• +Cancer du sein triple négatif (TNBC)
• +Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement du cancer du sein triple négatif, localement récidivant, non résécable ou métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer du col de l'utérus
• +Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de platine et de paclitaxel, avec ou sans bévacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur et dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥1) (voir « Efficacité clinique »).
• +·les patients avec TNBC localement récidivant, non résécable ou métastatique, à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie
• +·les patientes avec cancer du col de l'utérus à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie, avec ou sans bévacizumab.
• -Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie sévère le traitement par pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.
• +Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie sévère, le traitement par pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.
• -Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vasculite et cholangite sclérosante (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite et cholangite sclérosante (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'administration de Keytruda associée à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.
• +Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'administration de Keytruda associée à un analogue du thalidomide et à la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 associé à un analogue du thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.
• -La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 1067 patients atteints d'un CPNPC ou d'un CETEC et recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (50%), nausées (50%), fatigue (37%), constipation (35%), diarrhée (30%), neutropénie (30%), diminution de l'appétit (28%) et vomissements (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 étaient de 67% sous traitement par pembrolizumab en association et de 66% sous chimiothérapie seule chez les patients atteints d'un CPNPC, et de 85% sous traitement par pembrolizumab en association et de 84% sous chimiothérapie plus cétuximab chez les patients atteints d'un CETEC.
• -La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans une étude clinique chez 429 patients atteints d'un CCR avancé et recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et 5 mg d'axitinib deux fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (54%), hypertension (45%), fatigue (38%), hypothyroïdie (35%), diminution de l'appétit (30%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), nausées (28%), augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%), dysphonie (25%), toux (21%), constipation (21%), douleurs musculosquelettiques (21%), rash (21%), douleurs abdominales (19%), arthralgie (18%), perte de poids (18%), infections des voies respiratoires (18%), protéinurie (17%), prurit (17%), dyspnée (16%), céphalées (16%), stomatite (16%), asthénie (15%), vomissements (15%), pyrexie (13%), hyperthyroïdie (13%), inflammation muqueuse (13%), douleurs aux extrémités (12%), dysgueusie (11%) et augmentation de la créatininémie (11%). L'incidence des effets indésirables de grades 3-5 étaient de 76% pour le traitement combiné pembrolizumab/axitinib et de 71% pour le sunitinib seul (substance de comparaison). Sous traitement combiné pembrolizumab/axitinib les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que prévu: hypothyroïdie, hyperthyroïdie et augmentation sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 et 4) de la tension artérielle et des taux d'ALAT et d'ASAT.
• +La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 3123 patients atteints d'un CPNPC, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (55%), nausées (54%), fatigue (38%), neutropénie (36%), constipation (35%), alopécie (35%), diarrhée (34%), vomissements (28%) et diminution de l'appétit (27%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par pembrolizumab en association étaient de 67% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 85% chez les patients atteints d'un CETEC, de 78% chez les patients atteints d'un TNBC et de 82% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus.
• +La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans une étude clinique chez 429 patients atteints d'un CCR avancé et recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et 5 mg d'axitinib deux fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (54%), hypertension (45%), fatigue (38%), hypothyroïdie (35%), diminution de l'appétit (30%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), nausées (28%), augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%), dysphonie (25%), toux (21%), constipation (21%), douleurs musculosquelettiques (21%), rash (21%), douleurs abdominales (19%), arthralgie (18%), perte de poids (18%), infections des voies respiratoires (18%), protéinurie (17%), prurit (17%), dyspnée (16%), céphalées (16%), stomatite (16%), asthénie (15%), vomissements (15%), pyrexie (13%), hyperthyroïdie (13%), inflammation muqueuse (13%), douleurs aux extrémités (12%), dysgueusie (11%) et augmentation de la créatininémie (11%). L'incidence des effets indésirables de grades 3-5 étaient de 76% pour le traitement combiné pembrolizumab/axitinib. Sous traitement combiné pembrolizumab/axitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que prévu: hypothyroïdie, hyperthyroïdie et augmentation sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 et 4) de la tension artérielle et des taux d'ALAT et d'ASAT.
• -Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec la chimiothérapie administrée seule, peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de leur sévérité.
• +Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec la chimiothérapie administrée seule, peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de leur sévérité.
