• +Keytruda, en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC épidermoïde au stade métastatique chez les adultes.
• -Lorsque Keytruda est utilisé dans un traitement combiné avec une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, Keytruda devrait être administré en premier. Voir aussi les informations professionnelles de pemetrexed et de la chimiothérapie sel de platine choisie.
• +Lorsque Keytruda est utilisé dans un traitement combiné avec une chimiothérapie, Keytruda devrait être administré en premier. Voir aussi les informations professionnelles des agents chimiothérapeutiques administrés en association.
• +Pour la durée maximale du traitement par Keytruda dans les études cliniques voir la description de l'étude pour l'indication concernée (voir «Efficacité clinique»).
• -Des effets indésirables d’origine immunologique, y compris des cas graves et des cas d’issue fatale, se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Des effets indésirables d’origine immunologique peuvent également se produire après l’arrêt du traitement.
• -Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d’origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d’origine immunologique concernant plus d’un système d’organes peuvent apparaître simultanément.
• +Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas graves et des cas d'issue fatale, se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent également se produire après l'arrêt du traitement.
• +Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.
• -Les effets indésirables d’origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose et syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été évaluée dans deux études cliniques chez 488 patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (47%), fatigue (38%), anémie (37%), neutropénie (22%), diminution de l'appétit (21%), diarrhées (20%) et vomissements (19%). Les incidences des effets indésirables de Grade 3-5 étaient de 47% pour le traitement par pembrolizumab en association et de 37% pour la chimiothérapie seule. La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2.
• +La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 791 patients atteints d'un CPNPC et recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (49%), anémie (48%), fatigue (38%), constipation (34%), diarrhées (31%), neutropénie (29%) et diminution de l'appétit (28%). Les incidences des effets indésirables de Grade 3-5 étaient de 67% pour le traitement par pembrolizumab en association et de 66% pour la chimiothérapie seule.
• - Monothérapie Association avec chimiothérapie
• + Monothérapie Association avec chimiothérapie
• -Très fréquents Anémie (13%) Anémie (37%), neutropénie (22%), thrombopénie (15%)
• +Très fréquents Anémie (13%) Neutropénie (29%), anémie (48%), thrombopénie (21%)
• -Occasionnels Neutropénie, leucopénie, éosinophilie
• -Rares Purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
• +Occasionnels Neutropénie, leucopénie, éosinophilie Eosinophilie
• +Rares Purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
• -Occasionnels Sarcoïdose
• -Fréquence inconnue Rejet d'un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• +Occasionnels Sarcoïdose
• +Fréquence inconnue Rejet d'un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• -Très fréquents Hypothyroïdieb (10%)
• +Très fréquents Hypothyroïdieb (10%)
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Diminution de l'appétit (21%)
• -Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie Hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Diminution de l'appétit (28%)
• +Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie
• -Très fréquents Céphalées (13%) Dysgueusie (10%)
• -Fréquents Etourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie Etourdissements, céphalées, léthargie, neuropathie périphérique
• -Occasionnels Epilepsie
• -Rares Syndrome de Guillain-Barréf, syndrome myasthéniqueg, méningite (aseptique), encéphalite
• +Très fréquents Céphalées (13%) Etourdissements (12%), neuropathie périphérique (12%), dysgueusie (12%), céphalées (12%)
• +Fréquents Etourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie Léthargie
• +Occasionnels Epilepsie Epilepsie
• +Rares Syndrome de Guillain-Barréf, syndrome myasthéniqueg, méningite (aseptique), encéphalite
• -Occasionnels Uvéiteh
• -Fréquence inconnue Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
• +Occasionnels Uvéiteh
• +Fréquence inconnue Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
• -Occasionnels Epanchement péricardique, péricardite
• -Rares Myocardite
• +Occasionnels Epanchement péricardique, péricardite Epanchement péricardique, péricardite
• +Rares Myocardite
• -Fréquents Hypertension
• -Occasionnels Hypertension
• +Fréquents Hypertension Hypertension
• -Très fréquents Dyspnée (17%), toux (20%)
• -Fréquents Pneumopathie inflammatoirei Pneumopathie inflammatoirei, dyspnée, toux
• +Très fréquents Dyspnée (17%), toux (20%) Dyspnée (20%), toux (20%)
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoirei Pneumopathie inflammatoirei
• -Très fréquents Diarrhées (22%), douleurs abdominalesj (14%), nausées (22%), vomissements (13%), constipation (17%) Diarrhées (20%), nausées (47%), vomissements (19%), constipation (17%)
• -Fréquents Colitek, sécheresse buccale Colitek, douleurs abdominalesj, sécheresse buccale
