant ou hors des repas.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Enfants et adolescents
• +Tadalafil Axapharm n’est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Une augmentation de la dose à 20 mg ne devrait se faire qu’avec précaution. On ne dispose que de très peu d’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. On usera de précautions en augmentant la dose à 20 mg. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère, la dose maximale est de 10 mg (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’administration quotidienne de tadalafil n’est pas recommandée.
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Tadalafil Axapharm ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la dose recommandée pour le traitement de la dysfonction érectile est de 10 mg de Tadalafil Axapharm à la demande.
• +L’administration quotidienne de Tadalafil Axapharm pour le traitement de la dysfonction érectile n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, l’utilisation quotidienne n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Patients atteints de diabète
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients diabétiques.
• +Contre-indications
• +Tadalafil Axapharm ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au tadalafil ou à l’un des excipients.
• +Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l’effet hypotenseur des nitrates et autres donneurs de NO. Cela résulterait des effets conjugués des dérivés nitrés ou d’autres donneurs de NO et du tadalafil sur la voie monoxyde d’azote/GMPc. Tadalafil Axapharm est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des dérivés organiques nitrés sous n’importe quelle forme (voir «Interactions»). De même, une co-médication avec la molsidomine est contre-indiquée.
• +On informera clairement les patients qu’ils ne doivent en aucune façon prendre de dérivés nitrés obtenus illégalement, connus sous le nom de «poppers» (nitrite d’amyle) ou d’autres dérivés nitrés durant le traitement avec Tadalafil Axapharm.
• +En raison de son effet hypotenseur additif, Tadalafil Axapharm ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par ex. le riociguat).
• +Tadalafil Axapharm est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque potentiel chez les patients présentant des antécédents cardiovasculaires. Le traitement avec Tadalafil Axapharm ne doit donc pas être utilisé chez les hommes atteints d’une maladie cardiaque grave et pour qui l’activité sexuelle est déconseillée.
• +Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovasculaires suivants n’ont pas été inclus dans les essais cliniques:
• +patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours,
• +patients souffrant d’angor instable ou présentant des douleurs angineuses pendant les rapports sexuels,
• +patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ou égale à la classe II de la classification NYHA au cours des 6 derniers mois,
• +patients présentant des arythmies non contrôlées, une hypotension artérielle (<90/50 mmHg) ou une hypertension artérielle non contrôlée,
• +patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.
• +Mises en garde et précautions
• +L’investigation d’une dysfonction érectile doit inclure la détermination de causes sous-jacentes potentielles. Après la pose d’un diagnostic médical correspondant, un traitement approprié sera fixé.
• +Effets cardiovasculaires
• +Avant le début de tout traitement de la dysfonction érectile le médecin doit faire un bilan de l’état cardiovasculaire du patient car un certain risque cardiaque est associé à l’activité sexuelle.
• +Des événements cardiovasculaires graves, tels qu’infarctus du myocarde, mort subite d’origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire, accidents vasculaires cérébraux, attaques ischémiques transitoires, douleurs thoraciques, tachycardie ou palpitations, ont fait l’objet de notifications spontanées après la commercialisation et/ou ont été rapportés lors des essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Cependant, il n’est pas possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, à Tadalafil Axapharm, à l’activité sexuelle, à une association de ces facteurs, ou à d’autres facteurs.
• +Le patient doit être informé de s’abstenir de toute activité sexuelle et d’informer son médecin si des douleurs thoraciques surviennent pendant l’activité sexuelle.
• +Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices qui provoquent une légère chute passagère de la tension artérielle (voir «Mises en garde et précautions)» et, de ce fait, renforcent l’effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications»).