• -Très fréquents Pneumonie (13%) Infections des voies respiratoires‡ (18%)
• -Fréquents Pneumonie, infection des voies urinaires Infection des voies urinaires, pneumonie
• +Très fréquents Infections des voies respiratoires§ (18%)
• +Fréquents Pneumonie, infection des voies urinaires Pneumonie Infection des voies urinaires, pneumonie
• -Très fréquents Anémie (14%) Anémie (51%), neutropénie (29%), thrombopénie (19%)
• -Fréquents Thrombopénie, neutropénie, lymphopénie Neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie
• +Très fréquents Anémie (14%) Anémie (55%), neutropénie (36%), thrombopénie (18%), leucopénie (12%)
• +Fréquents Thrombopénie, neutropénie, lymphopénie Neutropénie fébrile, lymphopénie Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie
• -Rares Thrombopénie immunitaire, anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges
• +Rares Thrombopénie immunitaire, anémie hémolytique, aplasie pure des globules rouges Anémie hémolytique, thrombopénie immunitaire
• -Fréquents Réactions liées à la perfusion‡ Réactions liées à la perfusion‡ Réactions liées à la perfusion‡
• +Fréquents Réactions liées à la perfusion§ Réactions liées à la perfusion§ Réactions liées à la perfusion§
• -Fréquence inconnue Rejet d'un organe solide transplanté*, graft-versus-host-disease
• +Rares Sarcoïdose
• +Fréquence inconnue Rejet d'un organe solide transplanté†, graft-versus-host-disease
• -Très fréquents Hypothyroïdie‡ (11%) Hypothyroïdie‡ (12%) Hyperthyroïdie (13%), hypothyroïdie‡ (35%)
• -Fréquents Hyperthyroïdie, thyroïdite‡ Hyperthyroïdie Hypophysite‡, thyroïdite‡, insuffisance surrénalienne‡
• -Occasionnels Insuffisance surrénalienne‡, hypophysite‡ Hypophysite‡, insuffisance surrénalienne‡, thyroïdite‡
• +Très fréquents Hypothyroïdie§ (11%) Hypothyroïdie§ (14%) Hyperthyroïdie (13%), hypothyroïdie§ (35%)
• +Fréquents Hyperthyroïdie, thyroïdite§ Insuffisance surrénalienne§, thyroïdite§, hyperthyroïdie§ Hypophysite§, thyroïdite§, insuffisance surrénalienne§
• +Occasionnels Insuffisance surrénalienne§, hypophysite§ Hypophysite§
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Hyponatrémie (11%), hypokaliémie (13%), diminution de l'appétit (34%) Perte de poids (18%), diminution de l'appétit (30%)
• -Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie
• -Occasionnels Diabète de type 1‡ Diabète de type 1‡ Diabète de type 1‡
• +Très fréquents Diminution de l'appétit (19%) Hypokaliémie (11%), diminution de l'appétit (27%) Perte de poids (18%), diminution de l'appétit (30%)
• +Fréquents Hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie Hyponatrémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie
• +Occasionnels Diabète de type 1§ Diabète de type 1§ Diabète de type 1§
• -Très fréquents Insomnie (11%)
• +Très fréquents Insomnie (13%)
• -Très fréquents Céphalées (12%) Étourdissements (12%), neuropathie périphérique (11%), céphalées (12%) Céphalées (16%), dysgueusie (11%)
• -Fréquents Étourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie Dysgueusie, léthargie Syncope, étourdissements, trouble cognitif / atteinte de la mémoire, léthargie, tremblements, neuropathie périphérique
• -Occasionnels Épilepsie Encéphalite, épilepsie Insulte cérébrovasculaire, syndrome myasthénique‡
• -Rares Encéphalite‡, syndrome de Guillain-Barré‡, myélite‡, syndrome myasthénique‡, méningite (aseptique)‡ Syndrome de Guillain-Barré
• +Très fréquents Céphalées (12%) Neuropathie périphérique (15%), céphalées (18%), étourdissements (12%), dysgueusie (11%) Céphalées (16%), dysgueusie (11%)
• +Fréquents Étourdissements, neuropathie périphérique, léthargie, dysgueusie Léthargie Syncope, étourdissements, trouble cognitif / atteinte de la mémoire, léthargie, tremblements, neuropathie périphérique
• +Occasionnels Épilepsie Encéphalite§, épilepsie Insulte cérébrovasculaire, syndrome myasthénique§
• +Rares Encéphalite§, syndrome de Guillain-Barré§, myélite§, syndrome myasthénique§, méningite (aseptique) § Syndrome de Guillain-Barré§, syndrome myasthénique
• -Occasionnels Uvéite‡ Occlusion de la veine rétinienne, uvéite‡
• +Occasionnels Uvéite§ Occlusion de la veine rétinienne, uvéite§
• +Rares Uvéite§
• -Fréquents Arythmie cardiaque† (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque† (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque† (y compris fibrillation auriculaire)
• -Occasionnels Myocardite, épanchement péricardique, péricardite Myocardite‡, épanchement péricardique Myocardite‡
• -Rares Péricardite
• +Fréquents Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire) Arythmie cardiaque‡ (y compris fibrillation auriculaire)
• +Occasionnels Myocardite, épanchement péricardique, péricardite Myocardite§, épanchement péricardique, péricardite Myocardite
• -Occasionnels Vasculite Vasculite
• +Occasionnels Vascularite Vascularite
• -Très fréquents Dyspnée (17%), toux (19%) Dyspnée (17%), toux (21%) Dyspnée (16%), toux (21%), dysphonie (25%)
• -Fréquents Pneumopathie inflammatoire‡ Pneumopathie inflammatoire‡ Pneumopathie inflammatoire‡
