• -Des effets indésirables d'origine immunologique se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.
• +Des effets indésirables d’origine immunologique, y compris des cas graves et des cas d’issue fatale, se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Des effets indésirables d’origine immunologique peuvent également se produire après l’arrêt du traitement.
• +Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d’origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d’origine immunologique concernant plus d’un système d’organes peuvent apparaître simultanément.
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les effets indésirables d’origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• -Fréquents pneumonie pneumonie
• +Fréquents Pneumonie Pneumonie
• -Très fréquents anémie (13%) anémie (37%), neutropénie (22%), thrombopénie (15%)
• -Fréquents thrombopénie, lymphopénie neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie
• -Occasionnels neutropénie, leucopénie, éosinophilie
• -Rares purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
• +Très fréquents Anémie (13%) Anémie (37%), neutropénie (22%), thrombopénie (15%)
• +Fréquents Thrombopénie, lymphopénie Neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie
• +Occasionnels Neutropénie, leucopénie, éosinophilie
• +Rares Purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
• -Fréquents réactions liées à la perfusiona réactions liées à la perfusiona
• -Occasionnels sarcoïdose
• -Fréquence inconnue rejet d'un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• +Fréquents Réactions liées à la perfusiona Réactions liées à la perfusiona
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Fréquence inconnue Rejet d'un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• -Très fréquents hypothyroïdieb (10%)
• -Fréquents hyperthyroïdie hypothyroïdieb, hyperthyroïdie
• -Occasionnels hypophysitec, thyroïdited, insuffisance surrénalienne hypophysitec, thyroïdited, insuffisance surrénalienne
• +Très fréquents Hypothyroïdieb (10%)
• +Fréquents Hyperthyroïdie Hypothyroïdieb, hyperthyroïdie
• +Occasionnels Hypophysitec, thyroïdited, insuffisance surrénalienne Hypophysitec, thyroïdited, insuffisance surrénalienne
• -Très fréquents diminution de l'appétit (19%) diminution de l'appétit (21%)
• -Fréquents hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie
• -Occasionnels hypercalcémie, diabète de type Ie hypercalcémie, diabète de type Ie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Diminution de l'appétit (21%)
• +Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie Hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie
• +Occasionnels Hypercalcémie, diabète de type Ie Hypercalcémie, diabète de type Ie
• -Fréquents insomnie insomnie
• +Fréquents Insomnie Insomnie
• -Très fréquents céphalées (13%) dysgueusie (10%)
• -Fréquents étourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie étourdissements, céphalées, léthargie, neuropathie périphérique
• -Occasionnels épilepsie
• -Rares syndrome de Guillain-Barréf, syndrome myasthéniqueg, méningite (aseptique), encéphalite
• +Très fréquents Céphalées (13%) Dysgueusie (10%)
• +Fréquents Etourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie Etourdissements, céphalées, léthargie, neuropathie périphérique
• +Occasionnels Epilepsie
• +Rares Syndrome de Guillain-Barréf, syndrome myasthéniqueg, méningite (aseptique), encéphalite
• -Fréquents sécheresse oculaire sécheresse oculaire
• -Occasionnels uvéiteh
• +Fréquents Sécheresse oculaire Sécheresse oculaire
• +Occasionnels Uvéiteh
• +Fréquence inconnue Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
• +
• -Occasionnels épanchement péricardique, péricardite
• -Rares myocardite
• +Occasionnels Epanchement péricardique, péricardite
• +Rares Myocardite
• -Fréquents hypertension
• -Occasionnels hypertension
• +Fréquents Hypertension
• +Occasionnels Hypertension
• -Très fréquents dyspnée (17%), toux (20%)
• -Fréquents pneumopathie inflammatoirei pneumopathie inflammatoirei, dyspnée, toux
• +Très fréquents Dyspnée (17%), toux (20%)
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoirei Pneumopathie inflammatoirei, dyspnée, toux
• -Très fréquents diarrhées (22%), douleurs abdominalesj (14%), nausées (22%), vomissements (13%), constipation (17%) diarrhées (20%), nausées (47%), vomissements (19%), constipation (17%)
• -Fréquents colitek, sécheresse buccale colitek, douleurs abdominalesj, sécheresse buccale