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de la PDE5, des variations du GMP cyclique intracellulaire. Bien qu’agissant par des mécanismes distincts, ces deux classes de substances exercent un effet vasodilatateur. Lorsque, sous l’effet d’une association de ces deux principes actifs, le taux de GMP cyclique s’élève, il faut s’attendre à un effet additif sur la pression sanguine systémique, avec un risque accru d’hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Par conséquent, Tadalafil Axapharm ne doit pas être utilisé en même temps que des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients recevant des alpha1-bloquants, la prise concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). L’association du tadalafil et de la doxazosine n’est donc pas recommandée.
• +Insuffisance hépatique
• +Les données cliniques concernant la sécurité d’emploi de Tadalafil Axapharm à dose unique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont limitées.
• +Insuffisance rénale
• +Les données cliniques concernant la sécurité d’emploi de Tadalafil Axapharm chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.
• +En raison d’une augmentation de la biodisponibilité du tadalafil (AUC), d’une expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’augmenter la clairance par une dialyse, l’administration quotidienne de Tadalafil Axapharm n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
• +Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
• +Dans deux études épidémiologiques de grande envergure (conception avec permutations), le risque de développer une NOIAN a été examiné sur une période de 5 demi-vies après la prise de chaque médicament, chez des patients qui utilisaient des inhibiteurs de la PDE5 au besoin (sildénafil, tadalafil ou vardénafil). Les deux études ont constaté pendant cette période (pour le tadalafil, ceci correspond à 4 jours à peine), un doublement du risque. Des cas de NOIAN ont également été annoncés en provenance de la surveillance du marché.
• +Une NOIAN est un événement rare. Dans la population générale, sa fréquence chez les hommes âgés de ≥50 ans est estimée 2.5-11.8 cas par 100'000 hommes et par année. L’étude susmentionnée a estimé que, chez les hommes qui utilisent une fois par semaine un inhibiteur de la PDE5 pour traiter la dysfonction érectile, il faut s’attendre à 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année.
• +Une NOIAN est associée à une diminution de l’acuité visuelle, pouvant aller, selon les circonstances, jusqu’à une perte permanente de la vision. L’éventualité d’une NOIAN doit donc être prise en compte lors de l’évaluation du rapport bénéfice-risque, en particulier chez les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de NOIAN. Au nombre de ces facteurs figure un âge supérieur à 50 ans, l’hypertension artérielle, le diabète, l’hyperlipidémie, le tabagisme et les angiopathies coronariennes, ainsi qu’un rapport Cup/Disc («crowded disc») faible. En cas d’apparition de troubles visuels correspondants, on envisagera une NOIAN dans le diagnostic différentiel.
• +Les patients doivent être avertis qu’en cas de perte soudaine de la vue de l’un ou des deux yeux, ils doivent arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Tadalafil Axapharm, et consulter un médecin. Il incombe aux médecins, à cet égard, d’expliquer aussi à leurs patients que les personnes chez qui une NOIAN est déjà survenue à un Å“il, présentent un risque plus élevé de NOIAN.
• +Diminution de l’ouïe
• +Une surdité subite, partielle ou complète, pouvant s’accompagner d’acouphènes, a été rapportée en lien avec l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé d’arrêter de prendre le tadalafil en cas d’apparition d’une surdité subite, partielle ou complète et de consulter immédiatement un médecin.
• +Interactions avec des inhibiteurs du CYP3A4
• +Tadalafil Axapharm doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant des inhibiteurs sélectifs puissants du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine), une augmentation de l’exposition (AUC) au tadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (voir «Interactions»).
• +Priapisme
• +Des cas de priapisme ont été rapportés lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5. On recommandera aux patients ayant des érections d’une durée supérieure à 4 heures de solliciter une assistance médicale. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente peuvent en résulter.
• +Tadalafil Axapharm doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie) ou chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une fibrose du corps caverneux ou la maladie de La Peyronie).
• +Autres mesures de précaution
• +L’innocuité et l’efficacité de l’association de Tadalafil Axapharm avec d’autres inhibiteurs de PDE5 ou traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Il n’est donc pas recommandé de recourir à de telles associations.