• +Très fréquents Dyspnée (17%), toux (19%) Dyspnée (14%), toux (21%) Dyspnée (16%), toux (21%), dysphonie (25%)
• +Fréquents Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§ Pneumopathie inflammatoire§
• -Très fréquents Diarrhée (21%), douleurs abdominales‡ (13%), nausées (21%), vomissements (13%), constipation (17%) Nausées (55%), diarrhée (33%), vomissements (28%), douleurs abdominales‡ (14%), constipation (37%) Diarrhée (54%), douleurs abdominales‡ (19%), nausées (28%), stomatite (16%), vomissements (15%), constipation (21%)
• -Fréquents Colite‡, sécheresse buccale Colite‡, sécheresse buccale Colite‡, sécheresse buccale
• -Occasionnels Pancréatite‡, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales‡ Pancréatite‡, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales‡ Pancréatite‡, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales‡
• -Rares Perforation de l'intestin grêle
• +Très fréquents Diarrhée (21%), douleurs abdominales§ (13%), nausées (21%), vomissements (13%), constipation (17%) Nausées (54%), diarrhée (34%), vomissements (28%), douleurs abdominales§ (18%), constipation (35%) Diarrhée (54%), douleurs abdominales§ (19%), nausées (28%), stomatite (16%), vomissements (15%), constipation (21%)
• +Fréquents Colite§, sécheresse buccale Colite§, gastrite, sécheresse buccale Colite§, sécheresse buccale
• +Occasionnels Pancréatite§, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales§ Pancréatite§, ulcérations gastro-intestinales§, augmentation de l'amylase Pancréatite§, augmentation de l'amylase, ulcérations gastro-intestinales§
• +Rares Perforation de l'intestin grêle Perforation de l'intestin grêle
• -Très fréquents Augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%)
• -Fréquents Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite‡, augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite‡, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie
• -Occasionnels Hépatite‡, cholangite sclérosante
• -Rares Cholangite sclérosante
• +Très fréquents Augmentation de l'ALAT (18%), augmentation de l'ASAT (16%) Augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%)
• +Fréquents Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie Hépatite§, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubinémie
• +Occasionnels Hépatite§, cholangite sclérosante
• +Rares Cholangite sclérosante§
• -Très fréquents Rash‡ (20%), prurit‡ (19%) Rash‡ (21%), alopécie (17%), prurit‡ (14%) Érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), rash‡ (21%), prurit‡ (17%)
• -Fréquents Réactions cutanées graves‡, érythème, dermatite, sécheresse cutanée, vitiligo‡, eczéma, alopécie, dermatite acnéiforme Réactions cutanées graves‡, sécheresse cutanée, érythème, dermatite Réactions cutanées graves‡, dermatite acnéiforme, dermatite, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, érythème
• -Occasionnels Psoriasis, kératose lichénoïde‡, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, vitiligo‡, eczéma, dermatite acnéiforme, papules, kératose lichénoïde‡ Modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde‡, papules, psoriasis, vitiligo‡
• -Rares Nécrolyse épidermique toxique§, syndrome de Stevens-Johnson§, érythème noueux Modification de la couleur des cheveux
• -Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquents Douleurs musculosquelettiques‡ (15%), arthralgie (19%) Douleurs musculosquelettiques‡ (19%), arthralgie (12%) Douleurs musculosquelettiques‡ (21%), arthralgie (18%), douleurs aux extrémités (12%)
• -Fréquents Myosite‡, douleurs aux extrémités, arthrite‡ Myosite‡, douleurs aux extrémités, arthrite‡ Myosite‡, arthrite‡, ténosynovite‡
• -Occasionnels Ténosynovite‡ Ténosynovite‡ Maladie de Sjögren
• +Très fréquents Rash§ (20%), prurit§ (19%) Alopécie (35%), rash§ (25%), prurit§ (16%) Érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), rash§ (21%), prurit§ (17%)
• +Fréquents Réactions cutanées graves§, érythème, dermatite, sécheresse cutanée, vitiligo§, eczéma, alopécie, dermatite acnéiforme Réactions cutanées graves§, érythème, dermatite acnéiforme, dermatite, sécheresse cutanée, eczéma Réactions cutanées graves§, dermatite acnéiforme, dermatite, sécheresse cutanée, alopécie, eczéma, érythème
• +Occasionnels Psoriasis, kératose lichénoïde§, papules, modification de la couleur des cheveux Psoriasis, kératose lichénoïde§, vitiligo§, papules Modification de la couleur des cheveux, kératose lichénoïde§, papules, psoriasis, vitiligo§
• +Rares Nécrolyse épidermique toxique¶, syndrome de Stevens-Johnson¶, érythème noueux Syndrome de Stevens-Johnson, érythème noueux, modification de la couleur des cheveux
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents Douleurs musculosquelettiques§ (15%), arthralgie (19%) Arthralgie (21%), douleurs musculosquelettiques§ (17%), myosite§ (12%) Douleurs musculosquelettiques§ (21%), arthralgie (18%), douleurs aux extrémités (12%)
• +Fréquents Myosite§, douleurs aux extrémités, arthrite§ Douleurs aux extrémités, arthrite§ Myosite§, arthrite§, ténosynovite§