• -Occasionnels pancréatitel, augmentation de l'amylase pancréatitel
• -Rares perforation de l'intestin grêle
• +Très fréquents Diarrhées (22%), douleurs abdominalesj (14%), nausées (22%), vomissements (13%), constipation (17%) Diarrhées (20%), nausées (47%), vomissements (19%), constipation (17%)
• +Fréquents Colitek, sécheresse buccale Colitek, douleurs abdominalesj, sécheresse buccale
• +Occasionnels Pancréatitel, augmentation de l'amylase Pancréatitel
• +Rares Perforation de l'intestin grêle
• -Fréquents augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang hépatitem, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang
• -Occasionnels hépatitem, augmentation de la bilirubinémie
• +Fréquents Augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Hépatitem, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang
• +Occasionnels Hépatitem, augmentation de la bilirubinémie
• -Très fréquents rashn (23%), prurito (20%) rashn (21%), prurito (11%)
• -Fréquents réactions cutanées gravesp, érythème, vitiligoq, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, dermatite acnéiforme réactions cutanées gravesp, alopécie, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème
• -Occasionnels kératose lichénoïder, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux dermatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïder, vitiligoq
• -Rares nécrolyse épidermique toxiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsons
• +Très fréquents Rashn (23%), prurito (20%) Rashn (21%), prurito (11%)
• +Fréquents Réactions cutanées gravesp, érythème, vitiligoq, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, dermatite acnéiforme Réactions cutanées gravesp, alopécie, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème
• +Occasionnels Kératose lichénoïder, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux Dermatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïder, vitiligoq
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsons
• -Très fréquents douleurs musculosquelettiquest (23%), arthralgie (16%)
• -Fréquents douleurs aux extrémités, myositeu, arthritev arthralgie, myositeu, arthritev, douleurs musculosquelettiquest, douleurs aux extrémités
• -Occasionnels ténosynovitew
• +Très fréquents Douleurs musculosquelettiquest (23%), arthralgie (16%)
• +Fréquents Douleurs aux extrémités, myositeu, arthritev Arthralgie, myositeu, arthritev, douleurs musculosquelettiquest, douleurs aux extrémités
• +Occasionnels Ténosynovitew
• -Fréquents augmentation de la créatininémie néphritex, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie
• -Occasionnels néphritex
• +Fréquents Augmentation de la créatininémie Néphritex, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie
• +Occasionnels Néphritex
• -Très fréquents fatigue (34%), asthénie (12%), œdèmesy (13%), pyrexie (13%) fatigue (38%), asthénie (11%), œdèmesy (10%)
• -Fréquents syndrome pseudo-grippal, frissons pyrexie
• -Occasionnels frissons, syndrome pseudo-grippal
• +Très fréquents Fatigue (34%), asthénie (12%), œdèmesy (13%), pyrexie (13%) Fatigue (38%), asthénie (11%), œdèmesy (10%)
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Pyrexie
• +Occasionnels Frissons, syndrome pseudo-grippal
• -g syndrome myasthénique (myasthénie grave)
• +g syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)
• -p réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigus, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique et effets indésirables suivants de Grade ≥3: dermatose neutrophilique aiguë fébrile, contusion, ulcères de décubitus, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, jaunisse, pemphigoïde, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse et lésion cutanée)
• +p réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigus, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique et effets indésirables suivants de Grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, jaunisse, pemphigoïde, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse et lésion cutanée)
• -Le hazard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% chez les patients sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 72% chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 54% chez les patients sous chimiothérapie.
• +Dans une analyse intermédiaire après un suivi médian de 11 mois, le hazard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% chez les patients sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement au moment de l'analyse intermédiaire.