• +L’efficacité de Tadalafil Axapharm n’est pas connue chez les patients atteints de lésions de la moelle épinière ou d’autres pathologies neurologiques.
• +Tadalafil Axapharm contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une déficience en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Les études d’interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les études d’interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci ne permettent pas d’exclure la possibilité d’interactions cliniquement pertinentes à des doses plus fortes.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
• +Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +En présence d’un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) au tadalafil est multipliée par 2 et la Cmax majorée de 15% par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observées sous tadalafil seul.
• +À la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multiplie par 4 l’exposition (AUC) au tadalafil et augmente la Cmax de 22%.
• +Le ritonavir multiplie par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil, sans modification de la Cmax.
• +D’autres inhibiteurs de la protéase, comme le saquinavir, et d’autres inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4, tels que l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être co-administrés avec prudence, car ils sont susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de tadalafil.
• +Lors d’une association de Tadalafil Axapharm avec un inhibiteur du CYP3A4, la dose ne doit pas dépasser 10 mg dans le cas d’une prise à la demande.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L’AUC du tadalafil a été diminuée de 88% lors de l’administration concomitante de rifampicine, un inducteur du CYP3A4. On peut s’attendre à ce que l’administration concomitante d’autres inducteurs du CYP3A4 diminue également les concentrations plasmatiques de tadalafil.
• +Médicaments qui exercent une influence sur le pH gastrique
• +L’administration concomitante d’un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d’aluminium) et de tadalafil n’affecte pas la biodisponibilité (AUC) du tadalafil.
• +L’augmentation du pH gastrique résultant de l’administration de nizatidine, un antagoniste H2, n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil.
• +Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Le tadalafil n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 et CYP2C9. Tadalafil Axapharm ne devrait donc pas avoir d’effet sur la clairance des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes du CYP.
• +Le tadalafil n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique et sur la pharmacodynamie de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
• +Anticoagulants
• +Le tadalafil n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9) ni sur le temps de prothrombine observé sous warfarine. On ne dispose pas de données correspondantes sur l’acénocoumarol et la phenprocoumone.
• +Alcool
• +Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0.08%) n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de tadalafil (10 ou 20 mg). En outre, aucune modification des concentrations de tadalafil n’a été observée trois heures après l’administration concomitante d’alcool.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +Les études cliniques ont montré que le tadalafil (10 mg et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés et d’autres donneurs de NO. L’administration de Tadalafil Axapharm à des patients qui reçoivent des dérivés organo-nitrés sous n’importe quelle forme ou d’autres donneurs de NO est donc contre-indiquée. (voir «Contre-indications»).
• +Une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu des doses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0.4 mg de nitroglycérine sublinguale à divers moments a montré une potentialisation des effets hypotenseurs de la nitroglycérine sublinguale par le tadalafil pour les doses sublinguales de nitroglycérine administrées jusqu’à 24 heures après la fin du traitement au tadalafil. Cette interaction n’était plus détectable 48 heures après la dernière prise de tadalafil. Ainsi, chez un patient qui prend Tadalafil Axapharm et chez qui l’administration d’un dérivé nitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de 48 heures après la dernière prise de Tadalafil Axapharm doit être respecté, avant d’administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant une surveillance hémodynamique appropriée.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression sanguine a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets sur-additifs sur la pression sanguine sont apparus dans certains cas. Il faut aussi s’attendre à une interaction comparable avec le tadalafil. Tadalafil Axapharm ne doit pas être utilisé en même temps que des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Antihypertenseurs
• +La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs des agents antihypertenseurs a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique. Les classes majeures d’antihypertenseurs ont été étudiées, incluant les bloqueurs des canaux calciques (amlodipine), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (énalapril), les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques (bendrofluméthiazide) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé après la prise de doses de tadalafil allant jusqu’à 10 mg en association avec un traitement de l’une ou l’autre de ces classes. Le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec un nombre d’antihypertenseurs allant jusqu’à 4. Cependant, des conseils cliniques appropriés doivent être donnés aux patients concernant la possibilité d’une diminution de la pression artérielle en cas de traitement concomitant par des antihypertenseurs.