• +Occasionnels Ténosynovite§ Ténosynovite§ Maladie de Sjögren
• -Très fréquents Augmentation de la créatininémie (15%) Protéinurie (17%), augmentation de la créatininémie (11%)
• -Fréquents Augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénale aiguë, néphrite‡
• -Occasionnels Néphrite‡c Néphrite‡
• +Très fréquents Protéinurie (17%), augmentation de la créatininémie (11%)
• +Fréquents Augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë, néphrite§
• +Occasionnels Néphrite§ Néphrite§, cystite non infectieuse
• -Très fréquents Fatigue (32%), asthénie (11%), Å“dèmes‡ (12%), pyrexie (13%) Fatigue (39%), asthénie (18%), pyrexie (17%), Å“dèmes‡ (17%) Fatigue (38%), asthénie (15%), inflammation muqueuse (13%), pyrexie (13%)
• -Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons Å’dèmes‡, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Très fréquents Fatigue (32%), asthénie (11%), Å“dèmes§ (12%), pyrexie (13%) Fatigue (38%), asthénie (21%), pyrexie (20%), Å“dèmes§ (15%) Fatigue (38%), asthénie (15%), inflammation muqueuse (13%), pyrexie (13%)
• +Fréquents Syndrome pseudo-grippal, frissons Syndrome pseudo-grippal, frissons Å’dèmes§, syndrome pseudo-grippal, frissons
• -*Cas signalés après la mise sur le marché (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
• -† Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmie et tachyarythmie.
• -‡ Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'effets associés dans le cadre d'une affection que des événements isolés:
• +† Cas signalés après la mise sur le marché (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
• +‡ Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmie et tachyarythmie.
• +§ Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'effets associés dans le cadre d'une affection que des événements isolés:
• -·réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité et syndrome de libération de cytokines (cytokine release syndrom))
• -·hypothyroïdie (myxÅ“dème)
• +·réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité, syndrome de libération de cytokine et maladie sérique)
• +·hypothyroïdie (myxÅ“dème et hypothyroïdie d'origine immunologique)
• +·hyperthyroïdie (maladie de Basedow)
• -·thyroïdite (thyroïdite auto-immune et maladies de la thyroïde)
• +·thyroïdite (thyroïdite auto-immune, maladies de la thyroïde et thyroïdite aiguë)
• -·pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• +·pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, pneumopathie d'origine immunologique)
• +·cholangite sclérosante (cholangite d'origine immunologique)
• -·réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, érythème polymorphe, jaunisse, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, lésion cutanée, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique)
• +·réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, érythème polymorphe, jaunisse, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse, lésion cutanée, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique)
• -§ des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché
• +¶ des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché
• -Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de neutropénies très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de fièvre, de dyspnée et de toux associée à la maladie sous-jacente.
• -Dans l'ensemble des données collectées avec 200 mg de pembrolizumab administré en monothérapie toutes les trois semaines chez 357 patients atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR et inclus dans les études Keynote-164 et Keynote-158, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été les suivants: diarrhée (29%), fatigue (29%), nausées (26%), vomissements (23%), asthénie (19%), douleurs abdominales (19%), constipation (19%), anémie (18%), fièvre (17%), diminution de l'appétit (16%), prurit (16%), arthralgie (15%), douleurs dorsales (15%), toux (15%), dyspnée (13%), céphalées (12%), hypothyroïdie (11%), éruption cutanée (11%), infection des voies urinaires (11%) et augmentation de l'ALAT (10%).
• +Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de neutropénies très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de pyrexie, de dyspnée et de toux associée à la maladie sous-jacente.
• +Dans l'ensemble des données collectées avec 200 mg de pembrolizumab administré en monothérapie toutes les trois semaines chez 357 patients atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR et inclus dans les études Keynote-164 et Keynote-158, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été les suivants: diarrhée (29%), fatigue (29%), nausées (26%), vomissements (23%), asthénie (19%), douleurs abdominales (19%), constipation (19%), anémie (18%), pyrexie (17%), diminution de l'appétit (16%), prurit (16%), arthralgie (15%), douleurs dorsales (15%), toux (15%), dyspnée (13%), céphalées (12%), hypothyroïdie (11%), éruption cutanée (11%), infection des voies urinaires (11%) et augmentation de l'ALAT (10%).