• +L'analyse finale de l'OS a été effectuée avec un suivi médian de 25 mois après 169 événements chez les patients (73 sous pembrolizumab et 96 sous chimiothérapie). L'OS médiane était de 30,0 mois (IC à 95%: 18,3; non atteint) pour pembrolizumab et de 14,2 mois (IC à 95%: 9,8; 19,0) pour la chimiothérapie, HR de 0,63 (IC à 95%: 0,47; 0,86; P=0,002). Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 55% chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 24 mois étaient de 52% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 35% chez les patients sous chimiothérapie.
• -Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de platine. La période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 12 mois était de 43,9% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30,7% dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• -Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie. Parmi eux, 7% sous pembrolizumab et 3,3% sous chimiothérapie présentaient une réponse complète. Chez les patients répondeurs, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous pembrolizumab (de 1,6+ à 15,6+) et était de 4,3 mois (de 1,4+ à 15,4+) dans le groupe sous chimiothérapie. Au moment de l'analyse, dans le groupe sous pembrolizumab, 41 patients présentaient une réponse durable à 6 mois et 14 patients à 12 mois contre respectivement 7 et 3 patients dans le groupe sous chimiothérapie.
• -Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• -Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d’hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d’autres schémas à base de platine.
• +Au moment de l’analyse intermédiaire prédéfinie, la période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
• +Le hazard ratio de l’OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d’efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L’OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d’efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
• +L’analyse finale a été effectuée après un suivi minimal de 27 mois pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab. L’OS médiane était de 10,1 mois (IC à 95%: 8,0; 12,3) sous pembrolizumab et de 7,3 mois (IC à 95%: 6,1; 8,1) sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l’OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,57; 0,85; P<0,001). Le taux d’OS à 12 mois était de 44% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30% dans le groupe sous chimiothérapie. La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,4; 3,6) dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Au moment de l’analyse finale, la durée médiane de réponse n’a pas été atteinte chez les 57 patients répondeurs sous pembrolizumab (de 1,6+ à 30,0+ mois) en comparaison avec 4,4 mois (de 1,4+ à 29,9+ mois) chez les 30 patients répondeurs sous chimiothérapie. Parmi les patients sous pembrolizumab, 84% présentaient une réponse d’une durée de 6 mois ou plus, et 68% une réponse d’une durée de 12 mois ou plus (sur la base d’une estimation de Kaplan-Meier). En comparaison, parmi les patients sous chimiothérapie, 47% présentaient une réponse d’une durée de 6 mois ou plus et 35% une réponse d’une durée de 12 mois ou plus (sur la base d’une estimation de Kaplan-Meier).
• +Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d’un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• +Les médecins doivent prendre en compte l’effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d’instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l’étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d’un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• -La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2188 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• +La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2993 patients atteints de différentes maladies cancéreuses, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines, ou de 200 mg toutes les 3 semaines. Il n’existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de pembrolizumab entre les indications.
• -En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~7,5 l; coefficient de variation CV: 21%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• +En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l’état d’équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation CV: 20%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• -La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 l/jour (CV: 37%), la demi-vie terminale (t½) est d'environ 26 jours (CV: 39%).
• -Linéarité/non-linéarité
• -L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 18 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 22,8 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +La clairance de pembrolizumab (CV%) est environ de 23% inférieure [moyenne géométrique, 195 ml/jour (40%)] après l’atteinte de la modification maximale à l’état d’équilibre par rapport à la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance au fil du temps n’est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).
• +Les concentrations de pembrolizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes après 16 semaines d’administration répétée avec un schéma toutes les 3 semaines, et l’accumulation systémique était de 2,1 fois. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l’état d’équilibre (AUCss) de pembrolizumab ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition.
• +Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l’âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l’origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l’utilisation d’une dose fixe ou d’une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l’exposition.
• -L'effet d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L’effet d’une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux affections de la fonction hépatique) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L’effet d’une insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de l’US National Cancer Institute applicables aux affections de la fonction hépatique) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Janvier 2019.
• -CCDS-MK3475-IV-052018/MK3475-CHE-2019-019369
• +Février 2019.
• +S-CCDS-MK3475-IV-112017a+022018+042018+052018a+102018/MK3475-CHE-2019-019537