• +Alpha-bloquants
• +Dans une autre étude, l’effet du tadalafil a été examiné sur l’effet hypotenseur de la doxazosine, un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (4 ou 8 mg par jour). L’administration concomitante de tadalafil renforce l’effet hypotenseur de la doxazosine. Cet effet se maintient au moins pendant 12 heures et peut s’accompagner de symptômes cliniques tels que syncopes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’interaction du tadalafil avec l’alfuzosine et la tamsulosine, des alpha-(1)-bloquants, a été étudié chez un nombre limité de volontaires en bonne santé. Aucun effet cliniquement significatif du tadalafil sur les variations de la pression artérielle induites par l’alfuzosine ou la tamsulosine n’a été relevé dans ces études.
• +On observera néanmoins une prudence particulière chez les patients traités par des alpha-bloquants lors de l’utilisation du tadalafil, notamment chez les patients âgés. Le traitement sera instauré avec la dose minimale et adapté de façon progressive.
• +Autres
• +Le tadalafil n’affecte pas l’augmentation du temps de saignement provoquée par l’acide acétylsalicylique.
• +Grossesse, allaitement
• +Tadalafil Axapharm n’est pas indiqué chez la femme.
• +Aucun signe de tératogénicité, d’embryotoxicité ou de fÅ“totoxicité n’a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu’à 1000 mg/kg/jour de tadalafil.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées ait été similaire dans le bras sous placebo et le bras sous tadalafil des études cliniques, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Tadalafil Axapharm avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés dans des études cliniques (au total environ 8000 patients sous tadalafil versus environ 4000 patients sous placebo) ou après commercialisation sous tadalafil figurent ci-après.
• +Dans les études cliniques dans lesquelles le tadalafil a été utilisé au besoin pour le traitement de la dysfonction érectile, la diarrhée a été observée plus fréquemment chez des patients âgés de ≥65 ans que chez des patients plus jeunes. En outre, le profil de sécurité ne s’est pas distingué de façon importante chez les patients âgés par rapport à celui des jeunes utilisateurs. Il existe cependant peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de 75 ans.
• +Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100-<1/10), occasionnels (≥1/1000-<1/100), rares (≥1/10'000-<1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés issus de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être donnée).
• +Système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges.
• +Rares: amnésie transitoire.
• +Fréquence inconnue: migraine, crises convulsives.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels: douleurs oculaires, vision trouble.
• +Rares: gonflement des paupières, hyperhémie conjonctivale, perte du champ visuel.
• +Fréquence inconnue: neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion de la veine rétinienne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oreille et conduit auditif
• +La surveillance du marché a reçu des annonces de cas de diminutions unilatérales ou bilatérales aiguës de l’ouïe pouvant aller jusqu’à une surdité (irréversible), occasionnellement accompagnées d’acouphènes et/ou de vertiges. On ignore si ces effets ont un lien de causalité avec la prise d’inhibiteurs de PDE5.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, tachycardie.
• +Rares: infarctus du myocarde.
• +Fréquence inconnue: angor instable, arythmies ventriculaires, mort cardiaque subite.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquents: bouffées vasomotrices.
• +Occasionnels: hypotension (rapportée plus fréquemment lorsque le tadalafil est administré à des patients qui sont traités avec des antihypertenseurs), hypertension.
• +Rares: syncopes, attaques ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral (chez la plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés, des facteurs de risque cardiovasculaire connus étaient présents).
• +Organes respiratoires
• +Fréquents: congestion nasale.
• +Occasionnels: épistaxis, dyspnée.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: dyspepsie.
• +Occasionnels: douleurs abdominales, nausées, vomissements, reflux gastro-Å“sophagien.
• +Troubles cutanés
• +Occasionnels: éruption cutanée.
• +Rares: urticaire, hyperhidrose.