• -Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre le pembrolizumab associés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab liants ou neutralisants.
• +Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre le pembrolizumab associés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab.
• +Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par différents facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre Keytruda entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps contre d'autres protéines thérapeutiques peut prêter à confusion.
• -Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activé par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité anti-tumorale.
• +Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activé par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité antitumorale.
• -La sécurité et l'efficacité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs de traitement par l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu 1 traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, l'indice de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
• +La sécurité et l'efficacité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs de traitement par l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu 1 traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, le statut de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
• -Sur les 834 patients de l'étude Keynote-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• +Sur les 834 patients de l'étude Keynote-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un statut de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un statut de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
• -L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir du pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; une hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• +L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir du pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• -Parmi les 1019 patients les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (25% âgés de 65 ans ou plus); 62% de sexe masculin; statut de performance ECOG (PS) de 0 (94%) et 1 (6%). Seize pour cent présentaient un stade IIIA, 46% un stade IIIB, 18% un stade IIIC (1 à 3 ganglions lymphatiques positifs) et 20% un stade IIIC (≥4 ganglions lymphatiques positifs); 50% présentaient une mutation V600 du gène BRAF et 44% présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression de PD-L1 a été déterminée de façon rétrospective par immunohistochimie avec l'anticorps anti-PD-L1 22C3; 84% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (PD-L1 exprimé par ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à l'ensemble des cellules tumorales viables). Le même système de score a été utilisé pour le mélanome métastatique (score MEL).
• +Parmi les 1019 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (25% âgés de 65 ans ou plus); 62% de sexe masculin; statut de performance ECOG (PS) de 0 (94%) et 1 (6%). Seize pour cent présentaient un stade IIIA, 46% un stade IIIB, 18% un stade IIIC (1 à 3 ganglions lymphatiques positifs) et 20% un stade IIIC (≥4 ganglions lymphatiques positifs); 50% présentaient une mutation V600 du gène BRAF et 44% présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression de PD-L1 a été déterminée de façon rétrospective par immunohistochimie avec l'anticorps anti-PD-L1 22C3; 84% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (PD-L1 exprimé par ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à l'ensemble des cellules tumorales viables). Le même système de score a été utilisé pour le mélanome métastatique (score MEL).
• -Le hazard ratio pour la RFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus les patients sous placebo était de 0,57 (IC à 98%: 0,43; 0,74; P<0,0001 au moment de l'analyse primaire). Chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, la RFS médiane n'a pas été atteinte; chez les patients sous placebo, elle était de 20,4 mois (IC à 95%: 16,2; non atteinte). Le taux de RFS à 12 mois était de 76% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 61% chez les patients sous placebo. Le taux de RFS à 18 mois était de 72% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 54% chez les patients sous placebo.
• +Le hazard ratio de la RFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus les patients sous placebo était de 0,57 (IC à 98%: 0,43; 0,74; P<0,0001 au moment de l'analyse primaire). Chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, la RFS médiane n'a pas été atteinte; chez les patients sous placebo, elle était de 20,4 mois (IC à 95%: 16,2; non atteinte). Le taux de RFS à 12 mois était de 76% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 61% chez les patients sous placebo. Le taux de RFS à 18 mois était de 72% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 54% chez les patients sous placebo.
• -L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir une des thérapies suivantes:
• +L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir une des thérapies suivantes:
• -Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST selon BICR ou au-delà de l'arrêt de pémétrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant le placebo plus la chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient recevoir le pembrolizumab en monothérapie.
• +Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST selon BICR ou au-delà de l'arrêt de pémétrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12, puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant le placebo plus la chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient recevoir le pembrolizumab en monothérapie.
• -Le taux de réponse objective chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association était de 48% (IC à 95%: 43; 53) versus 20% (IC à 95%: 15; 26) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (P <0,0001, méthode Miettinen-Nurminen). La durée médiane de réponse était de 12,5 mois (de 1,1+ à 34,9+) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association versus 7,1 mois (de 2,4+ à 27,8+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées de Kaplan-Meier pour une durée de réponse de 12 mois ou plus sont de 53% pour les patients sous traitement par pembrolizumab en association et de 27% pour les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association était de 48% (IC à 95%: 43; 53) versus 20% (IC à 95%: 15; 26) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (P <0,0001, méthode Miettinen-Nurminen). La durée médiane de réponse était de 12,5 mois (de 1,1+ à 34,9+) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association versus 7,1 mois (de 2,4 à 27,8+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées de Kaplan-Meier pour une durée de réponse de 12 mois ou plus sont de 53% pour les patients sous traitement par pembrolizumab en association et de 27% pour les patients sous placebo plus chimiothérapie.