• +Très fréquents Diarrhées (22%), douleurs abdominalesj (14%), nausées (22%), vomissements (13%), constipation (17%) Diarrhées (31%), nausées (49%), vomissements (22%), constipation (34%), douleurs abdominalesj (15%)
• +Fréquents Colitek, sécheresse buccale Colitek, sécheresse buccale
• -Rares Perforation de l'intestin grêle
• +Rares Perforation de l'intestin grêle
• -Occasionnels Hépatitem, augmentation de la bilirubinémie
• +Occasionnels Hépatitem, augmentation de la bilirubinémie
• -Très fréquents Rashn (23%), prurito (20%) Rashn (21%), prurito (11%)
• -Fréquents Réactions cutanées gravesp, érythème, vitiligoq, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, dermatite acnéiforme Réactions cutanées gravesp, alopécie, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème
• -Occasionnels Kératose lichénoïder, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux Dermatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïder, vitiligoq
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsons
• +Très fréquents Rashn (23%), prurito (20%) Rashn (27%), alopécie (22%), prurito (16%)
• +Fréquents Réactions cutanées gravesp, érythème, vitiligoq, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, dermatite acnéiforme Réactions cutanées gravesp, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème
• +Occasionnels Kératose lichénoïder, psoriasis, dermatite, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, dermatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïder, papules, vitiligoq
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnsons
• -Très fréquents Douleurs musculosquelettiquest (23%), arthralgie (16%)
• -Fréquents Douleurs aux extrémités, myositeu, arthritev Arthralgie, myositeu, arthritev, douleurs musculosquelettiquest, douleurs aux extrémités
• -Occasionnels Ténosynovitew
• +Très fréquents Douleurs musculosquelettiquest (23%), arthralgie (16%) Douleurs musculosquelettiquest (23%), arthralgie (16%)
• +Fréquents Douleurs aux extrémités, myositeu, arthritev Myositeu, douleurs aux extrémités, arthritev
• +Occasionnels Ténosynovitew Ténosynovitew
• -Occasionnels Néphritex
• +Occasionnels Néphritex
• -Très fréquents Fatigue (34%), asthénie (12%), œdèmesy (13%), pyrexie (13%) Fatigue (38%), asthénie (11%), œdèmesy (10%)
• -Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Pyrexie
• -Occasionnels Frissons, syndrome pseudo-grippal
• +Très fréquents Fatigue (34%), asthénie (12%), œdèmesy (13%), pyrexie (13%) Fatigue (38%), asthénie (18%), œdèmesy (23%), pyrexie (16%)
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Frissons, syndrome pseudo-grippal
• -a réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
• +a réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
• -x néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• -y œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux, œdèmes des lèvres, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
• +x néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
• +y œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
• -Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 182 (3,7%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 78 (1,6%), 48 (1,0%), 9 (0,2%) et 7 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 57 (2,7%) patients sur 2076, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 29 (1,4%) et 15 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 63 (4,5%) patients sur 1386, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois). La durée médiane était de 1,9 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (8,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,3%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 75 patients (1,5%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 101 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 182 (3,7%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 78 (1,6%), 48 (1,0%), 9 (0,2%) et 7 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 57 (2,7%) patients sur 2076, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 29 (1,4%) et 15 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois). La durée médiane était de 1,9 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (8,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,3%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 75 patients (1,5%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 101 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 107 (4,9%) patients, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) et 9 (0,4%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC et ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,1% des patients.
• -La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans Keynote-024, une étude multicentrique, contrôlée, pour le traitement d'un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de platine selon le choix de l'investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non-épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité une thérapie systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir pembrolizumab.
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans Keynote-024, une étude multicentrique, contrôlée, pour le traitement d'un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de platine selon le choix de l'investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non-épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir pembrolizumab.