• +Fréquence inconnue: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Fréquents: myalgies, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités.
• +Organes de reproduction et seins
• +Occasionnels: érections de longue durée.
• +Rare: priapisme.
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: fatigue, douleurs mammaires, Å“dèmes périphériques.
• +Fréquence inconnue: Å“dème facial.
• +Une légère augmentation de l’incidence des anomalies de l’ECG, principalement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez des patients traités par le tadalafil une fois par jour, par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies de l’ECG n’ont pas été associées à des effets indésirables.
• +Surdosage
• +Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg ont été données à des sujets sains et des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour ont été données à des patients. Les événements indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.
• +En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en Å“uvre selon les besoins. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BE08
• +Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). La PDE5 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, de la prostate et de la vessie ainsi que dans la musculature lisse vasculaire et viscérale, dans les muscles squelettiques, les poumons, les reins, le cervelet, les thrombocytes et le pancréas. Le tadalafil exerce sur la PDE5 un effet pluspuissant que sur d’autres phosphodiestérases, en particulier les PDE qui agissent dans le système cardiovasculaire:
• +il est >10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, une enzyme que l’on trouve dans le cÅ“ur et dans les vaisseaux sanguins. Cette plus grande sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car l’enzyme PDE3 influence la contractilité cardiaque;
• +il est >10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (des enzymes qui se trouvent dans le cÅ“ur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, les leucocytes du foie, dans le muscle squelettique et dans d’autres organes);
• +il est >9000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, PDE9, PDE10;
• +il est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction;
• +il est 14 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE11.
• +Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d’azote (NO), l’inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte une relaxation de la musculature lisse et un afflux sanguin dans les corps caverneux, permettant ainsi l’obtention d’une érection. En cas de dysfonction érectile, le tadalafil n’a pas d’effet en l’absence de stimulation sexuelle.
• +Les effets de l’inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc s’observent également sur la musculature lisse de la prostate, de la vessie et des vaisseaux sanguins qui les irriguent. La relaxation vasculaire qui en résulte augmente le flux sanguin.
• +Pharmacodynamie de sécurité
• +Pour une évaluation du temps écoulé jusqu’à l’ischémie, 23 patients souffrant d’un angor stable avec ischémie objectivable à l’effort ont été inclus dans une étude avec permutation réalisée en aveugle. La différence moyenne du temps total d’exercice sur tapis roulant entre 10 mg de tadalafil et le placebo a été de 3 secondes et n’a pas été significative.
• +Dans une autre étude avec permutation réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo et destinée à évaluer les effets de tadalafil sur l’irrigation du myocarde, 7 patients avec une cardiopathie coronarienne ont reçu soit 20 mg de tadalafil, soit un placebo, puis l’inverse. L’irrigation du myocarde a été mesurée par PET (tomographie par émission de positrons) aussi bien au repos que sous stress pharmacologique induit par la dobutamine. Le tadalafil n’a pas eu d’effet significatif sur la perfusion du myocarde.
• +Aucun effet n’a été observé sur l’acuité visuelle, l’électrorétinogramme, la pression intra-oculaire ou le réflexe pupillaire. Des modifications de la vision des couleurs ont été rapportées rarement (<0.1%) dans le cadre de la totalité des études cliniques. Aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n’a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell.
• +Après administration quotidienne de 10 mg ou 20 mg de tadalafil pendant 6 mois, aucune modification cliniquement significative de la concentration, du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes n’a été constatée.
• +Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel de 10 mg de tadalafil (une étude de 6 mois) et 20 mg de tadalafil (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre et de la concentration des spermatozoïdes sous traitement de tadalafil, diminution dont la signification clinique est peu probable. Aucune modification de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes, ni de la concentration de FSH (hormone folliculo-stimulante) n’a été observée.
• +Études cliniques
• +Dysfonction érectile
• +Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des doses variant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité variable et d’étiologies diverses. L’âge des patients inclus dans ces études allait de 21 à 86 ans et ils étaient de différentes origines ethniques. La plupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins un an.