• -Les caractéristiques à l'inclusion des 495 patients randomisés dans Keynote-040 étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 83% étaient des hommes; 84% de type caucasien, 6% de type asiatique et 2% des Noirs; le statut de performance ECOG était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients. Les caractéristiques de la maladie étaient: HPV-positive (24%) et expression de PD-L1 définie par un TPS ≥50% (26%). Soixante et onze pourcent (71%) des patients présentaient à l'inclusion dans l'étude une maladie au stade M1 et 16% avaient une maladie au stade IVa ou IVb. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84% des patients avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour leur maladie métastatique.
• +Les caractéristiques à l'inclusion des 495 patients randomisés dans Keynote-040 étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 83% étaient des hommes; 84% de type caucasien, 6% de type asiatique et 2% des Noirs; le statut de performance ECOG était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients. Les caractéristiques de la maladie étaient: HPV-positive (24%) et expression de PD-L1 définie par un TPS ≥50% (26%). Soixante et onze pour cent (71%) des patients présentaient à l'inclusion dans l'étude une maladie au stade M1 et 16% avaient une maladie au stade IVa ou IVb. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84% des patients avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour leur maladie métastatique.
• -Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 34% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une transplantation autologue de cellules souches (TCS autologue), 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 37% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• +Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés de 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 34% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une transplantation autologue de cellules souches (TCS autologue), 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 37% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
• -Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de sels de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de sels de platine.
• +Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de sels de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant du cisplatine, 23% du carboplatine et 1% d'autres schémas à base de sels de platine.
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• -Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha pour la multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
• +Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha pour la multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
• -Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• +Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-àdire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
• -Délai jusqu'à l'obtention d'une réponse
• +Délai jusqu'à l'obtention d'une réponse
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib comparé aux patients sous sunitinib était de 0,53 (IC à 95%: 0,38; 0,74). Ni les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib ni ceux sous suninitib n'ont atteint l'OS médiane. Au moment de la dernière analyse, 84 de 432 patients (19,4%) dans le bras de traitement (pembrolizumab plus axitinib) et 122 de 429 patients (28,4%) dans le bras de contrôle étaient décédés.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib comparé aux patients sous sunitinib était de 0,53 (IC à 95%: 0,38; 0,74). Ni les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib ni ceux sous sunitinib n'ont atteint l'OS médiane. Au moment de la dernière analyse, 84 de 432 patients (19,4%) dans le bras de traitement (pembrolizumab plus axitinib) et 122 de 429 patients (28,4%) dans le bras de contrôle étaient décédés.
• +Cancer du sein triple négatif
• +Keynote-355: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un TNBC avec maladie métastatique non préalablement traitée
• +L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine a été étudiée dans Keynote-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'inclusion étaient un TNBC localement récidivant, non résécable ou métastatique, quelle que soit l'expression de PD-L1, et sans traitement préalable par chimiothérapie. Les patients ayant reçu un traitement systémique (néo)adjuvant devaient avoir été préalablement traités par des anthracyclines, sauf en cas de contre-indication. Les patients avec un intervalle sans maladie <6 mois, un traitement systémique antérieur ciblant PD1/PD-L1, une affection auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les deux années précédant le traitement, ou dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur, ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 vs CPS <1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie néoadjuvante de la même classe (Oui vs Non). Les patients ont été randomisés (2:1) dans l'un des groupes suivants: pembrolizumab 200 mg ou placebo le jour 1 toutes les 3 semaines, respectivement en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 (jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours), ou au paclitaxel 90 mg/m2 (jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours), ou à la gemcitabine 1000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/ml/min (jours 1 et 8 tous les 21 jours).
• +Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, la survenue d'une toxicité intolérable ou pour une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST, si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral était évalué aux semaines 8, 16 et 24, puis toutes les 9 semaines pendant la première année, et toutes les 12 semaines par la suite.
• +Parmi les 847 patients randomisés dans l'étude KEYNOTE-355, 636 (75%) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, et 323 (38%) avaient une expression de PD-L1 avec un CPS ≥10 sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion chez les 323 patients dont la tumeur exprimait PD-L1 avec un CPS ≥10 étaient les suivantes: âge médian de 53 ans (de 22 à 83 ans), 20% avaient 65 ans ou plus; 100% étaient des femmes; 69% de type caucasien, 20% de type asiatique et 5% des Noirs; le statut de performance ECOG était de 0 (61%) et 1 (39%); 67% étaient en post-ménopause et 20% présentaient un intervalle sans maladie de <12 mois.
• +Les doubles critères principaux d'efficacité étaient la PFS et l'OS telles qu'évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1. Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10) sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie.