• -Keynote-189: Etude contrôlée d'une thérapie en association chez des patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde naïfs de traitement
• -L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité une thérapie systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir une des thérapies suivantes:
• +Keynote-189: Etude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde naïfs de traitement
• +L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir une des thérapies suivantes:
• +Keynote-407: Etude contrôlée d'une thérapie en association chez des patients atteints d'un CPNPC épidermoïde naïfs de traitement
• +L'efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, a été évaluée dans Keynote-407, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo. Les critères principaux d'inclusion pour cette étude étaient un CPNPC épidermoïde au stade métastatique, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur, et l'absence de traitement systémique antérieur de la maladie métastatique. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux années précédentes, ceux dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'expression de PD-L1 de la tumeur (TPS <1% [négatif] vs TPS ≥1%), du paclitaxel ou du nab-paclitaxel selon le choix de l'investigateur et de la zone géographique (Asie de l'Est vs autre que l'Asie de l'Est). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants; tous les médicaments de l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse:
• +·Pembrolizumab 200 mg plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivi de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Au jour 1, pembrolizumab a été administré avant la chimiothérapie.
• +·Placebo plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivi de placebo toutes les 3 semaines.
• +Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par RECIST 1.1 et évaluée en aveugle selon une revue centralisée indépendante (BICR), ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable, sur une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. En cas de progression ultérieure de la maladie, le traitement par pembrolizumab a pu être réinstauré et administré jusqu'à une année supplémentaire.
• +Les patients du bras placebo pouvaient recevoir pembrolizumab en monothérapie au moment de la progression de la maladie.
• +Une évaluation du statut tumoral a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, puis toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45, puis ensuite toutes les 12 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, telle qu'évaluée par BICR utilisant RECIST 1.1) et la survie globale (OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse, tels qu'évalués par BICR utilisant RECIST 1.1.
• +559 patients au total ont été randomisés: 278 patients ont été assignés au bras pembrolizumab et 281 au bras placebo. Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (de 29 à 88); 55% âgés de 65 ans ou plus; 81% étaient des hommes, 77% de type caucasien; 29% et 71% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement; et 8% avaient des métastases cérébrales traitées à l'inclusion. 35% avaient une expression de PD-L1 de la tumeur avec TPS <1% [négatif]; 19% étaient originaires de l'Asie de l'Est; et 60% recevaient du paclitaxel.
• +L'étude Keynote-407 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR chez les patients assignés au groupe traité par pembrolizumab en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel par rapport aux patients traités par un placebo avec carboplatine plus paclitaxel ou nab-paclitaxel.
• +L'analyse de l'OS a été réalisée après 205 événements chez les patients (85 [31%] pour la thérapie par pembrolizumab en association et 120 [43%] pour le traitement par placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab en association par rapport au placebo plus chimiothérapie était de 0,64 (IC à 95%: 0,49; 0,85; P=0,0008, test de Log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients traités par pembrolizumab en association était de 15,9 mois (IC à 95%: 13,2; non disponible) versus 11,3 mois (IC à 95%: 9,5; 14,8) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 65% chez les patients traités par pembrolizumab en association par rapport à 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie était de 0,56 (IC à 95%: 0,45; 0,70). La PFS médiane était de 6,4 mois (IC à 95%: 6,2; 8,3) chez les patients traités par pembrolizumab en association versus 4,8 mois (IC à 95%: 4,3; 5,7) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients sous pembrolizumab en association était de 58% (IC à 95%: 52; 64) versus 38% (IC à 95%: 33; 44) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (valeur nominale de P <0,0001, méthode Miettinen-Nurminen stratifiée).
• +La durée de réponse médiane était de 7,7 mois (de 1,1+ à 14,7+) chez les patients traités par pembrolizumab en association versus 4,8 mois (de 1,3+ à 15,8+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées de Kaplan-Meier pour la durée de réponse de 6 mois ou plus sont de 62% chez les patients traités par pembrolizumab en association et de 40% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +
• -Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objectif) et a été évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par scanner PET CT en utilisant les critères révisés du lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objective) et a été évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par scanner PET CT en utilisant les critères révisés du lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.
• -Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d’hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d’autres schémas à base de platine.