• +Dans les études sur la population générale où l’efficacité était le critère principal, 81% des patients ont rapporté que le tadalafil améliorait leurs érections en comparaison avec 35% des patients sous placebo. La supériorité du tadalafil par rapport au placebo s’est manifestée indépendamment du degré de sévérité de la dysfonction érectile (respectivement 86%, 83% et 72% sous tadalafil pour les formes légères, modérées et sévères, en comparaison avec 45%, 42% et 19% sous placebo). Dans les études où l’efficacité était le critère principal, 75% des tentatives de rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par tadalafil, en comparaison avec 32% sous placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Tadalafil wird nach oraler Gabe schnell absorbiert (Tmax ca. 2 Std.). Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht ermittelt. Eine Studie mit oraler Verabreichung von radioaktiv-markiertem Tadalafil in Polyaethylenglykol-Lösung an gesunde männliche Probanden fand eine durchschnittliche systemische Absorption von Tadalafil und/oder seinen Metaboliten von 81% (CV 24%, Coefficient of variation). Rate und Ausmass der Tadalafil-Absorption werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Zeitpunkt der Einnahme (morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption.
• -Tadalafil weist bei gesunden Probanden im Dosisbereich von 10-20 mg eine lineare Absorptionskinetik auf. Bei täglicher Gabe wird das Steady-State innerhalb von 5 Tagen erreicht, die Akkumulationsrate liegt bei 1.6.
• +Le tadalafil est rapidement absorbé après administration par voie orale (Tmax de 2 heures environ). La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n’a pas été déterminée. Une étude avec du tadalafil radiomarqué administré par voie orale en solution dans du polyéthylène glycol à des sujets mâles sains a montré que 81% (coefficient de variation de 24%) de la dose étaient absorbés par voie systémique sous forme de tadalafil et/ou de ses métabolites. La vitesse et le taux d’absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l’alimentation. L’heure des prises (matin ou soir) n’a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou le taux d’absorption.
• +La cinétique d’absorption du tadalafil chez les sujets sains est linéaire pour des doses comprises entre 10 et 20 mg. L’état stationnaire est atteint dans les 5 jours lors d’une prise quotidienne, avec un taux d’accumulation de 1.6.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 63 l, was darauf hindeutet, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%.
• -Weniger als 0.0005% der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
• -Metabolismus
• -Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• -Elimination
• -Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Clearance für Tadalafil nach oraler Gabe 2.5 l/h, die mittlere Halbwertszeit 17.5 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25% höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
• -Nierenfunktionsstörung
• -In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/Min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/Min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41% höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die AUC einer Einzeldosis von Tadalafil unterscheidet sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.
• -Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen de distribution est d’environ 63 l, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil est lié à 94% aux protéines plasmatiques.
• +Moins de 0.0005% de la dose administrée s’est retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.
• +Métabolisme
• +Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13'000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
• +Élimination
• +La clairance moyenne du tadalafil est d’environ 2.5 l/h après administration par voie orale et la demi-vie moyenne est de 17.5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36% de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Les sujets âgés sains (âgés de 65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, entraînant une AUC supérieure de 25% à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil, ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. La Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.
• +Insuffisance hépatique
• +L’AUC d’une dose unique de tadalafil n’est pas différente de manière cliniquement significative entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B) et les sujets sains. On ne dispose pas de données sur l’administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez des patients atteints d’insuffisance hépatique (voir aussi «Contre-indications»).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmaco-toxicologie, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à raison de 25 mg/kg/jour ou davantage, des altérations de l’épithélium des tubes séminifères ont été observées, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 10 mg: 4 und 12. [B]
• -Filmtabletten zu 20 mg: 4, 8, 12 und 24. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Axapharm AG, 6340 Baar.
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 10 mg: 4 et 12. [B]
• +Comprimés pelliculés de 20 mg: 4, 8, 12 et 24. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Axapharm SA, 6340 Baar.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017