• +Le hazard ratio de la PFS était de 0,65 (IC à 95%: 0,49; 0,86; valeur de P <0,0012, test log-rank stratifié). La PFS médiane était de 9,7 mois (IC à 95%: 7,6; 11,3) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 5,6 mois (IC à 95%: 5,3; 7,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS étaient de 65% contre 47% à 6 mois et de 39% contre 23% à 12 mois chez les patients sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 19,2 mois (de 0,3 à 35 mois) pour les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10).
• +Dans une analyse de sous-groupe chez des patients présentant un intervalle sans maladie <12 mois, le HR était de 1,0 (IC à 95%: 0,5; 2,0) pour la PFS et de 1,0 (IC à 95%: 0,5; 2,0) chez les patients présentant un taux de lactate déshydrogénase ≥2 fois la LSN au début de l'étude. En raison du faible nombre de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.
• +Dans l'analyse finale, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10) sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS était de 0,73 (IC à 95%: 0,55; 0,95; valeur de P <0,0093, test log-rank stratifié). L'OS médiane était de 23 mois chez les patients sous pembrolizumab en association (IC à 95%: 19,0; 26,3) contre 16,1 mois (IC à 95%: 12,6; 18,8) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 24 mois étaient de 48% chez les patients sous pembrolizumab en association contre 34% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. La durée médiane de suivi au moment de l'analyse finale était de 20,2 mois (de 0,3 à 53,1 mois) pour les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10).
• +Dans une analyse de sous-groupe chez des patients présentant un intervalle sans maladie <12 mois, le HR de l'OS était de 1,4 (IC à 95%: 0,7; 2,8) et de 1,2 (IC à 95%: 0,6; 2,5) chez les patients présentant un taux de lactate déshydrogénase ≥2 fois la LSN au début de l'étude. En raison du faible nombre de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.
• +Cancer du col de l'utérus
• +Keynote-826: étude contrôlée sur le traitement en association du cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique
• +L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et au cisplatine ou au paclitaxel et au carboplatine, avec ou sans bévacizumab, a été étudiée dans Keynote-826, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à laquelle ont participé 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, qui n'avaient pas reçu antérieurement de chimiothérapie ou d'autres traitements systémiques, sauf en cas d'utilisation concomitante en tant que substance radiosensibilisante. Les patientes ont été incluses quel que soit leur statut PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune qui nécessitait un traitement systémique dans les 2 ans du traitement ou une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient exclues de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique lors du diagnostic initial, la décision de l'investigateur concernant le traitement par bévacizumab et le statut PD-L1 (CPS <1 vs CPS 1 à <10 vs CPS ≥10). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes suivants:
• +·Groupe de traitement 1: pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie
• +·Groupe de traitement 2: placebo plus chimiothérapie
• +Avant la randomisation, l'investigateur avait choisi un des quatre schémas thérapeutiques suivants:
• +1. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2
• +2. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2 + bévacizumab 15 mg/kg
• +3. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/ml/min
• +4. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/ml/min + bévacizumab 15 mg/kg
• +Tous les médicaments de l'étude étaient administrés en perfusion intraveineuse. Tous les traitements de l'étude étaient administrés au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le cisplatine pouvait être administré au jour 2 de chaque cycle de 3 semaines. La possibilité d'utiliser le bévacizumab relevait de la décision de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à l'évolution de la maladie définie par RECIST v1.1, la survenue d'une toxicité intolérable ou pour une durée maximale de 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST, si la patiente était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral était évalué à la semaine 9, puis toutes les 9 semaines pendant la première année, et toutes les 12 semaines par la suite.
• +Parmi les 617 patientes incluses, 548 (89%) présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥1. Sur ces 548 patientes incluses présentant des tumeurs qui exprimaient PD-L1, 273 ont été randomisées dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab et 275 dans le groupe placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 548 patientes étaient les suivantes: âge médian de 51 ans (de 22 à 82 ans), 16% étaient âgées de 65 ans ou plus; 59% étaient de type caucasien, 18% de type asiatique et 1% des Noires; 37% étaient de type hispanique ou latino-américain; 56% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 43% un statut de performance ECOG de 1; 63% ont reçu le bévacizumab dans le cadre de l'étude; 21% présentaient un adénocarcinome et 5% avaient une histologie adénosquameuse; chez les patientes présentant une affection persistante ou récidivante avec ou sans métastases à distance, 39% n'avaient reçu qu'une radiochimiothérapie antérieure et 17% une radiochimiothérapie antérieure plus une chirurgie.
• +Les critères principaux d'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'efficacité incluaient notamment l'ORR et la DoR selon RECIST v1.1, évaluées par l'investigateur.