• -Au moment de l’analyse intermédiaire prédéfinie, la période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
• -Le hazard ratio de l’OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d’efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L’OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• -Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d’efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
• -L’analyse finale a été effectuée après un suivi minimal de 27 mois pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab. L’OS médiane était de 10,1 mois (IC à 95%: 8,0; 12,3) sous pembrolizumab et de 7,3 mois (IC à 95%: 6,1; 8,1) sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l’OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,57; 0,85; P<0,001). Le taux d’OS à 12 mois était de 44% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30% dans le groupe sous chimiothérapie. La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,4; 3,6) dans le groupe sous chimiothérapie.
• -Au moment de l’analyse finale, la durée médiane de réponse n’a pas été atteinte chez les 57 patients répondeurs sous pembrolizumab (de 1,6+ à 30,0+ mois) en comparaison avec 4,4 mois (de 1,4+ à 29,9+ mois) chez les 30 patients répondeurs sous chimiothérapie. Parmi les patients sous pembrolizumab, 84% présentaient une réponse d’une durée de 6 mois ou plus, et 68% une réponse d’une durée de 12 mois ou plus (sur la base d’une estimation de Kaplan-Meier). En comparaison, parmi les patients sous chimiothérapie, 47% présentaient une réponse d’une durée de 6 mois ou plus et 35% une réponse d’une durée de 12 mois ou plus (sur la base d’une estimation de Kaplan-Meier).
• -Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d’un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• -Les médecins doivent prendre en compte l’effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d’instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l’étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d’un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de platine.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, la période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
• +L'analyse finale a été effectuée après un suivi minimal de 27 mois pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab. L'OS médiane était de 10,1 mois (IC à 95%: 8,0; 12,3) sous pembrolizumab et de 7,3 mois (IC à 95%: 6,1; 8,1) sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,57; 0,85; P<0,001). Le taux d'OS à 12 mois était de 44% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30% dans le groupe sous chimiothérapie. La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,4; 3,6) dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Au moment de l'analyse finale, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte chez les 57 patients répondeurs sous pembrolizumab (de 1,6+ à 30,0+ mois) en comparaison avec 4,4 mois (de 1,4+ à 29,9+ mois) chez les 30 patients répondeurs sous chimiothérapie. Parmi les patients sous pembrolizumab, 84% présentaient une réponse d'une durée de 6 mois ou plus, et 68% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). En comparaison, parmi les patients sous chimiothérapie, 47% présentaient une réponse d'une durée de 6 mois ou plus et 35% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier).
• +Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• -La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2993 patients atteints de différentes maladies cancéreuses, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines, ou de 200 mg toutes les 3 semaines. Il n’existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de pembrolizumab entre les indications.
• +La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2993 patients atteints de différentes maladies cancéreuses, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines, ou de 200 mg toutes les 3 semaines. Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de pembrolizumab entre les indications.
• -En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l’état d’équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation CV: 20%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• +En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation CV: 20%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• -La clairance de pembrolizumab (CV%) est environ de 23% inférieure [moyenne géométrique, 195 ml/jour (40%)] après l’atteinte de la modification maximale à l’état d’équilibre par rapport à la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance au fil du temps n’est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).
• -Les concentrations de pembrolizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes après 16 semaines d’administration répétée avec un schéma toutes les 3 semaines, et l’accumulation systémique était de 2,1 fois. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l’état d’équilibre (AUCss) de pembrolizumab ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +La clairance de pembrolizumab (CV%) est environ de 23% inférieure [moyenne géométrique, 195 ml/jour (40%)] après l'atteinte de la modification maximale à l'état d'équilibre par rapport à la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance au fil du temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).
• +Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administration répétée avec un schéma toutes les 3 semaines, et l'accumulation systémique était de 2,1 fois. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (AUCss) de pembrolizumab ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l’âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l’origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l’utilisation d’une dose fixe ou d’une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l’exposition.
• +Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition.
• -L’effet d’une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L'effet d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -L’effet d’une insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de l’US National Cancer Institute applicables aux affections de la fonction hépatique) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux affections de la fonction hépatique) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Février 2019.
• -S-CCDS-MK3475-IV-112017a+022018+042018+052018a+102018/MK3475-CHE-2019-019537
• +Mai 2019.
• +CCDS-MK3475-IV-072018b/3475-CHE-2019-020171