• +Dans une analyse intermédiaire de la population totale, préalablement définie, l'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes randomisées dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab, par rapport au groupe placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. La durée médiane de suivi était de 17,2 mois (de 0,3 à 29,4 mois). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport aux patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,64 (IC à 95%: 0,50; 0,81 P=0,0001, test log-rank stratifié). L'OS médiane n'a pas été atteinte chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab (IC à 95%: 19,8; non atteinte) contre 16,3 mois (IC à 95%: 14,5; 19,4) chez les patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les taux d'OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 75% et 53% chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab contre respectivement 63% et 42% chez les patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab.
• +Le hazard ratio de la PFS chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport aux patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,62 (IC à 95%: 0,50; 0,77; P<0,0001, test log-rank stratifié). La PFS médiane était de 10,4 mois (IC à 95%: 9,7; 12,3) chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab contre 8,2 mois (IC à 95%: 6,3; 8,5) chez les patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les taux de PFS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 46% et 33% chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab contre respectivement 34% et 14% chez les patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab.
• +
• -Dans l'étude Keynote-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome, ont reçu du pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses), avec 138 patients (85,7%) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7%), glioblastome multiforme (9,3%), neuroblastome (6,2%), ostéosarcome (6,2%) et mélanome (5,6%). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les 22 patients avec un lymphome de Hodgkin (âgés de 11 à 17 ans) pour lesquels aucune option thérapeutique satisfaisante n'était disponible, l'ORR (critère principal) sur la base RECIST 1.1 (évaluée par le centre d'essai) chez 15 patients était de 66,7% (dont 1 patient avec une réponse complète et 9 patients avec une réponse partielle), pour les 7 autres patients évalués par BICR sur la base des critères IWG 2007, 57,1% (les 4 patients avait une réponse partielle). Au moment de l'analyse,14 événements de PFS (64%) ont été observés dans l'ensemble et la PFS médiane était de 8,3 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). Un événement d'OS (5%) a été observé dans l'ensemble et l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 11 mois et la durée médiane du suivi de 24 mois. Aucun des patients traités par le pembrolizumab n'a présenté de statut confirmé d'expression de PD-L1 négatif (<1%) de la tumeur. 23% des patients traités par le pembrolizumab ont reçu une TCS autologue et 9% des patients une TCS allogénique.
• +Dans l'étude Keynote-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome, ont reçu du pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses), avec 138 patients (85,7%) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7%), glioblastome multiforme (9,3%), neuroblastome (6,2%), ostéosarcome (6,2%) et mélanome (5,6%). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les 22 patients avec un lymphome de Hodgkin (âgés de 11 à 17 ans) pour lesquels aucune option thérapeutique satisfaisante n'était disponible, l'ORR (critère principal) sur la base RECIST 1.1 (évaluée par le centre d'essai) chez 15 patients était de 66,7% (dont 1 patient avec une réponse complète et 9 patients avec une réponse partielle), pour les 7 autres patients évalués par BICR sur la base des critères IWG 2007, de 57,1% (les 4 patients avait une réponse partielle). Au moment de l'analyse,14 événements de PFS (64%) ont été observés dans l'ensemble et la PFS médiane était de 8,3 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). Un événement d'OS (5%) a été observé dans l'ensemble et l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 11 mois et la durée médiane du suivi de 24 mois. Aucun des patients traités par le pembrolizumab n'a présenté de statut confirmé d'expression de PD-L1 négatif (<1%) de la tumeur. 23% des patients traités par le pembrolizumab ont reçu une TCS autologue et 9% des patients une TCS allogénique.
• -Populations particulières
• +Groupes de patients particuliers
• -Aucune étude sur la toxicité reproductive animale n'a été menée avec le pembrolizumab. La fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire à l'égard du fÅ“tus. Des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales. Ces résultats indiquent que l'administration de Keytruda pendant la grossesse est susceptible d'avoir un effet nocif sur le fÅ“tus, y compris une augmentation du nombre d'avortements spontanés ou de mortinaissances.
• +Aucune étude sur la toxicité reproductive animale n'a été menée avec le pembrolizumab. La fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire à l'égard du fÅ“tus. Des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fÅ“tus et conduisait à une augmentation des pertes fÅ“tales. Ces résultats indiquent que l'administration de Keytruda pendant la grossesse est susceptible d'avoir un effet nocif sur le fÅ“tus et d'entraîner notamment une augmentation du nombre d'avortements spontanés ou de mortinaissances.
• -Conserver au réfrigérateur (2–8°C). Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer. Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2–8°C). Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• -·Prélevez le volume nécessaire - jusqu'à 4 ml (100 mg) - de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• +·Prélevez le volume nécessaire - jusqu'à 4 ml (100 mg) - de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Lucerne
• -Novembre 2021
• -sfty-sjogrens/RCN000020044-CH
• +Décembre 2021
• +KN826 (CCDS 092021)/RCN000021652-CH
• +KN355 (CCDS102021a)/RCN000019309-CH